A rézionok és a vesefibrózis mechanizmusával kapcsolatos kutatási eredmények 2023-ban

A krónikus vesebetegség (CKD) olyan rendellenes veseszerkezet vagy veseműködés, amelyet különböző okok okoznak több mint 3 hónapig. Az októl függetlenül a CKD-t progresszív nephronvesztés, mikrovaszkuláris károsodás, csökkent regenerációs képesség, gyulladás, oxidatív stressz és metabolikus változások jellemzik, amelyek végső soron veseelégtelenséghez és végstádiumú vesebetegséghez vezetnek. Epidemiológiai vizsgálatok azt mutatják, hogy 1990 és 2019 között a CKD prevalenciája jelentősen, 6,7%-ról 10,6%-ra nőtt. Közülük a CKD-betegek 10-15%-a végstádiumú vesebetegséggé fejlődött, és élethosszig tartó dialíziskezelést igényelt, ami nagy károkat okozott a társadalomnak és a családoknak. Súlyos terhet hoz [1-2]. A vesefibrózis a CKD gyakori kóros jellemzője és végső megnyilvánulása. Morfológiai jellemzői közé tartozik a glomerulosclerosis, a vesetubuláris atrófia, az intersticiális krónikus gyulladás és a hegképződés. Ezt az extracelluláris mátrix komponensek, köztük a kollagén túlzott lerakódása okozza. A [2~3]-hoz. A vesefibrózissal kapcsolatos kutatás mindig is a CKD-kutatás forró pontja volt, és a kutatások több mint 50%-a minden évben a vesefibrózisra összpontosít.

Kattintson a Cistanche-ra a vesebetegségért

A réz az élőlények számára nélkülözhetetlen fémnyomelem. Az enzimek kofaktoraként vagy szerkezeti komponenseként részt vesz különféle élettevékenységekben, mint például a sejtszabadgyök-megkötésben, a kötőszöveti szintézisben, a pigmentképzésben, az immunszabályozásban és a neuromedin szintézisben [4 ~ 5]. A réznek szigorú felszívódási, eloszlási és anyagcsere-mechanizmusai vannak a szervezetben. Az extracelluláris rézionok Cu(II) formájában léteznek, és közvetlenül kötődhetnek a kétértékű fémtranszporterhez 1, de ezeket a rézionokat a sejtek nem tudják közvetlenül hasznosítani [6]. Általában úgy gondolják, hogy a különböző sejttípusok hasonló rézfelvételi útvonalakkal rendelkeznek. A humán prosztata 6-transzmembrán epiteliális antigén 2-es és 3-as reduktáza felelős az emlőssejtek felszínén lévő Cu(II) Cu(I)-vé redukálásáért. )[7]. Ezután a Cu(Ⅰ) kötődhet az 1-es réztranszporterhez (CTR1), és bekerülhet a sejtbe.

Három fő fehérje szállítja a rézionokat a szubcelluláris organellumokhoz: (1) Szuperoxid-diszmutáz 1 réz chaperon, amely rezet szállíthat a SOD1-be. (2) A citokróm c oxidáz réz chaperon (COX17), a citoplazma és a mitokondriumok között ingázik, két úton szállítva a rezet a citokróm oxidázhoz; az egyik rézionokat szállít a citokróm-oxidázhoz, amelyben hiányzik az 1. vagy 2. fehérje, mindkét fehérje a mitokondriumok belső membránján helyezkedik el, és rézionokat visz át a citokróm c oxidáz 2. alegységének réz A helyére; a másik a citokróm c oxidáz összeállító fehérjére, a citokróm c Az oxidáz összeállító fehérje rézionokat szállíthat a citokróm c oxidáz 1. alegységének réz B helyére [8]. Tanulmányok kimutatták, hogy a rézionokat a citoplazmából a mitokondriumokba szállító fehérje egy azonosítatlan réz anion fehérje [9]. (3) A réz transzporter antioxidáns fehérje 1 képes fogadni a CTR1 által szállított rézionokat és eljuttatni a Golgiba. A Golgiba belépő rézionok ezután rézzel látják el a Golgiban található rézenzimeket a réziont szállító ATPáz peptiden és a réziont szállító ATPáz peptiden keresztül, elsősorban a tirozináz [10] és szuperoxid-diszmutáz 3 [11], LOX[12] révén. stb. Ha túl sok rézion van a sejtben, a réziont szállító ATPáz peptid/réziont szállító ATPáz peptid áttelepülhet a sejtmembránba, hogy kiszorítsa a felesleges rézionokat a sejtből, és fenntartsa az intracelluláris réz homeosztázist [13].

A rézionok a különböző szervek fibrózisának előfordulásához és kialakulásához kapcsolódnak. Különféle szervfibrózis esetén a szöveti rézionok megnövekednek. Wang és mtsai. azt találták, hogy a rézion-túlterhelés mitokondriális reaktív oxigénfajták képződését okozza, elősegítve a fibrózissal kapcsolatos génexpressziót és a myofibroblasztok differenciálódását [14]. A réz felhalmozódása a szívizomsejtek mitokondriumában mitokondriális károsodást, citokróm c felszabadulását és sejtapoptózist indukál, ami tovább vezet szívkárosodáshoz és súlyosbítja a szívfibrózist [15]. Wilson-kórban a rézionok abnormálisan felhalmozódnak a mitokondriumokban. A rézkelátképző penicillamin vagy metanektin alkalmazása esetén a mitokondriális szerkezet és funkció jelentősen javul, és a májfibrózis enyhül [16]. Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a plazma rézionjai jelentősen megnövekednek, ami azt jelzi, hogy a rézionok bizonyos mértékig felhalmozódnak a szervezetben, ha a vesefunkció károsodott [17]. Hasonlóképpen, egy patkány diabetes modellben a szelektív kétértékű rézion kelátképzők alkalmazása gátolhatja az abnormális transzformáló növekedési faktor 1 (TGF- 1) aktiválódását és javíthatja a vesefibrózist [18]. A rézionok vesekárosodást és vesefibrózist okozó mechanizmusa azonban nem ismert.

Kutatócsoportunk kutatása elsősorban a rézionok és a hozzájuk kapcsolódó útvonalaik szerepére irányul a vesefibrózisban. Korábbi tanulmányok azt találták, hogy a plazma rézionjai szignifikánsan megnövekedtek veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, ami azt jelzi, hogy a rézionok bizonyos mértékig felhalmozódnak a szervezetben, ha a vesefunkció károsodott [17]. Ezzel kapcsolatban előzetes feltárást végeztünk. Megállapítottuk, hogy az egyoldali ureterelzáródás okozta vesefibrózis patkánymodelljében a veseszövet réztartalma szignifikánsan megnövekedett; a CTR1 expressziója mind a fibrózismodellben, mind a vesefibrózisos betegek veseszövetében megnövekedett. Hasonló eredményeket találtak a TGF- 1-kezelt vese tubuláris epiteliális sejtjeiben és fibroblasztjaiban. Mechanikailag a CTR1 upregulációja a TGF- 1-Smad3 jelátviteli útvonalon múlik, és a kromatin immunprecipitáció eredményei is azt bizonyították, hogy a Smad képes kötődni a CTR1 promoteréhez vese fibroblasztokban. Az emelkedett CTR1 fokozott intracelluláris rézbeáramlást okoz. A megemelkedett intracelluláris rézionok aktiválják a lizil-oxidázt (LOX), hogy fokozzák a kollagén és az elasztin térhálósodását, ezáltal elősegítve a vesefibrózist. A rézion kelátképző ammónium-tetratiomolibdát vagy a CTR1 leszabályozása az intracelluláris rézionok csökkentésére javíthatja az egyoldali ureterelzáródás által kiváltott vesefibrózist, és gátolhatja a TGF- 1 által indukált vesefibroblasztok aktiválódását. Összefoglalva, az intracelluláris réz felhalmozódás aktiválja a LOX-ot, és elősegíti a kollagén és az elasztin térhálósodását, ami fokozott vesefibrózishoz vezet. Az intracelluláris réztúlterhelés gátlása potenciális módja lehet a vesefibrózis csökkentésének [5]. Vesefibrózisban azonban az intracelluláris rézionok eloszlása ​​nem ismert.

2022. március 17-én egy kutató publikált egy kutatási cikket a rézhalálról a Science nemzetközi tudományos folyóiratban [19]. Ez a tanulmány megerősíti az emberi sejtekben, hogy a rézfüggő sejthalál a sejthalál új típusa, amely eltér az ismert sejthalál mechanizmusaitól. Ha az ismert sejtpusztulási módszereket (például apoptózis, piroptózis, ferroptózis) blokkolják, nekrózist stb., a rézionok továbbra is sejthalált indukálhatnak. A kutatócsoport a sejthalál e módszerét rézhalálnak nevezte el. A kutatócsoport továbbá feltárta a rézhalál mechanizmusát. Ez a rézfüggő sejtpusztulás a mitokondriális légzésben a rézionok zsíracilezett komponenseihez való közvetlen kötődésén keresztül következik be a trikarbonsavciklusban a mitokondriális légzésben, ami zsíracilezett fehérjék aggregációjához vezet, és ezt követően a vas-kén klaszter fehérjék leszabályozódnak, proteotoxikus hatást okozva. stressz és végső soron a sejthalál.

A mitokondriumok nemcsak fontos réztárolók, hanem a sejten belüli fő rézfelhasználó organellumok is. Mivel a vese tubuláris sejtjei nagy mennyiségű ATP-t igényelnek a testfolyadék és a sav-bázis egyensúly fenntartásához. Ezért a vesék gazdagok mitokondriumokban. Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy az apoptotikus tubuláris epiteliális sejtek elősegíthetik a vesefibrózist parakrin profibrotikus faktorokon vagy immunválaszokon keresztül. Az apoptózis endogén és exogén útvonalakra oszlik, és a mitokondriumok központi szerepet játszanak a sejtek endogén apoptózis folyamatában. Nem számoltak be a vesetubuláris epiteliális sejtek mitokondriumainak réztúlterhelése és a mitokondriális funkció, a sejtapoptózis és a vesefibrózis közötti kapcsolatról. A réz homeosztázis szerepét és szabályozó mechanizmusát a mitokondriumokban tisztázni kell.

Legutóbbi publikált kutatásunk bizonyítja, hogy a rézion-akkumuláció befolyásolja a mitokondriális légzési lánc komplex IV-es aktivitását, sejtkárosodást okozva és súlyosbítja a vesefibrózist [20]. A mitokondriális szerkezet a TM kelátképzőkkel végzett kezelés után javítható. Ez a tanulmány a mitokondriális rézion-túlterhelés által közvetített mitokondriális károsodásokra összpontosít a mitokondriumokban, feltárva azokat a specifikus mechanizmusokat, amelyek révén a rézionok mitokondriumban történő felhalmozódása fibrotikus körülmények között részt vesz a mitokondriális szerkezeti és funkcionális károsodásban, a sejt apoptózisában és a vesefibrózisban a légúti aktivitás gátlása révén. lánc komplex IV. Molekuláris mechanizmusok. Ugyanakkor ez a tanulmány feltárja az erősen expresszált COX17 réztranszporter fontos szerepét az intramitokondriális túlterhelés enyhítésében, és kiszélesíti a vesefibrózis korai kompenzációs mechanizmusának megértését.

Bár a megnövekedett rézionok különböző formájú és eltérő mértékű sejtkárosodást okozhatnak, érdemes megjegyezni, hogy tanulmányok bizonyították, hogy a mérsékelt sejtes rézhalál enyhítheti a tüdőfibrózist a fibroblasztok aktivációjának gátlásával [21]. Ezért a rézion-túlterhelés és a vesefibrózis kapcsolata és befolyásoló mechanizmusa további feltárásra érdemes.

Hogyan kezeli a Cistanche a vesebetegséget?

A Cistanche egy hagyományos kínai gyógynövény, amelyet évszázadok óta használnak különféle egészségügyi állapotok, köztük a vesebetegségek kezelésére. A kínai és mongóliai sivatagokban őshonos Cistanche deserticola szárított szárából származik. A cisztanche fő aktív összetevői a feniletanoid-glikozidok, az echinakozid és az akteozid, amelyekről megállapították, hogy jótékony hatással vannak a vese egészségére.

A vesebetegség, más néven vesebetegség olyan állapot, amelyben a vesék nem működnek megfelelően. Ez salakanyagok és méreganyagok felhalmozódását eredményezheti a szervezetben, ami különféle tünetekhez és szövődményekhez vezethet. A Cistanche számos mechanizmuson keresztül segíthet a vesebetegség kezelésében.

Először is, a cisztancháról kiderült, hogy vizelethajtó tulajdonságokkal rendelkezik, ami azt jelenti, hogy fokozhatja a vizelettermelést, és elősegítheti a salakanyagok eltávolítását a szervezetből. Ez segíthet a vesék tehermentesítésében és megakadályozhatja a méreganyagok felhalmozódását. A diurézis elősegítésével a cistanche segíthet csökkenteni a magas vérnyomást, amely a vesebetegség gyakori szövődménye.

Ezenkívül a cisztancháról kimutatták, hogy antioxidáns hatása is van. Az oxidatív stressz, amelyet a szabad gyökök termelése és a szervezet antioxidáns védelme közötti egyensúlyhiány okoz, kulcsszerepet játszik a vesebetegség progressziójában. Segítenek semlegesíteni a szabad gyököket és csökkentik az oxidatív stresszt, ezáltal védik a veséket a károsodástól. A cisztanchában található fenil-etanol-glikozidok különösen hatékonyak a szabad gyökök megkötésében és a lipidperoxidáció gátlásában.

Ezenkívül a cisztanchának gyulladáscsökkentő hatása is van. A gyulladás egy másik kulcsfontosságú tényező a vesebetegség kialakulásában és progressziójában. A Cistanche gyulladáscsökkentő tulajdonságai segítenek csökkenteni a gyulladást elősegítő citokinek termelődését, és gátolják a gyulladás kötelező utak aktiválódását, így enyhítik a vesegyulladást.

Ezenkívül kimutatták, hogy a cisztanche immunmoduláló hatással rendelkezik. Vesebetegség esetén az immunrendszer szabályozási zavara lehet, ami túlzott gyulladáshoz és szövetkárosodáshoz vezethet. A Cistanche segít szabályozni az immunválaszt azáltal, hogy modulálja az immunsejtek, például a T-sejtek és a makrofágok termelését és aktivitását. Ez az immunszabályozás segít csökkenteni a gyulladást és megakadályozni a vesék további károsodását.

Ezenkívül azt találták, hogy a cisztanche javítja a veseműködést azáltal, hogy elősegíti a vesetövek sejtekkel történő regenerálódását. A vese tubuláris epiteliális sejtjei döntő szerepet játszanak a salakanyagok és elektrolitok szűrésében és visszaszívásában. Vesebetegségben ezek a sejtek károsodhatnak, ami károsodhat a veseműködésben. A Cistanche azon képessége, hogy elősegíti e sejtek regenerálódását, segít helyreállítani a megfelelő veseműködést és javítja a vese általános egészségét.

A vesére gyakorolt ​​közvetlen hatások mellett a cisztancháról megállapították, hogy jótékony hatással van a szervezet más szerveire és rendszereire is. Az egészségnek ez a holisztikus megközelítése különösen fontos a vesebetegségben, mivel az állapot gyakran több szervet és rendszert érint. A che-ről kimutatták, hogy védő hatást fejt ki a májra, a szívre és az erekre, amelyeket gyakran érint a vesebetegség. Azáltal, hogy elősegíti ezeknek a szerveknek az egészségét, a cistanche javítja a vese általános működését és megelőzi a további szövődményeket.

Összefoglalva, a cistanche egy hagyományos kínai gyógynövény, amelyet évszázadok óta használnak vesebetegségek kezelésére. Aktív komponensei vizelethajtó, antioxidáns, gyulladáscsökkentő, immunmoduláló és regeneráló hatásúak, amelyek elősegítik a veseműködés javítását és védik a vesét a további károsodásoktól. , a cistanche jótékony hatással van más szervekre és rendszerekre, így a vesebetegségek kezelésének holisztikus megközelítése.