Az alternatív splicing szerepe a gazdaszervezet vírusfertőzésre adott válaszának szabályozásában

Absztrakt: A gazdagének transzkripciós szabályozásának fontosságát a vírusfertőzés elleni veleszületett immunitásban széles körben elismerték. A közelmúltban a poszt-transzkripciós szabályozó mechanizmusok a gazdaszervezet immunválaszának finomhangolására szolgáló további és fontos szabályozási rétegként nyertek elismerést. Itt áttekintjük az alternatív splicing funkcionális jelentőségét a vírusfertőzéssel szembeni veleszületett immunválaszokban. Leírjuk, hogy az I. és III. típusú interferon útvonalak több központi komponense hogyan kódol összeillesztett izoformákat az IFN aktiválásának és működésének szabályozására. Ezenkívül a splicing faktorok és modulátorok funkcionális szerepét az antivirális immunitásban tárgyalják. Végül megvitatjuk, hogy a sejthalál útvonalait hogyan szabályozza az alternatív splicing, valamint ennek a szabályozásnak a lehetséges szerepét a gazdaszervezet immunitására és a vírusfertőzésre. Összességében ezek a tanulmányok rávilágítanak az RNS-splicing fontosságára a gazda-vírus kölcsönhatások szabályozásában, és azt sugallják, hogy szerepet játszik az antivirális veleszületett immunitás leszabályozásában; ez kritikus lehet a kóros gyulladás megelőzésében.

Kulcsszavak: alternatív splicing; vírusellenes válasz; veleszületett immunitás; sejthalál utak

A cistanche-kiegészítő előnyei – hogyan erősíthetjük az immunrendszert

1. Bemutatkozás

A vírusfertőzésre adott gazdaválasz sokrétű, és magában foglalja egy antivirális transzkripciós program indukálását, beleértve az interferonok (IFN-ek) és citokinek expresszióját, valamint a sejthalál utak (apoptózis, nekroptózis és piroptózis) aktiválását. Ezen útvonalak között számos lépést szigorúan szabályoznak több szinten, hogy biztosítsák a szöveti homeosztázist. Ebben az áttekintésben az alternatív splicing és a különféle splicing izoformák funkcionális szerepét tárgyaljuk a gazdaszervezet vírusfertőzés elleni immunitásának kialakításában. A hírvivő RNS splicing egy fontos RNS érési lépés, amely magában foglalja az exonok összekapcsolását és az intronok eltávolítását. Az RNS-polimeráz II (RNAP II) által termelt transzkriptumok túlnyomó többsége, beleértve a legtöbb mRNS-t is, intronokat tartalmaz, ezért össze kell illeszteni őket. Az összeillesztést a két makromolekuláris ribonukleoprotein komplex egyike végzi a sejtmagokban, amelyek fő és kis spliceoszómaként ismertek [1]. Becslések szerint az expresszált humán gének több mint 90%-a alternatív splicingen (AS) [2] megy keresztül, ami lehetővé teszi, hogy egyetlen gének több különböző mRNS-t hozzanak létre, amelyek különböző fehérjéket kódolhatnak, így nagymértékben kibővítve a proteom komplexitását. Sokféle AS eseményt leírtak, és ezek elsősorban a kazettás exonokat, az egymást kölcsönösen kizáró exonokat, az alternatív 50 splice hely használatát, az alternatív 30 splice hely használatát és az intron retenciót foglalják magukban. Mivel az események tér-idő-függő módon szabályozhatók [1] cisz-elemek (pl. exon splicing enhancer (ESE)) és transz-faktorok (pl. RNS-kötő fehérjék) együttes hatására [3]. Az aberráns splicingot számos betegséggel hozták összefüggésbe [4,5], ami tovább erősíti ennek az erősen szabályozott folyamatnak a fontosságát. Az AS és az mRNS izoformák gyakorlatilag az összes sejtfolyamatban és útvonalban fontos szerepet játszanak, és így nem meglepő, hogy mindkettő kritikus szerepet játszik a hatékony vírusellenes válasz szempontjából.

cistanche tubulosa – erősíti az immunrendszert

2. Alternatív RNS splicing és izoformái I. és III. típusú IFN-válaszokban

A vírusellenes válasz akkor kezdődik, amikor a celluláris mintázatfelismerő receptorok (PRR-ek) észlelik a kórokozókkal kapcsolatos molekuláris mintákat (PAMP). A citoszolikus retinsavval indukálható gén I (RIG-I) és a melanoma differenciálódáshoz kapcsolódó protein 5 (MDA-5) kétszálú RNS-t (dsRNS) érzékel (a RIG-I specifikusan detektálja a 50 -trifoszfátot vagy a {{8) }}RNS-molekulák difoszfátja), és konformációs változásokon mennek keresztül, hogy kapcsolódjanak a downstream mitokondriális antivirális jelátviteli fehérjéhez (MAVS). Ezt követően a MAVS a TANK Binding Kinase 1-hez (TBK1) és az I-kappa-B kináz epsilonhoz (IKKε) kapcsolódik, elősegítve az interferon szabályozó 3. faktor (IRF3) és az interferon szabályozó 7. faktor (IRF7) foszforilációját. Ez a két transzkripciós faktor transzlokálódik a sejtmagba, és irányítja az I. és III. típusú interferon (IFN) mRNS-ek transzkripcióját és termelését. A citoszolikus DNS-érzékelő, a ciklikus GMP-AMP-szintáz (cGAS) PAMP-ként képes kimutatni a citoplazmában lévő DNS-t, amikor a DNS-vírusok megfertőzik a sejteket, és a 20-as ciklikus dinukleotidot termelik, 30 -ciklikus GMP–AMP (20,{{21). }}cGAMP) [6]. Ez a másodlagos hírvivő pedig aktiválja az interferon gének ER-rezidens stimulátorát (STING), és TBK1-függő IRF3 foszforilációhoz vezet az I. és III. típusú IFN termeléshez. Fontos megjegyezni, hogy a cGAS RNS-vírusfertőzésre is reagál, valószínűleg a gazdaszervezet mitokondriális DNS-ének citoplazmatikus felszabadulása miatt [7]. Ezenkívül a membránhoz kötött Toll-like receptor 3 (TLR3) képes felismerni a dsRNS-t az endoszomális kompartmentekben. A TLR3 ligandum-detektálása kiváltja annak asszociációját a TIR-domént tartalmazó adaptert indukáló interferon- (TRIF) adapterrel, és TBK1/IKKε-függő IRF3 foszforilációt indukál. Mindezek a folyamatok az I. és III. típusú IFN gének transzkripciós indukciójában és ezen IFN-ek termelődésében csúcsosodnak ki (1. ábra).

1. ábra. Alternatív splicing a gazda I. és III. típusú IFN válaszában. Az antivirális választ fokozó AS izoformákat zöld színnel, a vírusellenes választ lefelé szabályozó AS izoformákat piros színnel jelöltük.

Az újonnan szintetizált I. és III. típusú IFN-ek szekretálódnak, és aktiválják a downstream jelátvitelt mind autokrin, mind parakrin függő módon. Az IFN-ek ezen két osztálya különböző membránreceptorokhoz kötődik. Az I-es típusú IFN-ek az interferon alfa- és béta-receptor 1-es és 2-es alegységéhez (IFNAR1 és IFNAR2) kötődnek, míg a III-as típusú IFN-ek az interferon lambda receptor 1-et (IFNLR1) és az interleukin 10 receptor béta-alegységét (IL10-RB) használják [8 ]. Miután ezek a receptorok kötődnek ligandumaikhoz, a konformációs változások intracelluláris kinázokat toboroznak, amelyek ezt követően foszforilálják az 1. transzkripció jelátalakítóját és aktivátorát (STAT1), valamint a 2. transzkripció jelátalakítóját és aktivátorát (STAT2). A foszforilált STAT1 és STAT2 a 9-es interferon szabályozó faktorral (IRF9) társulva létrehozza az ISGF3 komplexet, amely a sejtmagba transzlokálódik, és több száz IFN-stimulált gént (ISG) aktivál, hogy létrejöjjön a sejtes vírusellenes állapot. A PRR gének számos splice variánst kódolnak funkcióik szabályozására. A jelentések szerint a RIG-I splice variánsa, amelyből hiányzik a 2. exon, a teljes hosszúságú izoformával együtt expresszálódik IFN-kezelés és Sendai vírus (SeV) fertőzés után [9]. Ennek a splice variánsnak deléciója van az N-terminális CARD doménjében, és ez a deléció megakadályozza a RIG-I ubikvitinációját a 25-öt tartalmazó tripartit motívum által (TRIM25), ami a RIG-I aktiválásának előfeltétele. Ennek eredményeként kimutatták, hogy ez az illesztési változat a RIG-I domináns negatív formájaként működik. Ennek a RIG-I splice variánsnak az ektópiás expressziója gátolja a SeV által kiváltott IFN-transzkripciót. A TLR3-ról kimutatták, hogy számos izoformája van [10,11]. Egy olyan izoforma, amelyből hiányzik a transzmembrán domén és az eredeti intracelluláris TIR domén nagy része, gátló szerepet játszik az IFN-válaszban [10]. Ennek a TLR3 izoformának a negatív szabályozó hatásait a ligandumkötésért folytatott versengés okozhatja, mivel ez a TLR3 izoforma rendelkezik dsRNS-kötő helyekkel, míg hiányzik belőle a jelátvitelhez szükséges citoplazmatikus TIR domén. Ezek a PRR izoformák egy negatív visszacsatolási hurok létezésére utalnak, amely finomhangolja az antivirális IFN választ. A kulcsfontosságú jelátviteli effektor fehérjék a vírusszenzoroktól lefelé az I. és III. típusú válaszokban különböző AS izoformákat is expresszálnak, és sok közülük domináns negatív módon hatnak. A MAVS több izoformáját is megfigyelték: MAVS 1a, 1b és 1c [12]. A MAVS 1a a 2. exon kihagyásából keletkezik, és egy korai stopkodon miatt csonkolt MAVS-t kódol. Ez a csonkolt fehérje érintetlen N-terminális CARD doménnel rendelkezik, és túlzott expressziója blokkolja az IFN-transzkripciót, feltehetően a TNF receptorhoz kapcsolódó 2-es faktor (TRAF2) fehérjék megkötésével. A MAVS1b, amelyből nincs exon3, szintén egy csonkolt fehérjét kódol egy korai stopkodon által a kereteltolódás miatt. Ez a MAVS1b azonban képes aktiválni az IFN-transzkripciót és gátolni a vesicularis stomatitis vírus (VSV) replikációját, ami arra utal, hogy a MAVS aktivitása kétirányú mechanizmussal szabályozható. Ezen túlmenően, a STING, a cGAS downstream effektor, rendelkezik egy összeillesztett izoformával, amelyet MRP-nek neveznek [13]. Az STING-hez képest az MRP nem tartalmaz 7-es exont, és így nem rendelkezik C-terminális TBK1 kölcsönható doménnel. Kimutatták, hogy az MRP képes dimerizálódni az STING hatására és blokkolni az STING-TBK1 interakciót. Ez az STING-TBK asszociációban való interferencia megmagyarázza, hogy az MRP miért gátolja az STING által közvetített IFN-transzkripciót. Ezzel a megállapítással összhangban az MRP leütés csökkenti a VSV replikációját, feltehetően a gazdaszervezet IFN válaszainak visszaszorításával. Érdekes módon, bár az MRP blokkolja a SeV fertőzés által kiváltott STING által közvetített IFN jelátviteli útvonalat, az MRP fokozza az 1-es típusú herpes simplex vírus (HSV-1) által kiváltott IFN választ. Így úgy tűnik, hogy az MRP különböző szerepet játszik az RNS- és DNS-vírusfertőzésekre adott válaszban. A TRIF egy kritikus adapter a TLR{73}}indított jelátviteli útvonalhoz. A TRIS-nek nevezett splice variánst, amelyből hiányzik a központi TIR domén, sejtvonalak széles spektrumában figyeltek meg [14]. Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy a TRIF a megfelelő TIR-doméneken keresztül kapcsolódik a TLR3-hoz [15]; ezért a TIR-hiányos TRIS-től várhatóan gátolja a TLR{78}}közvetített jelátvitelt. A TRIS túlexpressziója azonban, bár kisebb mértékben, mint a TRIF, aktiválja az IFN-transzkripciót és a TRIS redukált poli(I:C)-indukálta IFN-transzkripció leütését. Ezek az eredmények a TRIS meglepő, de nem redundáns szerepére utalnak a TLR{83}}közvetített jelzésekben. A tumor nekrózis faktor receptorhoz kapcsolódó 3-as faktor (TRAF3) a RIG-I-MAVS útvonalak járulékos fehérje, és a T-sejtekben AS-on megy keresztül [16]. A TRAF3-ban ezt a 8-as exont kihagyó eseményt elsősorban a CUGBP ElavLike Family Member 2 (CELF2) és a heterogén nukleáris ribonukleoprotein C (hnRNP C) fehérjék közvetítik [17]. Mindazonáltal ennek az AS-eseménynek a szerepe a gazdaszervezet antivirális válaszában még meghatározásra vár.

A cistanche-kiegészítés előnyei – az immunitás növelése

A TBK1 és az IKKε új splicing izoformáiról is kimutatták, hogy negatív szabályozó szerepet játszanak az IFN válasz során. A TBK1s, egy TBK1 spliced ​​transzkript variánsból hiányzik a 3–6. exon, amely az IRF3 és IRF7 foszforilációját közvetítő szerin/treonin kináz domént kódol. További funkcionális és biokémiai vizsgálatok azt mutatják, hogy a TBK1-ek gátolják az IFN-transzkripciót azáltal, hogy blokkolják a RIG-I és a MAVS közötti kölcsönhatást [18]. Érdekes módon a TBK1-ek nem expresszálódnak bőségesen a nem fertőzött sejtekben. SeV fertőzéskor, különösen későbbi időpontokban, a TBK1 expressziója hangsúlyosabbá válik. Ez a késleltetett felszabályozás arra utal, hogy a sejtek kifejlesztettek egy stratégiát az IFN aktiválásának negatív szabályozására, miután a vírusfertőzést megszüntették. Ezen túlmenően az influenza A vírus (IAV) fertőzésekor egy spliced ​​izoforma figyelhető meg, de funkcionális jelentőségét még jellemezni kell [19]. Ami az IKKε-t illeti, ez a gén két összeillesztett változatot, az IKKε sv1-et és az IKKε sv2-t expresszálja, amelyek a karboxil régiókban különböznek a teljes hosszúságú IKKε-hoz képest [20]. Mind az IKKε sv1, mind az sv2 dimereket képez teljes hosszúságú IKKε-val, és gátolja a teljes hosszúságú IKKε által kiváltott IRF3 jelátvitelt, beleértve az antivirális aktivitás elősegítésében betöltött szerepét. Érdekes módon megfigyelték, hogy a Dengue-vírus (DENV) fertőzés fokozza e két izoforma expresszióját [21], ami arra utal, hogy ez a flavivírus az AS szabályozása révén képes megzavarni a veleszületett immunitást. Az IRF3 és IRF7 több izoformáját jellemezték emlősökben. Az IRF3a egy IRF3 AS variáns [22,23], amely egy alternatív 3a exont használ, és egy N-terminális csonkolt fehérjét termel egy másik startkodon használata miatt. Az IRF3a-nak nincs funkcionális DNS-kötő doménje, ezért nem tud kötődni az IFN-promoterhez. Ezért az IRF3a gátolja az IRF3 transzkripciós aktivitását [22]. A második összeillesztett izoforma, az IRF3-CL, a fő IRF3 transzkriptum 7. exonjától 16 nukleotiddal feljebb lévő 30 alternatív splice helyről származó transzkriptum [24]. Az IRF3-CL osztja az N-terminális régiót az IRF3-mal, de különbözik a C-terminálisokon. Ez az izoforma negatívan szabályozza az IRF3 aktivitást, és mindenütt expresszálódik. Ezzel szemben az IRF{49}}nirs3 expressziója bizonyos szövetekre korlátozódik [25]. Úgy tűnik, hogy ez az izoforma expresszálódik a humán hepatocelluláris karcinóma sejtekben, de nem az elsődleges humán hepatocitákban. Az IRF-nirs3 transzkriptumok nem tartalmazzák a 6-os exont, és ez a kizárás olyan fehérjét eredményez, amelyből hiányzik a központi IRF asszociációs domén, ami kritikus az IRF3-mal vagy más IRF-ekkel való homodimerizációjához vagy heterodimerizációjához. Ahogy az várható volt, az IRF{56}}nirs3 túlzott expressziója elnyomta az IFN-transzkripciót és elősegítette a vírus replikációját [25]. További IRF3 splicing izoformákat azonosítottak, amelyek különböző mértékben képesek gátolni az IRF{61}}közvetített IFN-transzkripciós aktivációt [26]. Végül kimutatták, hogy a heterogén nukleáris ribonukleoprotein A1 (hnRNPA1) és a szerinben és argininben gazdag splicing faktor 1 (SRSF1) elősegíti az IRF3 2. és 3. exonjának beépülését, és létrehozza az IFN-hez szükséges teljes hosszúságú IRF3-at. transzkripciós aktiválás [27]. A hnRNPA1 vagy az SRSF1 kimerülése csökkenti a poli (I: C) által indukált IFN-aktivációt. Újabban kimutatták, hogy az IRF7 expresszióját a BUD13 fehérjén keresztül az intronretenciós mechanizmus szabályozza [28]. A BUD13 elnyomja az intron 4 retencióját az IRF7 transzkriptumban. Ennek eredményeként érett IRF7 transzkriptum keletkezik, és az IRF7 fehérje lefordításra kerül, hogy támogassa az IFN választ. E megfigyelés alátámasztására a BUD13 leütése növeli az IRF7 transzkriptum intron-visszatartását, amely úgy tűnik, hogy az nonszensz által közvetített bomlás (NMD) révén lebomlik. Következésképpen az IRF7 fehérje szintje csökken a vírus replikációjának elősegítése érdekében [28]. Számos más IRF7 transzkriptum variánsról is beszámoltak, és néhányat légúti syncytialis vírus (RSV) fertőzés indukálhat [29,30]. A legtöbb I-es típusú IFN-gén intronmentes, míg a III-as típusú IFN-gének általában több intront tartalmaznak, ami az AS potenciális szabályozó mechanizmusára utal. Egy nemrégiben felfedezett IFNL4-et, egy III-as típusú IFN-t egy öt exonból álló gén kódol, és számos transzkriptum-variánst is megfigyeltek [31]. A funkcionális jellemzés azt mutatja, hogy a teljes hosszúságú IFNL4 izoformák, de nem a rövidebbek, antivirális aktivitást mutatnak [32]. Meglepő módon az 1. exonban a funkcionális IFNL4 expressziójával negatívan korreláló genetikai változatok összefüggésbe hozhatók a hepatitis C vírus (HCV) clearance-ével [31,33]. Az I. és III. típusú IFN fehérjék funkciójukat (pl. vírusellenes ISG-k termelését váltják ki) úgy fejtik ki, hogy a megfelelő receptoraikhoz kötődnek, amelyek különböző izoformákban expresszálódnak. Az IFNAR1 és IFNAR2 receptorkomplexet képez az I-es típusú IFN-ek számára, az IFNAR2 pedig három mRNS AS-változatot termel, köztük két membránhoz kötött izoformát (IFNAR2b és 2c) és egy oldható izoformát (IFNAR2a) [34]. A humán IFNAR1 és IFNAR2c transzfekciója, de az IFNAR2b nem, helyreállította az antivirális IFN választ [35]. Ez összhangban van azzal az adatokkal, hogy az IFNAR2b az IFN válaszok domináns, negatív szabályozójaként működhet [36]. Az IFNLR1 több splice változatát írták le emberi sejtekben, amelyekkel az IL-10RB alkotja a III-as típusú IFN receptort [37–39]. A membránhoz kötött IFNLR1 funkcionális receptor alegység, míg egy oldható spliced ​​izoforma, amelyből hiányzik a 6. exont kódoló transzmembrán domén, domináns negatív formaként szolgál. A rekombináns oldható IFNLR1 hozzáadása csökkentette a III. típusú IFN-ek által kiváltott ISG transzkripciót perifériás vér mononukleáris sejtekben (PBMC) és Huh7.5 sejtekben [40]. Az I-es és III-as típusú IFN-ek receptoraikhoz való kötődését követően a foszforilált STAT1 és STAT2 végül az ISG expresszióját vezérlő sejtmagba transzlokálódik. A STAT1-nek két izoformája [41] van, az alfa és a béta, amelyek a C-terminális transzaktivációs doménben különböznek egymástól. Kezdetben a STAT1 alfa volt az egyetlen funkcionális izoforma, a STAT1 béta pedig feltehetően domináns negatív szabályozóként működik [42,43]. Mindazonáltal a legújabb tanulmányok azt sugallják, hogy a STAT1 alfa és béta egy átfedő, de nem redundáns génkészletet aktivál, amelyek fontosak az immunitás szabályozásában [44]. E két izoforma mellett az Epstein–Barr vírus (EBV) SM fehérjéi a gazdaszervezet SRSF3 splicing faktorával asszociálódnak, és elősegítik egy rejtélyes 50 splice hely használatát, létrehozva a STAT1 alfa0 transzkriptum variánst [45,46]. A STAT1 alfa0 átirat szerepe, és az, hogy le van-e fordítva, még nem tisztázott. Tekintettel a STAT1 és STAT2 fontosságára az ISG expressziójának előmozdításában az antivirális állapot kialakításában, ezeknek a géneknek a rendellenes splicingje az immunitás károsodásával és a súlyos vírusos betegséggel hozható összefüggésbe [47–49]. Például a homozigóta mutáció, amely a STAT1 exon 3 kihagyásához vezet, annak csökkent expresszióját és foszforilációját eredményezi. Az erre a mutációra homozigóta betegek nagyon érzékenyek a fertőzésekre [49]. A STAT2 4. intronjának mutációja aberráns splicinget okoz, és valószínűleg NMD-t eredményez. A STAT2 fehérje expressziója nem mutatható ki homozigóta betegsejtekben, és a STAT2 exogén expressziója megmenti a fenotípust és antivirális állapotot indukál [48]. A bizonyítékok arra mutatnak, hogy az ISG funkciót az AS szabályozza. Az OAS1 az RNaseL 2-5vírusellenes rendszer kulcsfontosságú összetevője. Egy közelmúltbeli jelentés azt mutatja, hogy az Oas1g (a humán OAS1 egér homológja) génnek van egy alternatív 50-es splice helye az intronban a 3. exon és a 4. exon között, és ennek az alternatív 50-es splice-nek a használata egy nem működőképes mRNS-változathoz vezet. degradációra szánják [50]. Érdekes módon ennek az alternatív 50 splice helynek az eltávolítása növeli az Oas1g expressziót és gátolja a vírusfertőzést. Az MxA egy másik jól ismert ISG, amely korlátozza a különféle vírusokat. Érdekes módon a HSV{179}} vírusfertőzés indukálja a varMxA termelődését [51]. Ennek az átiratnak a 14–16. exonja törölve, és egy olyan fehérjét kódol, amely támogatja a HSV{183}} replikációját. Az MxA exonkizárásos izoformák megjelenését a DENV-vel fertőzött sejtekben is megfigyelték [21]. A DENV replikációra vonatkozó szabályozó funkciója további vizsgálatra vár. Összefoglalva, az I. és III. típusú IFN-válasz kulcsfontosságú komponenseinek különböző izoformái expresszálódnak a gazdaválasz veleszületett immunitásának szabályozására (1. ábra). Érdekes, hogy a legtöbb AS esemény leszabályozza az antivirális választ, ami arra utal, hogy a poszttranszkripciós szabályozás úgy működik, hogy egyensúlyba hozza az antivirális állapot transzkripciós felszabályozását. Ez azt jelentené, hogy az antivirális veleszületett immunválasz poszt-transzkripciós szabályozásának hibái autoimmunitáshoz és patológiás gyulladásos állapotokhoz vezetnek.

A cistanche előnyei a férfiak számára – erősítik az immunrendszert

3. Az alternatív RNS-splicing által befolyásolt egyéb veleszületett immunutak

A promyelocyta leukémia (PML) fehérje, a TRIM fehérjecsalád tagja, kulcsfontosságú alkotóeleme a PML sejtmagtesteknek nevezett struktúráknak, amelyek fontos szerepet játszanak a veleszületett immunjelátvitelben [52,53]. A PML gén kilenc exonból áll, és kiterjedt AS-en megy keresztül, több transzkript variánst generálva [54]. Ezek az izoformák közös aminoterminális régiókkal rendelkeznek, de különböznek a C-terminálison. Fontos, hogy úgy tűnik, hogy eltérő szerepük van az IFN-válasz modulálásában. A PML IV izoformájáról beszámoltak arról, hogy fokozza az IRF3 aktivitását, ezáltal részt vesz az IFN-termelésben a VSV fertőzés során [55]. Ezzel a megállapítással összhangban a PML IV izoforma túlzott expressziója elegendő a DENV replikáció visszaszorításához [56]. Hasonlóképpen, a PML II izoforma elősegíti az IFN-aktivációt [57], és ezt a fokozást különböző transzkripciós komplexekkel való asszociáció révén éri el. A PML II izoforma kimerülése csökkentette az IRF3 és a STAT1 felvételét az IFN-promoter, illetve az ISRE elemekbe. Ezzel szemben, a PML V izoformától eltérően, a PML V izoformájának leütése nem volt hatással a poli(I:C) által kiváltott IFN-aktivációra, ami arra utal, hogy a PML V izoforma nem szükséges az IFN-válasz szabályozásához. 57]. Érdekes módon a herpes simplex vírus 2-es típusú (HSV-2) fertőzése a PML II izoforma átváltását PML IV izoforma okozta azáltal, hogy a vírus ICP27 fehérjein keresztül növelte a 7a intron felhasználását [58]. Ez jól összhangban van azzal a vírusstratégiával, hogy antagonizálják a gazdaszervezet IFN-válaszát a vírusreplikációra, mivel a II. izoforma, valamint a IV. izoforma elősegíti az IFN-aktivációt. A PML II izoforma helyreállítása a PML-leütött sejtekben azonban megkönnyíti a HSV2 replikációját. A PML II izoforma siRNS általi kimerülése csökkentette a HSV2 fertőzőképességét, ami arra utal, hogy a PML II izoforma egy pro-HSV2 faktor. Ezek az eredmények a PML összetett és talán paradox szerepére utalnak a gazda-vírus interakciókban. A cink ujjfehérje (ZFR) számos sejtfunkcióban vesz részt, és hatékony splicing modulátor. A ZFR szabályozza az IFN jelátvitelt az aberráns splicing és a hiszton variáns makroH2A1 mRNS-ek nonszensz-mediált bomlásának megakadályozásával [59]. A ZFR-t expresszáló sejtekben a ZFR elősegíti a macroH2A1 6a exon felhasználását, ami a teljes hosszúságú makroH2A1 termelődéséhez vezet, amely elnyomja az IFN-promotert és megakadályozza a transzkripciós aktivációt. A ZFR-hiányos sejtekben a 6b exon kölcsönösen kizáró használata NMD-re rendelt splicing transzkriptumot eredményez. Ennek eredményeképpen az IFN-promoter felszabadul a represszióból, és hozzáférhetővé válik a génexpressziós transzkripciós faktorok számára. Következetesen a leütött ZFR vagy a macroH2A1 fokozza az IFN-transzkripciót. Ezenkívül a ZFR kimerülése korlátozza a vírus replikációját [59]. A hnRNP M a mindenütt expresszálódó heterogén nukleáris ribonukleoproteinek (hnRNP-k) családjába tartozik, és hatással van az mRNS előtti feldolgozásra, valamint az mRNS metabolizmusának és szállításának számos más aspektusára. A közelmúltban kimutatták, hogy a hnRNP M különböző mechanizmusokon keresztül immunszuppresszív képességgel rendelkezik. Először is, ez a fehérje kölcsönhatásba lép a RIG-I-vel, és rontja az immunérzékelést [60]. Ezenkívül a hnRNP M elősegíti az intronok megtartását, hogy csökkentse az IL{51}} transzkriptum bőségét. Összességében ennek következtében a hnRNP M kimerülése gyengíti a gazdaszervezet immunitását és megkönnyíti a vírus replikációját [61].

4. Az alternatív splicing szabályozza a vírusfertőzés során aktiválódó gazdasejt-elhalási útvonalakat

Számos sejthalál-programot írtak le, és ezeknek a programoknak a molekuláris mechanizmusai átfedik egymást, mégis meglehetősen eltérőek [62]. Itt az apoptózis, nekroptózis és piroptózis AS szabályozását tárgyaljuk a gazda-vírus kölcsönhatások összefüggésében (2. ábra). A vírusok kiterjedt kölcsönhatásba lépnek a celluláris intrinsic és extrinsic apoptotikus útvonalakkal [63,64], és az apoptotikus faktorok összeillesztett izoformái kulcsszerepet játszhatnak a sejtsors meghatározásában [65,66]. Az apoptózist általában a programozott sejthalál nem gyulladásos típusának tekintik, amelyet morfológiai változások jellemeznek, beleértve a sejtzsugorodást, a magkondenzációt és a plazmamembrán felhólyagosodását. A belső apoptózist elsősorban a mitokondriumok szabályozzák. Az intracelluláris homeosztázis zavara (pl. DNS-károsodás vagy oxidatív stressz) és a pro-apoptotikus ingerek a mitokondriális külső membrán permeabilizáció (MOMP) indukálásához vezetnek a BAX vagy BAK fehérjék által. Apoptózisos ingerek hiányában ezeket a fehérjéket inaktív állapotban kötik le a BCL2 fehérjecsalád anti-apoptotikus tagjai. A MOMP citokróm c-t szabadít fel a citoplazmába, és beindítja az apoptotikus proteáz aktiváló 1-et (APAF1) és a celluláris cisztein-aszparaginsav proteázok egyik tagját, a kaszpáz 9-et tartalmazó apoptoszóma fehérje komplex kialakulását. Az aktivált kaszpáz 9 ezután hasítja a 3-as és 7-es kaszpázokat, ami sejthalálhoz vezető útvonalat indít el. Érdekes módon a vírusfertőzés aktiválja a nem transzkripciós IRF3–Bax kölcsönhatásokat, és MOMP-t és sejthalált okoz [67,68]. A vírusfertőzés extrinsic apoptózist is kiválthat [63]. Az extrinsic útvonalat elsősorban a ligandumok különböző halálreceptorokhoz való kötődése indítja el, aktiválva a kaszpáz 8-at, ami a kaszpáz 3 aktiválásához és apoptózishoz vezet.

2. ábra. Az alternatív splicing szabályozza a vírusfertőzés során aktiválódó gazdasejt-halál utakat.

A nekroptózis a sejthalál gyulladásos típusa, amelyet a sejtduzzanat, a plazmamembrán permeabilitás elvesztése és a citoszoltartalom az extracelluláris térbe való felszabadulása jellemez [77]. Egyes vírusfertőzések membránhoz kötött receptorokon (pl. TLR3 [78,79]) vagy citoszolos szenzorokon (pl. ZBP1 [80–82]) keresztül nekroptózist váltanak ki, és a vegyes vonalú kináz doménszerű fehérje (MLKL) aktiválásával és foszforilációjával tetőzik. ), amely homotrimer komplexet képez, amely a plazmamembránba transzlokálódik, ahol pórust képez és sejtlízist indukál [83,84]. Az MLKL-nek két izoformája van, az MLKL1 és az MLKL2 [85]; Az MLKL2 erősebb nekroptózist indukál, mint az MLKL1 [86]. Ez az aktivitásnövekedés az MLKL2 megváltozott doménszerkezetének tulajdonítható. Az MLKL2-ből hiányoznak az exonok 4-8, és így az MLKL2-ben nincs a legtöbb C-terminális pszeudokináz domén, amelyről úgy gondolják, hogy elnyomó funkciót töltene be. A nekroptózis útvonal további kulcsfontosságú összetevői közé tartozik a receptor-kölcsönhatású szerin/treonin-protein kináz 1 (RIPK1) és a receptor-interacting szerin/treonin-protein kinase 3 (RIPK3), és mindkét génről beszámoltak arról, hogy transzkriptum-variánsokat kódolnak. A CRISPR teljes genom szűrése a PTBP1-et a RIPK1 splicing új szabályozójaként azonosította nekroptózisban [87]. A PTBP1 elnyomja az alternatív exonbezáródást a kanonikus 4. és 5. exon között, és elősegíti a teljes hosszúságú RIPK1 fehérje expresszióját a sejthalál indukciója érdekében. A PTBP1-közvetített exonátugrással összhangban a 30 splice hely melletti intronban egy jellegzetes CU-ban gazdag traktust azonosítottak [87]. Végül a RIPK3-nak két splice variánsa van, a RIPK3 béta és a RIPK3 gamma, amelyek úgy tűnik, hogy mindkettő elnyomja a sejthalált [88]. A piroptózist, amely a sejthalál gyulladásos formája is, a gyulladásos aktiváció indukálja, és kritikus a vírusellenes válasz szempontjából [89,90]. Ezt a halálozási útvonalat a PAMP-ok vagy a veszélyhez kapcsolódó molekuláris mintázatok (DAMP) kimutatása indítja el a gyulladásos fehérjék által, amelyek többsége a Nod-like receptor (NLR) család tagja [91]. Ezt követően a CARD-ot (ASC) és a kaszpáz 1-et tartalmazó, adapter apoptózissal összefüggő foltszerű fehérje toborzása gyulladásos fehérje komplexet képez. Az aktivált kaszpáz 1 hasítja a gázdermin D-t (GSDMD), felszabadítva a GSDMD-N domént. A GSDMD-N domén a plazmamembránra transzlokálódik, és oligomerizálódik, hogy membránpórusokat hozzon létre. Ez a pórusképződés megzavarja az ozmotikus potenciált, ami sejtduzzadáshoz és végső lízishez vezet. Ezenkívül az aktív kaszpáz-1 a pro-IL-1-ot és a pro-IL-18-t bioaktív formákká alakítja, elősegítve a gyulladást. Számos NLR közül az NLR család 3-at tartalmazó pirin doménje (NLRP3) fontos az antivirális válaszban [89], és nemrégiben kimutatták, hogy a splicing szintjén szabályozzák. Egy új NLRP3 splicing variáns, amelyből hiányzik az 5. exon, az LRR domén egy részét kódolja [92]. Ennek a régiónak a törlése megszünteti a kölcsönhatást a NIMA-val rokon kináz 7 (NEK7) fehérjével, amelynek kötődése az NLRP3 aktiválásának előfeltétele, és így az NLRP3 ∆exon5 inaktívvá válik. Egy másik kritikus komponens a gyulladásban az ASC adapter, amely egy N-terminális PYD doménből áll az NLR fehérjékkel való asszociációhoz, egy linker régióból és egy C-terminális CARD doménből a kaszpázfehérjékkel való kölcsönhatás érdekében. Az ASC-b összeillesztett változatából hiányzik a linkert kódoló 2. exon, és képes aktiválni az NLRP3 inflammaszómát [93]. Ezzel összhangban az ASC 2. exon delécióját hordozó páciens szérumában magasabb IL-1 fehérjeszintet mutatnak [94]. Egy másik összeillesztett ASC-c izoforma deléciót tartalmaz a PYD doménben. Domináns negatív szabályozóként működik, és csökkenti az NLRP3 aktivációt [93].

A cistanche-kiegészítés előnyei – az immunitás növelése

Kattintson ide a Cistanche Enhance Immunity termékek megtekintéséhez

【Kérjen többet】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

5. Következtetések

A vírusfertőzés számtalan sejtes eseményt vált ki a gazdaszervezetben. A legtöbb korábbi tanulmány a transzkripciónak a celluláris antivirális válasz létrehozásában betöltött szerepére összpontosított. Ebben az áttekintésben megvitatjuk az AS nem feltárt szerepét a vírusfertőzés során a gazdaválasz szabályozásában. A legtöbb eddig felfedezett AS szabályozási esemény úgy tűnik, hogy negatívan modulálja a vírusellenes választ. Ez azt jelentené, hogy az antivirális veleszületett immunválasz poszt-transzkripciós szabályozásának hibái autoimmunitáshoz és patológiás gyulladásos állapotokhoz vezetnek. A következő generációs szekvenálás megjelenésével új felfedezések születtek annak meghatározására, hogy a gazdasejt-összekötő gépezet hogyan modulálódik a vírusfertőzés során [95,96]. Nyilvánvaló, hogy az AS kritikus szerepet játszik a produktív veleszületett immunválasz szabályozásában; azonban számos új AS izoform funkcionális jelentősége és azok a szabályozó mechanizmusok, amelyek révén ezek az összeillesztett változatok keletkeznek, továbbra sem teljesen ismertek. A további vizsgálatoknak fel kell tárniuk az AS-t, mint a vírus-gazdaszervezet kölcsönhatások szabályozásának fontos rétegét, és potenciálisan új célpontokat kell azonosítani a fertőző betegségek kezelésére szolgáló terápiás fejlesztéshez.

Hivatkozások

1. Wilkinson, ME; Charenton, C.; Nagai, K. RNS splicing by the Spliceosome. Annu. Rev. Biochem. 2020, 89, 359–388. [CrossRef] [PubMed]

2. Wang, ET; Sandberg, R.; Luo, S.; Hrebtukova, I.; Zhang, L.; Mayr, C.; Kingsmore, SF; Schroth, háziorvos; Burge, CB Alternatív izoforma szabályozás humán szöveti transzkriptumokban. Természet 2008, 456, 470–476. [CrossRef] [PubMed]

3. Fu, XD; Ares, M., Jr. Az alternatív splicing kontextusfüggő szabályozása RNS-kötő fehérjékkel. Nat. Genet tiszteletes. 2014, 15, 689–701. [CrossRef] [PubMed]

4. Evsyukova, I.; Somarelli, JA; Gregory, SG; Garcia-Blanco, MA Alternatív splicing sclerosis multiplexben és más autoimmun betegségekben. RNA Biol. 2010, 7, 462–473. [CrossRef]

5. Tazi, J.; Bakkour, N.; Stamm, S. Alternatív splicing és betegség. Biochim. Biophys. Acta 2009, 1792, 14–26. [CrossRef]

6. Hopfner, KP; Hornung, V. A cGAS-STING jelátvitel molekuláris mechanizmusai és celluláris funkciói. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2020, 21, 501–521. [CrossRef]

7. Sun, B.; Sundstrom, KB; Chew, JJ; Bist, P.; Gan, ES; Tan, HC; Goh, KC; Chawla, T.; Tang, CK; Ooi, az EE Dengue-vírus aktiválja a cGAS-t a mitokondriális DNS felszabadulásával. Sci. Rep. 2017, 7, 3594. [CrossRef]

8. Lazear, HM; Schoggins, JW; Az I. és III. típusú interferonok gyémánt, MS megosztott és különálló funkciói. Immunity 2019, 50, 907–923. [CrossRef]

9. Gack, MU; Kirchhofer, A.; Shin, YC; Inn, KS; Liang, C.; Cui, S.; Myong, S.; Ha, T.; Hopfner, KP; Jung, JU A RIG-I N-terminális tandem CARD és a splice variáns szerepe a TRIM25-közvetített antivirális jelátvitelben. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2008, 105, 16743–16748. [CrossRef]

10. Seo, JW; Yang, EJ; Kim, SH; Choi, IH A Toll-szerű receptor 3 gátló alternatív splice izoformáját I. típusú interferonok indukálják humán asztrocita sejtvonalakban. BMB Rep. 2015, 48, 696–701. [CrossRef]

11. Yang, E.; Shin, JS; Kim, H.; Park, HW; Kim, MH; Kim, SJ; Choi, IH A TLR3 izoforma klónozása. Yonsei Med. J. 2004, 45, 359–361. [CrossRef] [PubMed]

12. Lad, SP; Yang, G.; Scott, DA; Chao, TH; Correia Jda, S.; de la Torre, JC; Li, E. A RIGI/MAVS útvonal jelátvitelét zavaró MAVS splicing változatok azonosítása. Mol. Immunol. 2008, 45, 2277–2287. [CrossRef] [PubMed]

13. Chen, H.; Pei, R.; Zhu, W.; Zeng, R.; Wang, Y.; Wang, Y.; Lu, M.; Chen, X. A MITA alternatív splicing izoformája antagonizálja az I. típusú IFN-ek MITA által közvetített indukcióját. J. Immunol. 2014, 192, 1162–1170. [CrossRef]

14. Han, KJ; Yang, Y.; Xu, LG; Shu, HB A TRIF TIR-nélküli splice variánsának elemzése a TLR3-közvetített jelátvitel váratlan mechanizmusát tárja fel. J. Biol. Chem. 2010, 285, 12543–12550. [CrossRef] [PubMed]

15. Oshiumi, H.; Matsumoto, M.; Funami, K.; Akazawa, T.; Seya, T. TICAM-1, egy adaptermolekula, amely részt vesz a Toll-szerű receptor 3-közvetített interferon-béta indukciójában. Nat. Immunol. 2003, 4, 161–167. [CrossRef]

16. Michel, M.; Wilhelmi, I.; Schultz, AS; Preussner, M.; Heyd, F. Az aktiválással indukált tumor nekrózis faktor receptorhoz kapcsolódó 3-as faktor (Traf3) alternatív splicing szabályozza a nem kanonikus nukleáris faktor kappa B útvonalát és a kemokin expresszióját humán T-sejtekben. J. Biol. Chem. 2014, 289, 13651–13660. [CrossRef]

17. Schultz, AS; Preussner, M.; Bunse, M.; Karni, R.; Heyd, F. Az aktiválástól függő TRAF3 Exon 8 alternatív illesztést a CELF2 és a hnRNP C kötődés egy upstream intronikus elemhez vezérli. Mol. Cell Biol. 2017, 37, e00488-16. [CrossRef]

18. Deng, W.; Shi, M.; Han, M.; Zhong, J.; Li, Z.; Li, W.; Hu, Y.; Yan, L.; Wang, J.; Hé.; et al. A vírus által kiváltott IFN-béta jelátviteli útvonal negatív szabályozása a TBK1 alternatív splicingjával. J. Biol. Chem. 2008, 283, 35590–35597. [CrossRef]

19. Fabozzi, G.; Oler, AJ; Liu, P.; Chen, Y.; Mindaye, S.; Dolan, MA; Kenney, H.; Gucek, M.; Zhu, J.; Rabin, RL; et al. Az influenza A/H3N2 vírusokkal fertőzött hörgőhámsejtek szálspecifikus kettős RNS-szekvenálása a 6. génszegmens összeillesztését és az új gazda-vírus kölcsönhatásokat tárja fel. J. Virol. 2018, 92, e00518-18. [CrossRef]

20. Koop, A.; Lepenies, I.; Braum, O.; Davarnia, P.; Scherer, G.; Fickenscher, H.; Kabelitz, D.; Adam-Klages, S. A humán IKKepsilon új splice variánsai negatívan szabályozzák az IKKepszilon által kiváltott IRF3 és NF-kB aktivációt. Eur. J. Immunol. 2011, 41, 224–234. [CrossRef]

21. De Maio, FA; Risso, G.; Iglesias, NG; Shah, P.; Pozzi, B.; Gebhard, LG; Mammi, P.; Mancini, E.; Yanovsky, MJ; Andino, R.; et al. A Dengue Virus NS5 fehérje behatol a sejtspliceoszómába, és modulálja az összeillesztést. PLoS Pathog. 2016, 12, e1005841. [CrossRef] [PubMed]

22. Karpova, AY; Ronco, LV; Howley, PM Az interferon szabályozó 3a faktor (IRF-3a), az IRF-3 alternatív splice izoformájának funkcionális jellemzése. Mol. Cell Biol. 2001, 21, 4169–4176. [CrossRef]

23. Karpova, AY; Howley, PM; Ronco, LV Egy akceptor/donor splicing hely kettős felhasználása szabályozza az IRF-3 gén alternatív illesztését. Genes Dev. 2000, 14, 2813–2818. [CrossRef]

24. Li, C.; Ma, L.; Chen, X. Az interferon szabályozó faktor 3-CL, az IRF3 izoformája, antagonizálja az IRF3 aktivitását. Cell Mol. Immunol. 2011, 8, 67–74. [CrossRef] [PubMed]

25. Marozin, S.; Altomonte, J.; Stadler, F.; Thasler, WE; Schmid, RM; Ebert, O. Az IFN-béta válasz gátlása hepatocelluláris karcinómában az IFN szabályozó faktor alternatív splicing izoformájával-3. Mol. Ott. 2008, 16, 1789–1797. [CrossRef] [PubMed]

26. Li, Y.; Hu, X.; Song, Y.; Lu, Z.; Ning, T.; Cai, H.; Ke, Y. A 3. interferon szabályozó faktor új alternatív splicing variánsainak azonosítása. Biochim. Biophys. Acta 2011, 1809, 166–175. [CrossRef] [PubMed]

27. Guo, R.; Li, Y.; Ning, J.; Sun, D.; Lin, L.; Liu, X. A HnRNP A1/A2 és SF2/ASF szabályozza az interferon szabályozó faktor-3 alternatív splicingjét, és befolyásolja az immunmoduláló funkciókat humán nem-kissejtes tüdőráksejtekben. PLoS ONE 2013, 8, e62729. [CrossRef]

28. Frankiw, L.; Majumdar, D.; Burns, C.; Vlach, L.; Moradian, A.; Sweredoski, MJ; Baltimore, D. A BUD13 elősegíti az I. típusú interferonválaszt az Irf7 intron-visszatartásának ellensúlyozásával. Mol. Cell 2019, 73, 803–814. [CrossRef]

29. Xu, X.; Mann, M.; Qiao, D.; Brasier, AR Veleszületett válaszútvonalak alternatív mRNS-feldolgozása légúti Syncytial Virus (RSV) fertőzésben. Vírusok 2021, 13, 218. [CrossRef]

30. Zhang, L.; Pagano, JS Az IRF felépítése és funkciója-7. J. Interferon Cytokin Res. 2002, 22, 95–101. [CrossRef]

31. Prokunina-Olsson, L.; Sokkal több, B.; Tang, W.; Pfeiffer, RM; Park, H.; Dickensheets, H.; Hergott, D.; Porter-Gill, P.; Múmia, A.; Kohaar, I.; et al. Az IFNL3-tól felfelé (IL28B) egy új interferongént létrehozó variáns, az IFNL4 a hepatitis C vírus károsodott clearance-éhez kapcsolódik. Nat. Közönséges petymeg. 2013, 45, 164–171. [CrossRef]

32. Hong, M.; Schwerk, J.; Lim, C.; Kell, A.; Jarret, A.; Pangallo, J.; Loo, YM; Liu, S.; Hagedorn, CH; Gale, M., Jr.; et al. A vírusfertőzés során a gazdaszervezet elnyomja az interferon lambda 4 expresszióját. J. Exp. Med. 2016, 213, 2539–2552. [CrossRef]

33. Fang, MZ; Jackson, SS; O'Brien, TR IFNL4: Figyelemre méltó változatok és kapcsolódó fenotípusok. Gene 2020, 730, 144289. [CrossRef] [PubMed]

34. Lutfalla, G.; Holland, SJ; Cinato, E.; Monneron, D.; Reboul, J.; Rogers, NC; Smith, JM; Stark, GR; Gardiner, K.; Mogensen, KE; et al. A mutáns U5A sejteket egy interferon-alfa béta receptor alegység egészíti ki, amelyet egy citokin receptor génklaszter új tagjának alternatív feldolgozása hoz létre. EMBO J. 1995, 14, 5100–5108. [CrossRef]

35. Cohen, B.; Novick, D.; Barak, S.; Rubinstein, M. Az I-es típusú interferon receptor komponensek ligand-indukált asszociációja. Mol. Cell Biol. 1995, 15, 4208–4214. [CrossRef] [PubMed]

36. Gazziola, C.; Cordani, N.; Carta, S.; De Lorenzo, E.; Colombatti, A.; Perris, R. Az IFNAR2 izoformák relatív endogén expressziós szintjei befolyásolják az IFNalpha citosztatikus és pro-apoptotikus hatását pleomorf szarkómasejteken. Int. J. Oncol. 2005, 26, 129–140.

37. Sheppard, P.; Kindsvogel, W.; Xu, W.; Henderson, K.; Schlutsmeyer, S.; Whitmore, TE; Kuestner, R.; Garrigues, U.; Birks, C.; Roraback, J.; et al. IL-28, IL-29 és II. osztályú citokinreceptoruk, az IL-28R. Nat. Immunol. 2003, 4, 63–68. [CrossRef] [PubMed]

38. Dumoutier, L.; Lejeune, D.; Hor, S.; Fickenscher, H.; Renauld, JC Új, II-es típusú citokin receptort aktiváló jelátalakító és transzkripció aktivátor (STAT)1, STAT2 és STAT3 klónozása. Biochem. J. 2003, 370, 391–396. [CrossRef] [PubMed]

39. Witte, K.; Gruetz, G.; Volk, HD; Looman, AC; Asadullah, K.; Sterry, W.; Sabat, R.; Wolk, K. Az IFN-lambda receptor expressziója ellenére a vér immunsejtek, de nem a keratinociták vagy a melanociták, károsodott választ adnak a III-as típusú interferonokra: E citokinek terápiás alkalmazásai. Gének Immun. 2009, 10, 702–714. [CrossRef]

40. Santer, DM; Minty, GES; Golec, DP; Lu, J.; May, J.; Namdar, A.; Shah, J.; Elahi, S.; Büszke, D.; Joyce, M.; et al. Az interferon-lambda receptor 1 splice variánsainak differenciális expressziója határozza meg az interferon-lambda 3 által kiváltott antivirális válasz nagyságát humán immunsejtekben. PLoS Pathog. 2020, 16, e1008515. [CrossRef]

41. Schindler, C.; Fu, XY; Improta, T.; Aebersold, R.; Darnell, JE, Jr. Az ISGF-3 transzkripciós faktor fehérjéi: Egy gén kódolja az alfa-interferon által aktivált 91-és 84-kDa ISGF-3 fehérjéket. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89, 7836–7839. [CrossRef] [PubMed]

42. Baran-Marszak, F.; Feuillard, J.; Najjar, I.; Le Clorennec, C.; Bechet, JM; Dusanter-Fourt, I.; Bornkamm, GW; Raphael, M.; Fagard, R. A STAT1alpha és a STAT1beta differenciált szerepe a fludarabin által kiváltott sejtciklus leállásban és apoptózisban humán B-sejtekben. Blood 2004, 104, 2475–2483. [CrossRef] [PubMed]

43. Walter, MJ; Nézd, DC; Tidwell, RM; Roswit, WT; Holtzman, MJ Interferon-gamma-függő intercelluláris adhéziós molekula-1 (ICAM-1) expressziójának célzott gátlása domináns-negatív Stat1 segítségével. J. Biol. Chem. 1997, 272, 28582–28589. [CrossRef]

44. Semper, C.; Leitner, NR; Lassnig, C.; Parrini, M.; Mahlakoiv, T.; Rammerstorfer, M.; Lorenz, K.; Rigler, D.; Muller, S.; Kolbe, T.; et al. A STAT1béta nem domináns negatív, és képes hozzájárulni a gamma-interferon-függő veleszületett immunitás kialakulásához. Mol. Cell Biol. 2014, 34, 2235–2248. [CrossRef] [PubMed]

45. Verma, D.; Swaminathan, S. Epstein-Barr vírus SM fehérje alternatív splicing faktorként funkcionál. J. Virol. 2008, 82, 7180–7188. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Verma, D.; Bais, S.; Gaillard, M.; Swaminathan, S. Az Epstein-Barr vírus SM fehérje az SRp20 sejtsplicing faktort használja fel az alternatív splicing közvetítésére. J. Virol. 2010, 84, 11781–11789. [CrossRef]

47. Du, Z.; Fan, M.; Kim, JG; Eckerle, D.; Lothstein, L.; Wei, L.; Pfeffer, LM Interferon-rezisztens Daudi sejtvonal Stat2 defektussal szemben ellenálló a kemoterápiás szerek által kiváltott apoptózissal szemben. J. Biol. Chem. 2009, 284, 27808–27815. [CrossRef]

48. Hambleton, S.; Goodbourn, S.; Young, DF; Dickinson, P.; Mohamad, SM; Valappil, M.; McGovern, N.; Cant, AJ; Hackett, SJ; Ghazal, P.; et al. STAT2-hiány és vírusos betegségekre való hajlam emberekben. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2013, 110, 3053–3058. [CrossRef]

49. Vairo, D.; Tassone, L.; Tabellini, G.; Tamassia, N.; Gasperini, S.; Bazzoni, F.; Plebani, A.; Porta, F.; Notarangelo, LD; Parolini, S.; et al. Az IFN-gamma és az IFN-alfa válaszok súlyos károsodása egy új STAT1 splicing mutációval rendelkező beteg sejtjeiben. Vér 2011, 118, 1806–1817. [CrossRef]