Immunválasz COVID-ban{0}}: Mi a következő lépés?

A 2019-es koronavírus-betegség (COVID{1}}) több mint 2 éve világjárvány, és még mindig példátlan módon befolyásolja mindennapi életmódunkat és minőségünket. Sürgősen szükség van az immunitás és szabályozásának jobb megértésére a SARS-CoV-2 fertőzésre adott válaszként. A jelenlegi irodalom alapján itt áttekintjük a különböző vírusmutációkat és a kialakuló betegségek manifesztációit, valamint az immunválaszok változásait, különös tekintettel a veleszületett immunválaszra, a neutrofil extracelluláris csapdákra, a humorális immunitásra és a celluláris immunitásra. Különböző típusú vakcinákat hasonlítottak össze és elemeztek egyedi tulajdonságaik alapján, hogy specifikus immunitást váltsanak ki. Különféle terápiás stratégiákat, például antitesteket, vírusellenes gyógyszereket és gyulladásszabályozást tárgyaltak. Azt jósoljuk, hogy a rendelkezésre álló és folyamatosan megjelenő új technológiákkal, erősebb vakcinákkal és beadási ütemezésekkel, hatékonyabb gyógyszerekkel és jobb közegészségügyi intézkedésekkel a COVID{6}} világjárvány hamarosan ellenőrzés alatt áll.

A cistanche-kiegészítő előnyei – hogyan erősítsük az immunrendszert

TÉNYEK

1. A SARS-CoV-2 fertőzéssel összefüggő immunválaszok központi szerepet játszanak a COVID-19 patogenezisében.

2. A veleszületett immunrendszer érzékeli a vírus RNS-t a TLR3, TLR7 és RIG-1 révén, és hiperaktiválja a veleszületett immunválaszokat.

3. A diszregulált neutrofil extracelluláris csapdák (NET) képződményei immuntrombózist indukálnak és súlyosbítják a gyulladást a COVID-ban szenvedő betegek tüdejében-19.

4. Az apoptózis és a syncytia képződés által kiváltott limfocitopénia elősegíti a COVID{1}} progresszióját. 5. A SARS-CoV-2 vakcinák gyakran nem tudták blokkolni a fertőzést, de immunitást biztosítanak a betegség súlyosságának csökkentése érdekében.

NYITOTT KÉRDÉSEK

1. Hogyan határozható meg a specifikus CD8+ T-sejtek fontossága a SARS-CoV-2 elleni immunitásban?

2. Hogyan ér véget a COVID{1}} világjárvány? A COVID{2}} endémiás lesz?

3. Hogyan fog fejlődni az Omicron változat? Milyen immun tulajdonságokkal rendelkezik a következő változat?

4. A védőoltások és a természetes fertőzések által felépített állományimmunitás véget vet a SARS-CoV-2 vírus átvitelének?

A pandémiás fertőző betegségek többször is pusztítást végeztek az emberi társadalomban, beleértve az "athéni pestis" (több mint 100,{1}} haláleset Kr.e. 430-ban), a Yersinia pestis (50 millió haláleset 1340-ben) vagy a "spanyol influenza" idején. " (50 millió haláleset 1918-ban). Ezek közé tartozik számos vírusos betegség is, mint például a HIV (40 millió haláleset 1980–2-ban000), a H1N1 „sertésinfluenza” (300 000 haláleset 2009-ben), a sárgaláz, a Zika, az Ebola, a SARS, a MERS és a jelenlegi koronavírus 2019-es betegség (COVID-19), amelyet a Severe Acute Respiratory Syndrome CoronaVirus 2 (SARS-CoV-2) okozott. Ennek ellenére több mint két év telt el a COVID első megjelenése óta{20}}, és világunk életmódjára, gazdasági tevékenységeire és társadalmi viselkedésére még mindig hatással van a világjárvány [1]. A több mint 500 millió igazolt COVID-19 megbetegedéssel (a világ népességének több mint 6%-a) és körülbelül 6,5 millió halálesettel világszerte, a kiváltó vírus, a SARS-CoV-2 [2–6] gyorsan terjed. A genealógia legalább 13 változat besorolását indokolja, és úgy tűnik, hogy endémiássá válik, mutációkkal az N-terminálison és a receptorkötő régióban, beleértve a p.Glu484Lys-t a legveszélyesebb változatokban [7], 1. ábra. A változatok aggodalomra ad okot (VoC) az Alpha, a Béta (B.1.351), a Gamma (P.1), a Delta (B.1.617.2) és az Omicron (B.1.1.529), amelyek közül a Delta és az Omicron a legriasztóbb azok [8]. Félelmetes módon megjelent egy új változat Delta gerinccel és Omicron tüskével [9]. Nagy előrelépés történt a COVID{47}} világjárvány leküzdésében, azonban az erőfeszítések nagy része továbbra is a fertőzések és a betegség súlyosságának oltással történő csökkentésére irányul (több mint 11 milliárd beadott vakcinaadag) [10–12], ami esetenként néhány káros hatás [13]. Mindeközben a vírus hajlamos olyan változatokká fejlődni, amelyek nagy átviteli képességgel és alacsony patogenitással rendelkeznek [14]. Sajnos szinte biztosra vehető, hogy a vírus újabb, esetleg magasabb patogenitású mutációkat fog szerezni. Itt áttekintjük az akut SARS-CoV{54}} fertőzés veleszületett és adaptív immunitásának jin-jangját, és kiemeljük a nyitott kérdéseket.

1. ábra A kiválasztott SARS-CoV-2 variánsok tüskefehérjéinek mutációs képe. A felső panel a mutációprofilt és a tüskefehérjék prevalenciáját mutatja 13 SARS-CoV-2 vonalban, amelyek görög elnevezést kaptak, valamint 7 nemrégiben megjelent SARS-CoV-2 variánst, amelyek a nyilvánosság figyelmébe kerültek. Az új SARS-CoV{10}} változatok szülői származásait a táblázat mutatja. Az alsó képek az Omicron spike fehérje 3-dimenziós szerkezetének oldalnézetét és felülnézetét mutatják, mutációs aminosavakat térképezve [170]. Megjegyzés: Az inszerciós mutációk nincsenek profilozva.

A GYULLADÁS ALAPJAI ÉS A FERTŐZÉS SÚLYOSSÁGA

A SARS-CoV-vel{1}} fertőzött emberek többsége enyhe vagy közepesen súlyos légúti megbetegedést tapasztal, beleértve a lázat, köhögést, légszomjat, izomfájdalmakat, fejfájást, íz- és szaglásvesztést, torokfájást, orrdugulást vagy orrfolyást; míg egyesek súlyosan megbetegednek és orvosi ellátást igényelnek, különösen az idősek és azok, akiknek olyan alapbetegségük van, mint a szív- és érrendszeri betegség, a cukorbetegség, a krónikus légúti betegség vagy a rák [15]. Nyilvánvaló, hogy a gyulladásos állapotok, valamint a betegek immunstátusza kritikus fontosságúak a betegség progressziójának lefolyásának meghatározásában [12]. A COVID{4}}-betegek közül az elhunytak száma szoros összefüggést mutatott az életkorral [1]. A 30 éves vagy annál fiatalabb csoportban kevesebb volt a halálozás, míg a 65 éves vagy annál idősebb csoportban drámaian magas volt a mortalitás (Data.CDC.gov). A legtöbb országban több halálesetet figyeltek meg fertőzött férfiaknál, mint fertőzött nőknél [16]. Magasabb COVID{9}} halálozási arányt figyeltek meg a dohányosok, az elhízott egyének, valamint a krónikus vesebetegségben, szív- és érrendszeri betegségben vagy rákban szenvedő betegeknél is [17]. A halálozási arány legnagyobb változása az Omicron variáns közelmúltbeli megjelenéséhez köthető, amely nagymértékben átvihető, és a halálozási arány alacsonyabb, mint a többi VoC [18, 19]. Természetesen a halálozási arány változása az oltás sikerének is köszönhető. Valójában arról számoltak be, hogy az oltatlanok, különösen a 75 év felettiek körében a mortalitás még mindig nagyon jelentős [20]. Repülő emlősként a denevérek a vírusok, különösen a koronavírusok szuper állatövi rezervoárjai. A denevérek azonban egyedülálló immunrendszerrel rendelkeznek, amely egyensúlyban van a védekezés és az immuntolerancia között, ami megakadályozza bennük a vírusfertőzés utáni kóros elváltozások kialakulását. Fokozott interferonok (IFN-ek), interferon-stimulált gének és számos hősokk-fehérje konstitutív expressziója. Másrészt a denevérek csökkentett interferongén-stimulátorral (STING) és elnyomták az NLR család pirindoménjét, amely 3 (NLRP3) gyulladást tartalmaz [21]. A denevérekkel ellentétben az ember nem teljesen ellenálló egyes koronavírus-fertőzésekkel szemben [21]. Érdekes megjegyezni, hogy ellentétben más vírusokkal, például himlővel, kanyaróval vagy veszettséggel, a SARS-CoV-nak való kitettség-2, különösen az Omicron variáns esetében, azoknál az egyéneknél, akik vakcinát kaptak, vagy felépültek egy korábbi fertőzésből. más variánsokkal betegséghez vezethet, de enyhébb vagy tünetmentesen [22]. Az immunrendszer ilyen kijátszása megnehezíti a vírus eliminációját. A SARS-CoV-2 vírus genetikai változatossága minden bizonnyal az egyik fő tényező a hiányos immunvédelemben. A legtöbb eddigi munka erősen alátámasztotta azt az elképzelést, hogy a SARS-CoV-2 nem fertőzi meg a keringő vérleukocitákat, mivel ezek nem fejezik ki a SARS-CoV-2 receptort, az angiotenzin-konvertáló enzim 2-t (ACE2). Egy nagyon friss tanulmány [23] azt sugallta, hogy a vérmonociták akár 6%-a is fertőzött lehet a vírussal, azonban ez további megerősítést igényel. Egy másik fontos tényező, hogy a nyálkahártya SARSCoV-2-specifikus IgM és IgA nagyon gyorsan lebomlik [24]. Az is lehetséges, hogy a vírussemlegesítést csak a receptorkötő domén (RBD) specifikus antitestekkel lehet elérni, és az RBD-t a fehérje feltekeredése rejti egészen az ACE2-hez való kötődés előtt [25].

cistanche tubulosa – erősíti az immunrendszert

VELEZETT IMMUNITÁS

Az elmúlt két év során számos tanulmány igazolta, hogy a veleszületett immunrendszer kritikus védelmező a SARSCoV ellen{0}}. A legjobb esetben a veleszületett immunitás az adaptív immunrendszer aktiválása nélkül szünteti meg a SARS-CoV-2 fertőzést, így létrehozva egy úgynevezett „soha-COVID” csoportot. Ezt az elképzelést határozottan alátámasztja egy nemrégiben elindított, humán SARS-CoV-2 kihívást jelentő vizsgálat (NCT04865237), amelyben 36 fiatal egészségügyi önkéntesnek intranazálisan 10 TCID50 SARS-CoV-2/humán/GBR/ 484861/2020 (pre-alfa vad típusú vírust tartalmazó D614G; Genbank hozzáférési szám: OM294022). Meglepő módon 16 önkéntes (~44,4%) maradt fertőzetlen a SARS-CoV-2 szándékos expozíció következtében. C-reaktív fehérjéjük (CRP), SARS-CoV-2 neutralizáló antitestük és tüske-specifikus IgG-jük továbbra is negatív marad, kizárva az adaptív immunsejtek hozzájárulását az ilyen védelemhez [26]. Azonban a veleszületett immunvédők is károsak lehetnek, ha nem megfelelően aktiválódnak SARSCoV{28}} fertőzések során [27].

CELLULÁRIS VELEZETT IMMUNITÁS

A genetikai bizonyítékok azt mutatják, hogy a sejt által közvetített veleszületett immunitás kulcsszerepet játszik a COVID-rezisztenciában-19 és a súlyos betegségek patogenezisében [28–30]. A kulcsszerepet játszó gének közé tartoznak a kemokinek és rokon receptoraik, valamint az IFN-útvonal tagjai. A SARS-CoV{5}} sejtes és veleszületett immunreceptorok különböző osztályokba tartoznak [31]. Egér- és humán genetikai adatok egyértelműen bizonyítják, hogy a GU-ban gazdag RNS-szekvenciákat a Toll-like receptor 7 (TLR7) ismeri fel a plazmacitoid dendritikus sejtekben (pDC), a TLR8 pedig a hagyományos DC és mieloid sejtekben [32]. Ezek a TLR-receptorok az endoszomális kompartmentben helyezkednek el, és későbbi szakaszokban IFN-termelést (pDC), antigénprezentációt és ellenőrizetlen gyulladást váltanak ki. Ezekkel az in vitro és in vivo egéradatokkal összhangban a TLR7 genetikai hiánya súlyos betegséggel járt [33]. A citoszol receptorokról, beleértve a retinsavval indukálható gén-1 (RIG-1) komplexet, szintén feltételezték, hogy érzékelik a SARS-CoV{19}} nukleinsavakat [31]. Végül a legújabb bizonyítékok arra utalnak, hogy a felszíni C-típusú lektinek kölcsönhatásba lépnek a tüske glikozidos komponenseivel, és fontos szerepet játszanak a vírus bejutásában [34–37]. A gyulladást elősegítő makrofágok a fő immunsejttípusok, amelyek magas szintű ACE2-t expresszálnak [38]. SARS-CoV{28}} fertőzés esetén ezek a makrofágok gyulladásos citokineket és kemokineket szabadítanak fel, beleértve a CC motívumú kemokin ligandum 7-et (CCL7), CCL8 és CCL13, hogy toborozzák és aktiválják a T-sejteket. A T-sejtek viszont IFN-t és más citokineket termelnek a makrofágok további aktiválására [39]. Ez a pozitív visszacsatolási hurok mozgatja a kóros gyulladás felemelkedését és folytatódását. Epidemiológiai adatok azt mutatják, hogy az idősebb felnőttek és az alapbetegségben szenvedő emberek drámai módon magas arányban fordultak elő súlyos betegségekben és halálozásban [17]. Az öregedéssel párhuzamosan megfigyelhető a gyulladásos makrofágok növekedésének tendenciája [40]. Ez nemcsak magyarázatot ad arra, hogy miért gyakoribb a krónikus gyulladásos betegségek előfordulása, hanem lehetőséget ad arra is, hogy megmagyarázza a súlyos COVID{38}} megbetegedések magas előfordulását az időseknél. Ezzel a forgatókönyvvel együtt ésszerű megérteni, hogy a SARS-CoV-2 fertőzés az alapbetegségben szenvedőknél miért mutatott nagyobb súlyos betegségeket és halálozási arányt [12]. Az egysejtű szekvenálás a repülési idő szerinti citometriával (CyTOF), a citométer szekvenálás vagy a többszínű társcitometria kombinálva különösen informatív volt a veleszületett immunsejtek eltéréseinek leírásában COVID-19-betegeknél. Már az elején kimutatták, hogy a granulociták és a monociták drámaian megváltoztak a súlyos betegség lefolyású betegekben, míg a közepes és enyhe lefolyású betegek meglehetősen rendszeres gyulladásos sejtaktivációs programokat mutattak magas szintű humán leukocita antigén-DR (HLA-DR) és CD11c expresszióval. 27]. Súlyos COVID{51}} esetén a monocitákat az alarminok és a CD163 magas szintű expressziója jellemzi, miközben a fő hisztokompatibilitási komplex (MHC) molekulák csökkennek. A neutrofil kompartmenten belül a myeloid eredetű szupresszor-szerű sejtekre emlékeztető sejtállapotok figyelhetők meg súlyos COVID-ban-19, és ezzel egyidejűleg a neutrofil extracelluláris csapdák (NET) kialakulásához szükséges sejtprogramok túlzottan expresszálódnak. Ezenkívül a neutrofil prekurzorok megjelenése a vérben nyilvánvaló a sürgősségi myelopoiesis esetén súlyos COVID-ban szenvedő betegeknél-19. A mononukleáris fagociták rendkívül plasztikusak és változatosak, és különböző aktivációs és tolerancia-formákon mennek keresztül [41, 42]. A makrofágok funkciója adaptív komponenssel rendelkezik, amelyet „képzésnek” neveznek. A kiképzett veleszületett immunitás a kiválasztott vakcinákkal, fertőzésekkel és citokinekkel, például interleukin-1 (IL-1) kapcsolatos patogén-agnosztikus védelem alapja [43]. Bizonyítékok vannak arra, hogy a veleszületett, edzett immunitás hozzájárulhat a COVID elleni rezisztenciához-19. Például, ha az anyák az oltás miatt közvetetten ki voltak téve az élő gyermekbénulás elleni oltásnak, csecsemőiknél csökkent a COVID-fertőzés mértéke-19 [44]. A kiképzett veleszületett immunitás jelentőségét a COVID{68}} és a jelenleg használt vakcinák vonatkozásában még tisztázni kell. A súlyos COVID{69}} egyik fő klinikai problémája az „akut légzési distressz szindróma” (ARDS) kialakulása, amely elhúzódó légzési elégtelenséggel és magas mortalitással jár. Ezenkívül a veleszületett immunsejtek ezzel a patofiziológiás reakcióval állnak kapcsolatban súlyos COVID esetén-19 [45]. ARDS-betegekben a CD{72}}monocita eredetű makrofágok felhalmozódnak, amelyek profifibrotikus transzkripciós fenotípust nyertek [45]. A tüdőmakrofágok profibrotikus programjai a COVID-ban{75}} az idiopátiás tüdőfibrózisban korábban azonosított sejt-átprogramozásra emlékeztetnek. Meglepő módon a monociták SARS-CoV-2 in vitro expozíciója kellően indukált egy ilyen profifibrotikus fenotípust [45]. Más veleszületett immunsejtek is módosulnak a COVID-ban-19 [46]. Például súlyos COVID{81}} betegekben a Nature Killer (NK) sejtek az IFN-stimulált gének (ISG) elhúzódó expresszióját mutatták, míg a tumor nekrózis faktor (TNF) által indukált gének enyhe és közepesen súlyos betegségben. Ezenkívül a súlyos COVID{84}} NK-sejtek károsodott működést mutattak a SARS-CoV-2 fertőzött sejtekkel szemben, és károsodott az antifibrotikus aktivitás [46]. Más tanulmányok arra utaltak, hogy az idő előtti transzformáló növekedési faktor (TFG) válaszok korlátozzák az NK-sejtek vírusellenes funkcióit súlyos betegségekben [47]. Meglepő módon más vérből származó sejteket, köztük a megakariocitákat és az eritroid sejteket is az ISG-k fokozott expressziója jellemezte súlyos, de nem enyhe COVID-ban{91}}, ami tovább támasztja az elhúzódó IFN-választ, amely közvetlenül összefügg a betegség súlyosságával [48]. Továbbá úgy tűnik, hogy a SARS-CoV{94}} egy veleszületett funkciót vált ki a T-sejtek egy részében, nevezetesen az erősen aktivált CD16+ T-sejtekben, amelyek főként súlyos COVID{96}} esetén fordulnak elő a CD4-ben, CD8 és δ T-sejt kompartmentek [49]. Kimutatták, hogy súlyos COVID-ban a C3a fokozott képződése{101}} indukálta ezt a sajátos T-sejt-fenotípust. Funkcionálisan a CD16 lehetővé tette az immunkomplex által közvetített, T-sejt-receptortól (TCR) független degranulációt és citotoxicitást, amely eddig úgy tűnik, hogy a SARS-CoV-ra specifikus{106}}.

Ezek a funkciók a neutrofil és a monocita kemoattraktánsok felszabadulásával és a mikrovaszkuláris endothelsejt-sérüléssel is összefüggésbe hozhatók, amely utóbbiak felelősek a heterogén és sokrétű klinikai tünetekért, amelyek sok különböző szervet érintenek súlyos COVID esetén-19. Aggasztó a CD16+ T-sejt klónok citotoxikus fenotípusának fennmaradása az akut betegségeken túl, amely szintén részt vehet a hosszú COVID-hoz kapcsolódó patofiziológiai mechanizmusokban. Ez azonban egyértelműen további vizsgálatot igényel. A CD16+ T-sejtek veleszületett funkcionalitása nemcsak úgy tűnik, hogy fontos patofiziológiai szerepet játszik, hanem e sejtek aránya és a komplement fehérjék plazmaszintje a C3a-tól felfelé, halálos kimenetelű.

A cistanche-kiegészítés előnyei – az immunitás növelése

Kattintson ide a Cistanche Enhance Immunity termékek megtekintéséhez

【Kérjen többet】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

A SARS-COV-2 FERTŐZÉSRE VALÓ HUMORÁLIS VELEZETT IMMUUN VÁLASZ

A veleszületett immunitás sejtes és humorális karból áll [50]. A veleszületett immunitás humorális karjának összetevői a molekulák sokféle készlete, mint például a komplement komponensek, gyűjtemények (pl. mannózkötő lektin, MBL), fikolinok és pentraxinok (pl. C-reaktív fehérje, CRP és PTX3) [50] , 51]. Ezek a folyadékfázisú mintázatfelismerő molekulák az antitestekhez (autoantitestekhez) hasonló funkciókkal rendelkeznek. Ezen anti-antitestek közül az MBL-ről azt találták, hogy megköti a tüskéket azáltal, hogy felismeri glikozid részeit, és gátolja a SARSCoV-t-2 [36]. Az MBL minden VoC-t, beleértve az Omicront is, felismerte. Azt találták, hogy az MBL haplotípusai összefüggésben állnak a betegség súlyosságával [36]. A Pentraxin 3 (PTX3), de távoli rokona CRP nem kötötte meg a SARS-CoV-2 nukleoproteint, de azt még tisztázni kell, hogy felismerése felerősíti-e a gyulladást [36]. Valójában a PTX3 a betegség súlyosságának fontos biomarkereje lett, például a halállal a végpontként [52–56]. Az eredményeket kiterjesztették a hosszú COVID-re [57], ahol a PTX3 a betegség súlyossági jelének része. A komplement a gyulladás és a szövetkárosodás felerősítésének módjaként jelent meg [58]. A lektin út szerepet játszhat a komplement aktiválásában. Kisebb kísérleti tanulmányok azt sugallják, hogy a komplement megcélzása a C3 konvertáz gátlásával vagy a mannózzal asszociált szerin proteáz (MASP) és a lektin útvonal blokkolásával előnyös lehet a COVID-ban-19 [49, 59–63]. További vizsgálatokat igényel, hogy ezek a terápiás megközelítések hatással lehetnek-e a veleszületett immunfunkcióval rendelkező, erősen aktivált CD16+ T-sejtek működésére [49]. Így a humorális veleszületett immunitás (ante-antitestek) fontos szerepet játszik a COVID-ban-19. Az MBL a SARS-CoV-2 VoC elleni rezisztencia nem redundáns útvonalát képviseli. A CRP és PTX3 pentraxinok fontos prognosztikai indikátorok, a PTX3 integrálja a mieloid sejt és az endothel sejt aktivációt. Fontos lesz az ante antitestek, mint biomarkerek (PTX3), terápiás jelöltek (MBL) és terápiás célpontok (kiegészítő) értékének és jelentőségének további feltárása. A makrofágok és a monociták számos mintázatfelismerő receptort (PRR) expresszálnak, beleértve a TLR-eket, (NOD)-szerű receptorcsalád fehérjéket (NLR), amelyek hiányoznak a melanoma 2-ben (AIM2) és a ciklikus GMP-AMP szintáz (cGAS)-STING útvonalon. Ezek veleszületett immunválaszokat válthatnak ki a vírusfertőzéssel szemben a SARS-CoV-2 közvetlen fertőzése és érzékelése révén, vagy a károsodással összefüggő molekuláris mintázatok (DAMP) vagy a kórokozókkal összefüggő molekuláris minták (PAMP) kimutatásával, amelyeket a fertőzött sejtek bocsátanak ki, amelyek egy előrecsatolt mechanizmus, amely a szisztémás gyulladásos választ terjeszti. Egysejtes szekvenálás és más citometrikus elemzések megállapították a SARS-CoV-2 RNS jelenlétét humán tüdőmakrofágokban [30, 39] és vérmonocitákban [64]. Sem a humán tüdőmakrofágok, sem a monociták nem expresszálják az elsődleges SARS-CoV{52}} internalizációs receptort, az ACE2-t, ezért alternatív mechanizmusokat javasoltak a vírus internalizálására, beleértve az Fcreceptor által közvetített felvételt [23, 65]. A SARS-CoV{58}}-vel fertőzött tüdőmieloid sejtek a veleszületett immunválasz transzkripciós programjait és jelátviteli kaszkádjait indukálják. A SARS-CoV{60}}fertőzött sejtek fokozzák a kemokinek, citokinek, az IFN útvonal és a TNF-hez kapcsolódó gének szabályozását [30, 39]. Ezek gátolják a vírus terjedését, és monocitákat és T-sejteket toboroznak a fertőzés helyére. A gyulladást elősegítő citokinek túlzott felszabadulását azonban korán azonosították súlyos COVID{65}}-betegeknél [66]. A vírus RNS kimutatása potenciálisan aktiválja ezt a transzkripciós választ az endoszomális TLR3 és TLR7 által, valamint a SARS-CoV-2 E fehérje detektálását a sejtmembránon a TLR2 segítségével [67]. A legújabb jelentések kimutatták egy oligomerizált, apoptózissal összefüggő foltszerű fehérjét, amely kaszpáz aktiváló és toborzó domént (CARD) tartalmaz az NLRP3 mellett a COVID{76}} betegek monocitáiban és tüdőmakrofágjaiban [68]. A monociták egyidejűleg aktiválták a kaszpázt-1, valamint a gasztrin D póruskomplexének hasadását és transzlokációját a plazmamembránba, ami a gyulladásos aktiváció egy downstream eseménye, amely elősegíti a citokin felszabadulását, és megelőzi a piroptózisként ismert gyulladásos litikus sejthalál folyamatát. . Valójában a COVID-19-betegekből származó szérumok IL-1, IL-18 és laktát-dehidrogenáz (LDH) tekintetében dúsulnak, ami a folyamatban lévő piroptózisra utal [68]. A COVID{83}} egyének tüdejében a gyulladásos aktiválódás nem kizárólag a SARS-CoV-2-fertőzött sejtekre jellemző, ami arra utal, hogy a SARS-CoV-2 fertőzés által okozott parakrin jelek piroptózist indukálhatnak a szomszédos sejtekben , fokozva a gyulladásos választ és a betegség súlyosságát [64]. A gyulladásos útvonal komponenseit célzó inhibitorok, köztük a kaszpáz-1 és az NLRP3 csökkentették a patológiát a SARS-CoV-2 fertőzés humanizált egérmodelljében [65], ami arra utal, hogy az NLRP3 gyulladásos terápiás célzása transzlációs előnyökkel járhat a társadalom előrehaladtával a SARSCoV mellett élni-2. Fontos azonban szem előtt tartani, hogy a legtöbb humán betegeken végzett vizsgálat a poszt mortem szöveteken alapul, és ezért a betegség legsúlyosabb formáját jelenti. Következésképpen még várni kell, hogy a gyulladásos gátlás hatékony eredményeket hoz-e a COVID enyhe formáiban-19. A SARS-CoV-2 fertőzésre adott veleszületett immunválasz nem korlátozódik a makrofágokra és a monocitákra, és gyakran társul a neutrofilek kóros aktivációjával és toborzásával. Beszámoltak arról, hogy drámaian megnőtt a mieloid eredetű szupresszor-szerű sejtek (MDSC-szerű) száma [69], különösen a COVID súlyos stádiumában lévőkben{104}}, ami hozzájárul a SARS-CoV patogeneziséhez. {106}} fertőzés. Az MDSC-k késleltethetik a SARS-CoV{108}} vírus kiürülését, és gátolhatják a T-sejtek proliferációját és funkcióit. A neutrofilekről ismert, hogy felszabadítják a NET-et, és a NET képződése és lebomlása közötti egyensúlyhiány központi szerepet játszik a patofiziológiában a gyulladásos sejtek befogása és a szövetjavító sejtek toborzásának megakadályozása révén. Azok a stratégiák, amelyek szabályozzák a NET kialakulását, vagy megsemmisítik a NET-et olyan ágensekkel, mint a DNáz, új terápiákat jelenthetnek a COVID{110}} betegek számára, különösen a súlyos betegségben szenvedők számára [2], lásd alább.

A HÁLÓZAT IRÁNYÍTOTT Érelzáródások PATOLÓGIÁT SÚLYOS COVID-BAN-19

A granulociták membránszakadása során a NET képződése során az előre képződő gyulladást elősegítő citokinek (pl. IL-6) és kemokinek (pl. IL-8, CCL3), valamint antimikrobiális peptidek (pl. baktericid/permeabilitást növelő fehérje és hisztonok), szerin proteázok (pl. neutrofil elasztáz és proteináz 3), egyéb enzimek (pl. mieloperoxidáz, laktoferrin, lizozim és foszfolipáz A2) és reaktív oxigénfajták (ROS) szabadulnak fel a közelbe. a NET. Az oldható mediátorok aktivitása elhalványul, mivel a magas neutrofilsűrűségben képződött NET hajlamos aggregálódni. Ezek az aggregátumok gyulladásgátló hatást fejtenek ki, mivel a NET-ben terjesztett proteázok proteolitikusan lebontják a gyulladásos mediátorokat és a toxikus hisztonokat [70, 71]. Fontos, hogy a DNS-hez kötött proteázokat nem antagonizálják az anti-proteázok [72]. Így a NET kialakulása kétélű kardnak számít, amely kezdetben gyulladást indít el, majd később segít annak megoldásában. A NET képződése és lebomlása közötti egyensúlyhiány szintén gyulladáshoz vezethet, például az erek és csatornák elzárásával [73]. Az első jelentések a NET szerepéről a COVID-betegekben (MPO-DNS) komplexek ezen betegek szérumában [74]. A perifériás vérből származó vérből származó neutrofilek egysejtű szekvenálása támogatta a neutrofilek egy részhalmazának átprogramozását a NET-képződéssel kapcsolatos transzkripciós programok irányába, különösen súlyos COVID esetén-19 [27]. A COVID{28}}-ben szenvedő betegek széruma, valamint maga a vírus állítólag képes volt kiváltani a NET képződését, amelyet az intracelluláris ROS növekvő szintje kísér [74–76]. Ez a ROS-NET útvonal a neutrofilek aktiválásával, a neutrofil thrombocyta aggregátumok képződésével, valamint a komplement és szöveti faktorokkal dúsított NET intravaszkuláris aggregációjával együtt okkluzív NET-eredetű immuntrombózisokat képez, 2. ábra. Ez különösen veszélyes a mikrovaszkulatúrában, ahol a mikrokeringés zavara miatt súlyos szervkárosodás lép fel [72, 77–79]. A COVID patofiziológiájában betöltött központi szerepük miatt-19 a NET a terápiás beavatkozás elsődleges célpontja. A heparin terápiás dózisairól kimutatták, hogy megakadályozzák a NET nano- és mikrorészecskék általi aggregációját, és a közelmúltban kimutatták e terápia hatékonyságát COVID-19 betegeknél [80, 81]. Ezenkívül a heparinról ismert, hogy felgyorsítja a NET DNáz I által közvetített lebomlását, és megtörténtek az első kísérletek a Dornase Alfával, egy rekombináns DNázzal [82, 83]. A diszulfiram a jelentések szerint sikeres volt a NET csökkentésében, a túlélés növelésében és a vér oxigénellátásának javításában állatmodellekben, ami új ígéretes jelöltet jelent a COVID-ban szenvedő betegek NET-hez kapcsolódó patológiáinak kezelésére-19 [84 ]. Végül a peptidil-arginin-deiminázok (PAD-k) inhibitorairól beszélnek a COVID-ban szenvedő betegek NET-hez kapcsolódó trombotikus szövődményeinek kezelésére szolgáló terápiákként{50}}, azonban klinikai vizsgálatot még nem végeztek [85].

2. ábra NETosis. Az immunfluoreszcencia a NET-komponenseket, a citrullinált hiszton H3-at és a neutrofil elasztázt (mindkettő zöld), valamint az extranukleáris DNS-t (DAPI; piros) detektálja egy központi emberi tüdő ereiben. Megjegyzendő, hogy az intravaszkuláris DNS-enzim-hiszton komplexek számos ér teljes lumenét kitöltik (az eltömődött erek egy része csillaggal van jelölve).

AZ I. TÍPUS CÉLZÁSA, A SARS-COV GYÁRTÁSA-2

Míg a veleszületett immunitás a gazdaszervezet védekezésének első vonala a vírusfertőzéssel szemben, az I-es típusú IFN-válasz az a mag, amely vírusellenes aktivitást biztosít a gazdasejtek számára, amely két egymást követő fő lépésből áll, beleértve az IFN-termelést és az ISG-k expresszióját [{{1] }}]. Itt kifejezetten az I-es típusú IFN-termelés szabályozására összpontosítunk, amely az első és kritikus lépés a hatékony veleszületett immunválaszhoz, és ezért elsősorban a SARS-CoV-2 fehérjék célpontjai a szuppresszió érdekében.

Amint a 3. ábrán látható, az I-es típusú interferontermelést a vírus életciklusa során generált kettős szálú RNS (dsRNS) felismerése indítja el a RIG{3}}szerű receptorok (RLR-ek), beleértve a RIG-t is. -1 és/vagy melanoma differenciációs gén 5 (MDA5) a citoplazmában, vagy a TLR-ek az endoszómában [87]. A dsRNS-sel való töltéskor a RIG{8}} és az MDA5 kölcsönhatásba léphet az adapter mitokondriális antivirális jelátviteli fehérjével (MAVS), ami TANK-kötő kináz 1-ből (TBK1) és indukálható IκB kinázból (IKKi) álló jelátviteli komplex kialakulásához vezet. . A TBK1/IKKi komplex ezután foszforilezi az interferon szabályozó faktor 3/7-et (IRF3/7), elősegítve azok transzlokációját a sejtmagba az IFN-/expresszió meghajtása érdekében. Mindeközben a TLR-ek, mint például a TLR3, az endoszómában lévő PAMP-okat is felismerték, hogy citokinek és kemokinek termelését indukálják, fokozva a veleszületett immunválaszt [87].

A folyamat során arról számoltak be, hogy a SARS-CoV-2 legalább 14 fehérjét kódolt, amelyek a vírus által kódolt összes fehérje körülbelül felét teszik ki, hogy megzavarják az IFN-termelést [88–90]. Ezek a fehérjék közé tartoznak a szerkezeti membrán (M), a nukleokapszid (N) fehérjék, a járulékos fehérjék (3, 6, 8 és 9b), valamint a nem szerkezeti fehérjék (NSP1, 3, 5, 6, 12, 13, 14 és 15) egy nagy nyitott leolvasási keretből (ORF), amely az 1ab-t kódolja, papainszerű proteináz (NSP3, NLpro) és 3C-szerű proteináz (NSP5, 3CLpro) által közvetített hasítással. Az IFN termelésének a SARS-CoV-2 fehérjék általi gátlása elsősorban négyféle mechanizmuson keresztül valósult meg, beleértve a vírus RNS-felismerés elkerülését (N, ORF9b, NSP1 és NLpro által), ami a RIG-1 vagy TLR-eket veszélyezteti. jelátvitel (M, N, 3CLpro, NSP12, ORF3b, ORF6, ORF7b és ORF9b által), a TBK1 komplex megcélzása (M, N, NSP13, ORF9b,) és az IRF3 aktiválásának zavarása (M, N, NLpro, 3CLpro, NSP1, NSP12–15, ORF3b, ORF6 és ORF8), 3. ábra. A SARS-CoV{49}}kódolt fehérjék IFN-termelésének kiterjedt interferenciájának megfelelően a COVID{50}}-es betegek általában kimutatták késleltetett I-es típusú IFN-válasz [90], azaz a SARS-CoV-2 fertőzés korai szakaszában gátolt az IFN-termelés, ami lehetővé teszi a vírus sikeres replikációját a gazdasejtekben, aláásva a tünetmentes fertőzést. Kiderült, hogy az IFN válasz fokozása ebben a szakaszban segít a SARS-CoV{55}} fertőzés korlátozásában [91–93].

A cistanche előnyei a férfiak számára – erősítik az immunrendszert

A látens IFN-választ követően a COVID{0}}-ban szenvedő betegek, különösen a súlyos formákban szenvedő betegek, lényegesen túlzott IFN-választ mutattak, amely kontrollálatlan citokinviharban és gyulladásban nyilvánult meg, ami megfelel a késleltetett I-es típusú IFN-válasz másik ágának. a késői szakasz [90], amelyre a legújabb tanulmányok fényt derítettek. Zhao et al. beszámoltak arról, hogy a strukturális N-fehérje expressziós szintre épülő kettős szerepe részben felelős lehet az IFN-jelátvitel aktiválásáért, ahol az alacsony dózisú N-protein szuppresszív volt, míg a nagy dózis ösztönző volt. Ez az IRF3 foszforilációjának és nukleáris transzlokációjának kettős szabályozásával működött [94]. Alternatív megoldásként Ren et al. azt találta, hogy a SARS-CoV-2 váratlanul aktiválhatja az IFN-választ a cGAS-STING jelátviteli útvonalon keresztül, amelyet a spike-t és az ACE2-t expresszáló sejtek közötti többmagvú syncyciumban termelődő citoplazmatikus mikromagok indukáltak [95]. Az eredményeket egymástól függetlenül is megerősítették Zhou és munkatársai, akik bebizonyították, hogy a sejt-sejt fúzió elegendő a citoplazmatikus kromatin indukálásához, és a citoplazmatikus kromatin-cGAS-STING útvonal, de a MAVS által közvetített virális RNS-érzékelő útvonal nem járul hozzá az interferonhoz. és proinflammatorikus génexpresszió sejtfúzió során [96]. Érdekes módon számos SARS-CoV-2 fehérje (3CLpro, ORF3a és ORF9) szintén képes volt megcélozni az STING-et, hogy szabályozza az IFN-választ [97], ami valószínűleg összetett visszacsatolási kölcsönhatásra utal a SARSCoV-2 és a veleszületett immunitás, ezért a COVID-19-terápiához kiegyensúlyozott, IFN-választ célzó immuninterferencia szükséges.

3. ábra I. típusú IFN-termelés célzása a SARS-CoV által-2. A vírusfehérjék sematikus bemutatása. A csillaggal jelöltekről azt írták, hogy szabályozzák az IFN termelését. b A SARS-CoV-2 fehérjék által megcélzott IFN-termelés jelátviteli útvonalai. A SARS-CoV-2 fertőzés késleltetett I-es típusú IFN-választ indukál, amelyet a korai stádiumban gátolt RIG-I/MDAS-MAVS jelátvitel, a késői stádiumban pedig a citoplazmatikus mikronukleusok által aktivált cGAS-STING jelátvitel húz meg. .

ADAPTÍV IMMUNITÁS: HUMORÁLIS IMMUNITÁS A SARS-COV ellen-2

Az adaptív immunitás kórokozó-specifikus immunitást biztosít, amely felszámolja a fertőzést, és hosszú memóriát és az immunválaszok felidézését biztosítja, 4. ábra. Az antitestek termelésével a B-sejtek kritikus szerepet játszanak a vírusellenes immunitásban. Az antitestek különböző osztályai, mint például az IgM, IgA, IgG és IgE, részt vesznek a vírusfertőzésekre adott humorális immunválaszokban. Ezeket az antitestosztályokat belső tulajdonságaik, funkcióik, szöveti eloszlásuk és felezési idejük jellemzi. SARS-CoV{5}} fertőzés vagy vakcinázás esetén az IgD és az IgM az első antitesttípus, amely termelődik. Az IgM antitest pozitív tesztje azt jelzi, hogy a vírus jelen lehet, vagy a beteg nemrégiben gyógyult fel a fertőzésből, és a vírus specifikus immunválasza megkezdődött [98]. A SARS-CoV-2 fertőzés során a tünetek az 5. napon kezdődnek, és a szervezet a fertőzést követő 7-8. napon IgM antitesteket kezd termelni [99]. A nem megfelelő affinitású érés miatt az IgM antitestek viszonylag alacsony affinitásúak az IgG-hez képest. Másrészt, pentamer természetük miatt az IgM antitestek nagy aviditást mutatnak az antigénekkel szemben, és kritikus szerepet játszanak az opszonizációban.

Az IgG antitestek általában később, az immunválasz során jelennek meg, mivel az affinitás éréséhez időre van szükség ahhoz, hogy nagy aviditást és erősebb kapacitást érjenek el a kórokozók semlegesítésére, a komplement útvonal aktiválására és a fertőzött sejtek elpusztítására az antitestfüggő celluláris citotoxicitás (ADCC) révén. Az IgG antitestek felezési ideje viszonylag hosszú a szérumban, és a B-sejt-memóriához kapcsolódnak. A SARS-CoV-2 elleni IgG antitestek csak körülbelül 14 nappal a fertőzés után fejlődnek ki [100]. Az IgG-teszt pozitív eredménye a fertőzöttség vagy a vakcinázás jó jele. Érdekes módon a SARS-CoV-2 által fertőzöttek között a kimutatható IgG antitestek főként az IgG1 és IgG3 [101]. Az IgA antitestek közvetlenül az IgM után termelődnek, az IgM-nél magasabb szérumszinttel, és a nyálkahártya felszínén és a váladékban a fő antitestosztályt jelentik. Beszámoltak arról, hogy a SARS-CoV-2- specifikus IgA az IgM megjelenése előtt kimutatható, és uralja a korai neutralizáló válaszokat [102]. Az IgA a szekréció során dimereket képez az aviditás növelése érdekében. A légutakba szekretált IgA antitestek kulcsszerepet játszanak a nyálkahártya SARSCoV-2 fertőzéssel szembeni immunitásában azáltal, hogy elősegítik az aggregációt és megakadályozzák a gazdasejtek kezdeti fertőzését. Fontos megjegyezni, hogy a SARS-CoV{17}} elleni neutralizáló antitestek kimutatható szintje az enyhe és tünetmentes fertőzések után három hónapon belül csökkenni kezd. Ez előre jelezheti az átmeneti immunitás kialakulását és az újrafertőződés fokozott kockázatát. Érdekes módon több csoport egyértelmű összefüggésről számolt be a T-sejtes immunitás mértéke és a humorális válasz között lábadozó egyénekben [103–105]. Súlyos COVID-ban{21}} szenvedő betegeknél a fertőzés utáni korai hetekben alacsony mutációs gyakorisággal találták nehézlánc variábilis régió génjeit, nevezetesen a tüskeprotein elleni antitestekben [106], ami az immunglobulinok szuboptimális érését jelzi. Ezenkívül a COVID-19 enyhébb formáihoz képest a súlyos formákban az antitestek, köztük az anti-SARSCoV-2 semlegesítő antitestek megjelenésének késését is megfigyelték [107, 108]. Ezek összhangban vannak azzal a ténnyel, hogy a CD4+ T-sejtek nélkülözhetetlenek a germinális centrum (GC) kialakulásához és a B-sejtek differenciálódásához, ami izotípusváltáshoz és immunglobulin-éréshez vezet, ami a T-sejt-függő humorális válasz két jellemzője. Következetesen a hibás GC képződés a súlyos COVID{31}} betegek nyirokcsomóiban bekövetkező CD4+ T-sejt-csökkenéssel jár [109]. Ez a hiba és a tüskefehérje elleni antitestek kialakulásának késése hozzájárulhat a vírus terjedéséhez és a SARS-CoV-2 hosszabb fennmaradásához a betegekben [110]. Ezen túlmenően, az apoptózis miatti korai T-sejt-fogyás alacsonyabb B-sejtes válaszreakcióval járt filovírussal [111] vagy retrovírussal [112, 113] fertőzött egyénekben. Ezért további vizsgálatokat érdemel, hogy a CD4+ T-sejtek apoptózis általi halála [114] milyen mértékben korrelálhat a hatékony humorális válasz kialakulásának és a következmények kialakulásának késleltetésével.

cistanche növény-növelő immunrendszer

ADAPTÍV IMMUNITÁS: CELLULÁRIS IMMUNITÁS ÉS A SARS-COV ELLENÁLLÁS-2

A SARS-CoV-2 elleni specifikus celluláris immunitást T-sejtek közvetítik. Ezek a sejtek naivak, és addig keringenek a véráramban és a perifériás limfoid szervekben, amíg nem találkoznak az MHC által prezentált specifikus antigénpeptidjükkel. Maga a SARS-CoV-2 vírus vagy a csupasz víruspeptidek nem tudták aktiválni a T-sejteket. A saját MHC által prezentált SARS-CoV-2 peptidek és a TCR közötti nagy affinitású kölcsönhatás a T-sejtek proliferációját és differenciálódását idézi elő olyan sejtekké, amelyek képesek hozzájárulni a vírussal fertőzött sejtek eltávolításához vagy az antitestek termelődéséhez. Az I. osztályú MHC olyan endogén antigén peptideket mutatott be, amelyek aktiválják a CD8+ T-sejteket, míg a II. osztályú MHC olyan exogén antigénpeptideket mutatott be, amelyek aktiválják a CD4+ T-sejteket. A SARS-CoV-2 specifikus T-sejtek kritikus szerepet játszanak a fertőzésekkel szembeni immunitásban, és a súlyos betegségekre való fogékonyság összefüggést mutat a HLA allélekkel [115]. Ismeretes, hogy a gyulladásos monociták és makrofágok, valamint a DC expresszálják az ACE2-t, amely lehetővé teszi a SARS-CoV-2 bejutását ezekbe a professzionális antigénprezentáló sejtekbe, hogy aktiválja a T-sejteket, különösen a CD8+ T-sejteket. Bár az ACE2 expressziója a makrofágokon és a DC-n csak közepes szinten van, a CD209 (DC-SIGN) együttes expressziója drámaian elősegítheti a SARS-CoV{24}} DC-be való bejutását [116]. Hangsúlyozni kell, hogy a legtöbb esetben a SARS-CoV{27}} fertőzések nem váltanak ki drámai gyulladásos választ a makrofágokban és a DC-ben. Az IL-6 szinte nem mutatható ki, más citokinek, például az IL-1 szintje pedig nagyon alacsony [117]. Ez korlátozhatja migrációjukat a helyi limfoid szövetekbe és érését olyan kostimulációs molekulák expressziójával, amelyek rendkívül hatékonyan mutatják be az antigént a recirkuláló T-sejteknek, ami arra utal, hogy a SARS-CoV-ra adott erős T-sejt-választ nehéz lehet{32}}. indukálják és így korlátozzák az immunitás kialakulását. Fontos megjegyezni, hogy a B-sejtek SARS-CoV-2 antigénprezentáló sejtekként is szolgálhatnak, különösen azok, amelyek felületi immunglobulinjai a SARS-CoV-2 antigénekre specifikusak. A súlyos stádiumban lévő COVID{38}}-ben szenvedő betegek perifériás limfocitáinak csökkenése volt, ezt limfopeniának vagy limfocitopéniának nevezték, amiről úgy gondolták, hogy elősegíti a betegség progresszióját [118]. Mivel a limfociták alig expresszálják az ACE2-t, nem valószínű, hogy a SARS-CoV-2 vírus közvetlen célpontja [119]. Két fő közvetett mechanizmust javasoltak a limfocitaveszteség magyarázatára. Az egyik a fokozott sejtautonóm halál, elsősorban apoptózis által. A súlyos COVID-ban szenvedő betegekből izolált T-sejtek fokozott hajlamot mutattak az apoptózison keresztüli elhalásra, amit a magasabb szintű kaszpázaktiváció és a foszfatidilszerin expozíció, valamint a spontán apoptózis magas aránya bizonyít [114]. Ez erősen összefügg a szérumokban megnövekedett oldható Fas ligandumokkal és a Fas/CD95 fokozott expressziójával a T-sejteken, különösen a CD4+ T-sejteken [114, 120]. Míg az extrinsic és az intrinsic apoptózist, de a nekroptózist nem, a Q-VD-vel, egy pan-kaszpáz inhibitorral végzett kezelés megvédte a sejthaláltól, és fokozta a Th1 transzkriptumok expresszióját [114]. Következetesen a TNF- és az IFN-szint kiemelkedően megemelkedett a súlyos COVID-ban{57}} szenvedő betegek szérumában, ami a citokinviharnak vagy virális szepszisnek nevezett jelenséggel függött össze [31]. Ezt a jelenséget legalábbis részben egy gyulladásos sejthalál okozta PANoptosis, amely a piroptózis, apoptózis és nekroptózis vegyes sejthalálának rövidítése. Fontos, hogy az állatok TNF-/IFN- -indukálta letalitása, valamint a megnövekedett T-sejtszint megmenthető Ripk3‒/‒ Casp8‒/‒ egerekben, amelyekben a PANoptosis elnyomott [121]. A limfocitaveszteségért felelős másik mechanizmus nem autonóm módon a syncytia által közvetített, amelyet a SARS-CoV-2 hatékonyan indukálhat a beágyazott bi-arginin motívum által diktált fuzogén tüskefehérje révén [122]. Úgy találták, hogy a többmagvú syncytia képes a beszivárgott élő limfociták, elsősorban a CD8+ T-sejtek internalizálására, sejt-a sejtben struktúrák kialakítására, amely egyedülálló jelenség a tumorszövetekben [123] és fontos szerepet játszik. a klonális szelekcióban és az immunhomeosztázisban és hasonlókban [124–126]. Alapértelmezés szerint a sejt a sejtben struktúra kialakulása, mivel a rákos sejtekben megy végbe, elsősorban az internalizált limfociták elpusztulását eredményezte a syncytia belsejében, ami gyors eliminációhoz vezetett, amelyet akár a syncytia képződésének blokkolásával, akár sejt- sejten belüli halálozás, így új célpontot jelent a COVID{80}}-terápia számára [127–130]. Érdekes módon úgy tűnik, hogy a két limfopenia mechanizmus a megcélzott limfocitákra vonatkozik, az autonóm a CD4+ T-sejtekre, míg a nem autonóm a CD8+ T-sejtekre [114, 122]. hogy a preferencia más típusú limfocitákra is vonatkozik-e, és annak biológiai tulajdonságai és lehetséges következményei további vizsgálatot igényelnek. Amellett, hogy közvetlenül szabályozza a limfociták sejtességét, a syncytia a közelmúltban kimutatták, hogy képes aktiválni a cGAS-STING jelátvitelt a csupasz citoplazmatikus mikronukleusok indukálásával [95, 96], és elindítja a gyulladásos sejthalált [131], mindkettő bár segíthet a fertőzés elleni immunitás kialakításában, végül elősegíti a gyulladást és a szövetkárosodást, ami súlyosabb klinikai állapotokhoz vezet. Egybeesés, hogy a SARS-CoV-2 kevésbé patogén Omicron variánsa csökkentette a humán ACE2-t expresszáló sejtekben a syncytia képződését [132–134]. A syncytia és a különböző típusú sejthalál együttesen fontos csomópontként szolgálhatnak a SARS-CoV-2 fertőzés által kiváltott patogenezisben. Bár általánosan elismert tény, hogy a T-sejtes immunitás központi szerepet játszik a SARS-CoV{102}} leküzdésében, jelentőségét még mindig alábecsülik, és mechanikailag nem egyértelmű. A megfelelő T-sejtes válasz fontos a fertőzés korlátozásához. Ellentétben az antitestekkel, amelyek kevésbé tartósak, és csak az RBD-re specifikusak képesek semlegesíteni, a T-sejtek legalább 30 vírusfehérje-epitópra reagálnak, és tartós memóriát mutatnak. Az, hogy a CD4+ T-sejtek hajlamosabbak az apoptózisra, szintén hozzájárulhat a „tehetetlen” CD8+ T-sejtek kialakulásához, amelyek kimerültek és rövidebb életűek [135, 136], ami hibás T-sejt-toxicitás [137] és a CD8+ T-sejtek elpusztulása [114] súlyos COVID-ban szenvedő betegeknél-19. Ezenkívül a fent említett erősen aktivált CD16+ T-sejtek szintén hozzájárulnak a COVID-19 patofiziológiájához [49]. Így a limfopenia, a T-sejtek pusztulásának és a CD{117}} T-sejtek nem megfelelő működésének megelőzése érdekes lehet a patogenitás és valószínűleg a hosszú távú következmények korlátozása szempontjából. Következetesen a kaszpázgátlók alkalmazása a fertőzés korai fázisában védelmet nyújtott a szerzett immunhiányos szindrómában (AIDS) kialakuló majmoknak [138]. Ezért a hasonló stratégiák érdekesek lehetnek a SARS-CoV{121}} fertőzés esetén. Eközben, bár gyermekeknél a COVID{122}} ritkán súlyos, a betegek egy részében multiszisztémás gyulladásos szindróma alakult ki erős II-es típusú interferon- és NF-kB-válaszokkal rendelkező gyermekeknél, ami a TRBV11-2 T-sejt átmeneti növekedésében nyilvánult meg. klonotípusok és a gyulladásos T-sejt aktiváció jelei [139]. A HLA A*02, B*35 és C*04 allélekkel való asszociáció genetikai hajlamra utal, amelyet nagyobb kohorszokban még validálni kell [139]. Míg a fizikai és mentális stressz, akár akut, akár krónikus, drámai hatással van az immunrendszerre, a veleszületett és az adaptív immunkomponensek egyaránt érintettek lehetnek. A stressznek kitett emberekben és állatokban szignifikánsan csökkent a limfociták száma [140], nőtt az IL-6 termelése [141], csökkent az IFN- [142], növekedett a szabályozó T-sejtek száma [142], és a bél mikrobióta megváltozása [143]. A limfocitákon a krónikus stressz által okozott Fas-expresszió indukálása [144], legalábbis részben, felelős lehet a fent említett COVID{138}} betegek limfopenia kialakulásáért. Feltétlenül hangsúlyozni kell, hogy nem szabad figyelmen kívül hagyni a szorongással, depresszióval, félelemmel és nem megfelelő szociális támogatással összefüggő stresszt a COVID{139}} világjárvány idején. Nagy szükség van annak megértésére, hogy a stressz milyen hatással van a COVID{140}} élményekre, és a stresszkezelést be kell vonni a betegek ellátásába, különösen a mentális és pszichológiai rendellenességekben szenvedők esetében.

5. ábra Az ábra a SARS-CoV-2 tüskefehérje-receptor-kötő domént (RBD) mutatja, amelyet az 1/2-es (kék), a 3-as (narancssárga) és a 4-es osztályú (zöld) semlegesítő antitestek kötnek. A SARS-CoV-2 variánsok közti semlegesítés ereje és szélessége az egyes antitestosztályokhoz tartozik [171–173].

SARS-COV ELLENI TERÁPIÁS ANTESTEST-2

Az állati vagy emberi eredetű monoklonális anyagokat a legtöbb nem polimeráz láncreakció (PCR){0}}alapú diagnosztikai teszt kifejlesztéséhez használták. Általában a nukleokapszidot célozzák meg, amely a vírus legnagyobb mennyiségben előforduló fehérje. A világjárvány idején több százmillió gyorstesztben használták őket. Itt figyelmünket a humán monoklonális antitestek (hobs) használatára összpontosítjuk. A SARS-CoV{2}} világjárvány előtt a hmAb-ket széles körben használták rák, gyulladásos és autoimmun betegségek kezelésére [145]. Az 1998-ban klinikai használatra jóváhagyott légúti syncytia vírus elleni antitest kivételével [146] a hmAb-ket nem alkalmazták fertőző betegségekre, mert nagy mennyiségben kell intravénásan bejuttatni őket, és túl drágák voltak a fertőző betegségek kezelésének standardjához képest. A játék kezdett megváltozni Antonio Lanzavecchia úttörő munkájával a SARS-CoV 2002–2003-as kitörése során-1 [147]. Laboratóriumának először sikerült egy lábadozó betegből klónoznia a vírust semlegesítő, B-sejtet termelő antitestet. Azóta számos más technológia is elérhetővé vált a hmAb-k izolálására a lábadozó vagy beoltott donorok B-sejtjéből kiindulva. Számos antitestet fejlesztettek ki és teszteltek a klinikán HIV-fertőzésre, és a továbbfejlesztett technológia lehetővé tette olyan antitestek izolálását, amelyek több mint 1000-szer erősebbek voltak, mint azok, amelyeket eredetileg e kórokozó ellen izoláltak [148]. Ebben a környezetben a Wellcome Trust 2019-ben közzétett egy jelentést, amely szerint kiforrott az idő a fertőző betegségek elleni hmAb-k kifejlesztésére (Wellcome Trust. "A monoklonális antitest-alapú termékekhez való hozzáférés kiterjesztése." (2020)).

Amint a SARS-CoV-2 világjárvány elkezdődött, több tudományos és ipari laboratórium izolált B-sejteket lábadozó emberekből, és számos publikációt hoztak létre tekintélyes folyóiratokban, amelyek bemutatták a vírus in vitro semlegesítésére és védelmére képes hmAb-k azonosítását. valamint egerek, hörcsögök és főemlősök in vivo kezelése vírusfertőzés következtében [149]. A neutralizáló antitesteket általában négy osztályba osztják, amelyek a tüske különböző régióihoz kötődnek, 5. ábra. A preklinikai bizonyítékokon kívül számos klinikai vizsgálat kimutatta, hogy a fertőzés után korai alkalmazás esetén a hmAb-k nagyon hatékonyak voltak a súlyos betegségek megelőzésében. 150]. Hatékonyságukra tekintettel, és mivel ezek voltak az első terápiás molekulák, amelyeket a világjárvány idején fejlesztettek ki, számos hmAb kapott sürgősségi alkalmazást az Egyesült Államokban és Európában: REGN COV2 (Casirivimab és Imdevimab), Bamlanivimab (LYCoV555), Sotrovimab (VIR 7831 vagy S309), Evusheld (tixagevimab és cilgavimab) és Bebtelovimab (LY-CoV1404) [150]. Több mint egy évig a hmAb-k maradtak az egyetlen valódi terápiás eszközünk a SARS-CoV ellen{14}}. Sajnos a hmAb-k nem működtek terápiás környezetben a kórházi betegek előrehaladott súlyos betegségei során, és sokuk alulmaradt a SARSCoV-2 variánsok megjelenésével, amelyek különböző mutációkat hordoztak a tüskefehérjén, amely a hmAb-k semlegesítésének fő célpontja. Valójában a SARS-CoV-2 Omicron variáns megjelenésével a klinikai használatra engedélyezett otthonok 85%-a elvesztette a vírus elleni hatását [151]. Ma még három jóváhagyott hmAb-val rendelkezünk, amelyek meglehetősen jól működnek az Omicron ellen, és az irodalomban új, erős monoklonális anyagokat ismertetnek e változat ellen [151]. Összefoglalva, a COVID{21}} világjárvány felveti a hmAb-k fertőző betegségek megelőzését és terápiás potenciálját, amelyek gyorsabban fejleszthetők, mint bármely más gyógyszer. Ezen túlmenően ma már rendkívül hatásos gyógynövényeket is ki lehet fejleszteni, amelyek intramuszkulárisan, nem pedig intravénásan adhatók be, megkönnyítve a kórházon kívüli beadásukat. Ezért az embereket a fertőző betegségek terén végzett orvosi beavatkozások élvonalában lehet tekinteni, mivel sajátosságaik révén alapvető eszközzé teszik őket az újonnan megjelenő kórokozók és világjárványok leküzdésében.

A SARS-COV-2 OLTÁS

A legyengített kórokozókkal vagy a kórokozók részeivel való expozíció a kórokozók elleni specifikus immunitás kiváltására a himlő variolációjával kezdődött Kínában több mint 1,{1}} évvel ezelőtt [152]. Edward Jenner 800 évvel később a tehénhimlőt használta, hogy megvédje az embereket a himlőtől. Mivel a latinul a Vacca szó tehenet jelent, az oltás kifejezést később Jenner barátja, Richard Dunning adaptálta 1800-ban. Az elmúlt 200 évben különféle megközelítéseket fejlesztettek ki arra, hogy vakcinázással megvédjék az embereket a különböző fertőzésektől. A modern orvoslás egyik leglenyűgözőbb eredménye a SARS-CoV-2 elleni rendkívül hatékony vakcinák kifejlesztése a járvány kezdetétől számított kevesebb mint egy év alatt, 6. ábra. A SARSCoV megjelenése óta{{9} }, a tudósok különböző módokon próbáltak ki oltóanyagokat kifejleszteni, és a legjelentősebbek közé tartozik az S-proteint kódoló módosított mRNS (Moderna és BioNTech), az S-protein szekvenciát tartalmazó replikációhibás vírusvektor (Ad5-nCov-CanSino). , ChAdOx1 alapú AZD1222-A-AstraZeneca, GRAd-COV2-Reithera, inaktivált patogén SARS-CoV-2 (SinoVac, SinoPharm) és rekombináns vírus alegységfehérjék (teljes S-protein vagy RBD), 1. táblázat. A beszállított 10 milliárd dózis közül eddig a BioNTech és a Moderna mRNS vakcinái, valamint az AstraZeneca vírusvektor alapú vakcinája, valamint a Sinovac és a Sinopharm inaktivált vakcinái a piac több mint 95%-át foglalják el.

A COVID{0}} világjárvány vészhelyzete miatt a tudósoknak a minimálisan elegendő idejük volt a kifejlesztett oltások hatékonyságának értékelésére, és még bőven van még mit javítani. Például a dózisok közötti intervallum (21 nap a Pfifizer esetében; 28 nap a Moderna esetében) túl rövidnek tűnik, és a rövid életű antitestválasz (6 hónap) megértése még mindig megfoghatatlan. A SARS-sel és a MERS-szel való keresztreaktivitás egy univerzális pánkoronavírus elleni vakcina lehetőségére utalhat. Sőt, más oltásokhoz hasonlóan, fennáll annak a lehetősége, hogy specifikus kommenzális mikrobióta, bélférgek, tápanyagok (epesavak, butirátok) vagy antibiotikumok, nem is beszélve az immunszuppresszív állapotról, ronthatják az immunválaszt. Eddig két legnépszerűbb módszer létezik, az antitestszint és a való világban a fertőzések elleni védelem a vakcina hatékonyságának értékelésére. Nyilvánvaló, hogy az antitest jó előrejelző, és vannak epidemiológiai adatok, amelyek alátámasztják az antitestszint és a betegségre való érzékenység közötti jó korrelációt [153], különös tekintettel az antitestosztályok összetettségére és kinetikájára. Mivel a vakcinák csak a súlyosság csökkentését tudják elérni, nincs jó modell és specifikum a védettség kvantitatív elemzésére és pontos meghatározására.

We have previously hypothesized that "there are many types or subtypes of coronavirus" -or variants. Thus, if vaccines directly targeting SARS-CoV-2 prove to be difficult to develop, the Edward Jenner approach should be considered [154]. It has been noted that a subset of T cells primed against seasonal coronaviruses cross-react with SARS-CoV-2, and this is believed that it may contribute to clinical protection, particularly in early life. The coronaviruses belong to a family of enveloped single-stranded positive-sense RNA viruses. Available information on cellular immunity to other human coronaviruses (HCoVs), especially those causing the common cold, could be valuable for elucidating immunity to SARS-CoV-2. It is estimated that >A felnőttek 90%-a volt már kitéve közönséges megfázás vírusainak. Továbbra is kérdés, hogy a sejtes immunitás fennmarad-e más koronavírusokkal, például a SARS-CoV-1-vel szemben, bár kimutatták, hogy T-sejtes válaszok 17 év után is kiválthatók [155]. Tartós T-sejtes válaszokat figyeltek meg néhány MERS-fertőzött betegnél, bár ezt még több betegen végzett longitudinális vizsgálatokkal ellenőrizni kell. Figyelembe véve a patkódenevérek széles délkelet-ázsiai elterjedését és a térség alacsony SARS-CoV-2 fertőzési arányát (3,1% Délkelet-Ázsiában, 14,9% Amerikában és 22,5% Európában a WHO adatai szerint COVID-19 Irányítópult 2022 februárjától) feltételezhető, hogy egyes denevérkoronavírusok természetes immunitást biztosíthatnak az őslakosok számára. Ahogy Edward Jenner tette a tehénhimlő vírussal, hogy megvédje az embereket a himlőtől, megpróbálhatunk azonosítani egy denevér koronavírust, hogy megvédjük az embereket a SARS-CoV-tól-2. A sikeres vakcina különféle tényezőkön múlik, mint például a hatékony epitópok vagy víruskomponensek azonosítása, a bejuttatási vektorok, a megfelelő adjuváns, a beadási módok, valamint a recipiensek fizikai és egészségügyi állapota [156]. Még ha hatékony oltóanyagaink is vannak, az adott időn belüli oltási arány, a társadalmi elfogadhatóság/rezisztencia és a nem megfelelő társadalmi távolság lehetővé teheti, hogy a vírus kellően hosszú ideig jelen legyen a populációban a mutációhoz [157]. A jelenlegi állás szerint a rendelkezésre álló vakcinakészítmények egyike sem képes teljesen megakadályozni a vírusfertőzést, legalábbis ami az olyan erősen fertőző változatokat illeti, mint az Omicron változat. Ilyen körülmények között, gyakran csak részleges immunvédő feltételek mellett, figyelembe kell venni, hogy a vírus olyan kedvezőtlen helyzetnek van kitéve, amely a vírust mutációra kényszerítheti.

6. ábra Az inaktivált vakcinával (1.) és mRNS-vakcinával (2.) végzett heterológ prime-boost stratégiák erős védelmet nyújtanak a SARS-CoV-2 ellen. Az inaktivált SARS-CoV-2 vakcina az összes vírusfehérjét fenntartja az immunfelismerésre. Az immunizálást követően ezek az antigének egy T helper készletet válthatnak ki, amely széles körben megcélozza a SARS-CoV-2 fehérjéket. Az mRNS-vakcina viszont erős humorális és celluláris immunválaszt vált ki a SARS-CoV-2 variánsok ellen azoknál az egyéneknél, akik korábban megkapták az inaktivált vakcinát. Feltételeztük, hogy az inaktivált vakcinával beindított T helper pool mRNS oltással aktiválható, ami elősegíti az erősebb immunválasz és memória kialakulását.

MI LESZ AZ OMICRON KÖVETKEZÉSE

A SARS-CoV-2 változatai közül az Omicron okozza a legtöbb aggodalmat, zűrzavart és elvárásokat. Az Omicron-változat gyors átviteli sebessége komoly aggodalmakat váltott ki az epidemiológusok, politikusok és járványügyi szakértők körében, mióta 2021. november 24-én először jelentették Dél-Afrikából [158]. Számos tényező járul hozzá a gyors terjedéshez. Lehetséges, hogy a vírus röviddel a kezdeti fertőzés után és jóval a tünetek megjelenése előtt elkezd terjedni. Az Omicron körülbelül 10-szer fertőzőbb, mint a vad típusú SARS-CoV-2, vagy 2,8-szor fertőzőbb, mint a Delta. Az újonnan megjelent Omicron BA.2 még fertőzőbb [159]. Az Omicron és BA.2 variánsainak mutációanalízise azt mutatja, hogy tüskeproteinjei nagy mennyiségű mutációt hordoznak, sokkal több, mint az előző VoC, 1. ábra. A mutációk közül a D614G egy jól ismert mutáció, amely több mechanizmus révén fokozott fertőzőképességet biztosít, mint pl. bimoduláris hatás a tüsketrimer stabilitására [160, 161]; az RBD régió K417 és E484 mutációiról úgy vélték, hogy megváltoztatják az ACE2-vel szembeni tüske-affinitást [162]; az N501Y mutációról kimutatták, hogy megváltoztatja a vírus tropizmusát azáltal, hogy fajok közötti átvitelt biztosít az egerekre [163], ezáltal potenciális köztes gazdaszervezetet hoz létre, amely segíti a vírus terjedését [164]. A legújabb vizsgálatok valóban Omicron fertőzést azonosítottak patkányokban és egerekben [165–167], ami alátámasztja az új SARS-CoV-2 aggodalomra okot adó variáns zoonózisos átvitelét. Várható, hogy az Omicron RBD mutációi együttesen megváltoztatták az ACE2-vel szembeni affinitást, azonban a fehérje szerkezeti elemzése nem talált nagyobb affinitást [168]. A rendkívül fertőző természethez hozzájáruló tényezők továbbra is rejtélyek maradnak. Ennek ellenére a nagy terjedési képesség és a látszólag kisebb patogenitás fellobbantotta a csorda immunitásának és a járvány megszűnésének reményét. A kérdés az, hogy az Omicron valóban kevésbé patogén-e most, de további mutációk révén megnövekedett patogenitásra tehet szert.

Nincs garancia arra, hogy a következő változat enyhébb lesz. A legaggasztóbb a Deltacron megjelenése, amely a Delta változat gerincét és az Omicron tüskéjét tartalmazza. Sürgősen szükség van a Deltacron átviteli sebességére és patogenitására vonatkozó információkra. Sok vita folyik az Omicron elleni meglévő vakcinák hatékonyságáról. Szinte az összes vakcina által kiváltott immunitást megtámadhatja az Omicron variáns. Az inaktivált vakcinák gyengébb antitest-indukáló képességük miatt vélhetően nem nyújtanak olyan hatékony védelmet a fertőzésekkel szemben. A tudósok a szárazföldi Kínából, ahol közel 90%-uk inaktivált vakcinát kapott, és Hongkongból, ahol az emberek többségét RNS-oltással immunizálják, várják a friss információkat az Omicronnal fertőzött betegek betegségének súlyosságáról. Meg kell jegyezni, hogy egy multinacionális vizsgálat kimutatta, hogy azok a recipiensek, akiket először inaktivált vakcinával, majd RNS vakcinával immunizáltak, a legmagasabb RBD-specifikus antitestet és Omicron-specifikus T-sejteket mutatták, szemben az egyetlen vakcinatípussal végzett két immunizálással. Az inaktivált vakcina több T helper sejtet indukál, mivel MHC II. osztályú, 6. ábra. Beszámoltak arról, hogy az inaktivált vakcinával végzett heterológ immunizálás, amelyet egy mRNS emlékeztető követ, erős humorális és celluláris immunválaszt vált ki a SARS-CoV{ ellen. {6}} Omicron változat [169]. Végül, hogyan fog véget érni a COVID{8}} világjárvány? Az Omicron lesz az utolsó változat? Ha nem, milyen tulajdonságai lesznek a következő változatnak? A legnagyobb kérdés az, hogy a COVID{9}} endémiás lesz-e. Reméljük, hogy az oltások és fertőzések által felépített immunitás miatt a népességben az endémia nem olyan halálos. Nyilvánvaló, hogy meg kell tanulnunk a SARS-CoV{11}} új rutinjait.

IRODALOM

1. Chen J, Lu H, Melino G, Boccia S, Piacentini M, Ricciardi W és munkatársai. COVID-19 fertőzés: Kína és Olaszország kilátásai. Cell Death Dis. 2020;11:438.

2. Ackermann M, Anders HJ, Bilyy R, Bowlin GL, Daniel C, De Lorenzo R és mások. COVID-betegek-19: a neutrofilek sötét hálózatában. Sejthalál különbség. 2021;28:3125–39.

3. Goubet AG, Dubuisson A, Geraud A, Danlos FX, Terrisse S, Silva CAC és mások. A COVID-19 elhúzódó SARS-CoV-2 RNS-vírus-szórása és limfopenia a rossz prognózisú rákos betegeknél. Sejthalál különbség. 2021;28:3297–315.

4. Matsuyama T, Kubli SP, Yoshinaga SK, Pfeffer K, Mak TW. Az aberráns STAT-útvonal központi szerepet játszik a COVID-ban-19. Sejthalál különbség. 2020;27:3209–25.

5. Matsuyama T, Yoshinaga SK, Shibue K, Mak TW. A komorbiditással összefüggő glutaminhiány hajlamos a súlyos COVID-re-19. Sejthalál különbség. 2021;28:3199–213.

6. Verkhratsky A, Li Q, Melino S, Melino G, Shi Y. A COVID{1}} pandémia fellendítheti a neurodegeneratív betegségek járványát? Biol Direct. 2020;15:28.

7. Murray CJL, Piot P. A COVID{1}} világjárvány lehetséges jövője: A SARSCoV-2 visszatérő szezonális fertőzéssé válik? JAMA. 2021;325:1249–50.

8. Buonvino S, Melino S. New Consensus pattern in Spike CoV-2: Lehetséges következmények a koagulációs folyamatban és a sejt-sejt fúzióban. Cell Death Disco. 2020;6:134.

9. Colson P, Fournier PE, Delerce J, Million M, Bedotto M, Houhamdi L és munkatársai. A "Deltamicron" SARS-CoV-2 kultúrája és azonosítása egy három esetből álló klaszterben Dél-Franciaországban. J Med Virol. 2022. Online nyomtatás előtt.

10. Forni G, Mantovani A. Covid-19 Commission of Accademia Nazionale dei Lincei R. COVID-19 vakcinák: mi állunk és előttünk álló kihívások. Sejthalál különbség. 2021;28:626–39.

11. Lin L, Wang Y, Li Q, Hu M, Shi Y. Új SARS-CoV-2 terápiás célpontok: RNS lektorálási komplex és vírus által kiváltott öregedés. Sejthalál különbség. 2022;29:263–5.

12. Shi Y, Wang Y, Shao C, Huang J, Gan J, Huang X és társai. COVID-19 fertőzés: az immunválasz perspektívái. Sejthalál különbség. 2020;27:1451–4.

13. Mauriello A, Scimeca M, Amelio I, Massoud R, Novelli A, Di Lorenzo F és mások. Thromboembolia COVID-19 vakcina beadása után olyan betegeknél, akiknél már fennálló thrombocytopenia. Cell Death Dis. 2021;12:762.

14. Telenti A, Arvin A, Corey L, Corti D, Diamond MS, Garcia-Sastre A és mások. A világjárvány után: perspektívák a COVID jövőbeli pályájáról-19. Természet. 2021;596:495–504.

15. Sacco G, Briere O, Asfar M, Guerin O, Berrut G, Annweiler C. A COVID tünetei-19 idősebb felnőttek körében: az orvosbiológiai irodalom szisztematikus áttekintése. Geriatr. Psychol Neuropsychiatr Vieil. 2020;18:135–9.

16. Dehingia N, Raj A. Nemek közötti különbségek a COVID{1}} halálesetben: tudjuk-e eleget? Gerely. Glob Health. 2021;9:e14–e5.

17. Flaherty GT, Hession P, Liew CH, Lim BCW, Leong TK, Lim V és mások. COVID{1}} krónikus szív-, légzőszervi és anyagcsere-betegségben szenvedő felnőtt betegeknél: kritikus irodalmi áttekintés klinikai ajánlásokkal. Trop Dis Travel Med vakcinák. 2020; 6:16.

18. Karim SSA, Karim QA. Omicron SARS-CoV-2 változat: új fejezet a COVID-19 világjárványban. Gerely. 2021;398:2126–8.

19. Kozlov M. Omicron gyenge támadása a tüdőt kevésbé veszélyessé teheti. Természet. 2022;601:177.

20. Wolter N, Jassat W, Walaza S, Welch R, Moultrie H, Groome M és társai. A SARS-CoV-2 omikron variáns klinikai súlyosságának korai értékelése Dél-Afrikában: adatkapcsolati vizsgálat. Gerely. 2022;399:437–46.

21. Irving AT, Ahn M, Goh G, Anderson DE, Wang LF. Tanulságok a denevérek gazdavédelméből, egy egyedülálló vírustározóból. Természet. 2021;589:363–70.

22. Burki TK. Omicron variáns és emlékeztető COVID{1}} vakcinák. Lancet Respir Med. 2022;10:e17.

23. Junqueira C, Crespo A, Ranjbar S, de Lacerda LB, Lewandrowski M, Ingber J és társai. A monociták FcgammaR által közvetített SARS-CoV-2 fertőzése aktiválja a gyulladást. Természet. 2022. Online nyomtatás előtt.

24. Moncunill G, polgármester A, Santano R, Jimenez A, Vidal M, Tortajada M és társai. A SARSCoV-2 szeroprevalenciája és az antitestek kinetikája egy spanyol kórház egészségügyi dolgozói körében 3 hónapos követés után. J Infect Dis. 2021;223:62–71.

25. Zipeto D, Palmeira JDF, Arganaraz GA, Arganaraz ER. Az ACE2/ADAM17/TMPRSS2 kölcsönhatás lehet a COVID fő kockázati tényezője-19. Front Immunol. 2020;11:576745.

26. Callaway E. A tudósok szándékosan adták az embereknek a COVID-ot – íme, mit tanultak. Természet. 2022;602:191–2.

27. Schulte-Schrepping J, Reusch N, Paclik D, Bassler K, Schlickeiser S, Zhang B és társai. A súlyos COVID-ot{2}} egy nem szabályozott mieloid sejtrekesz jellemzi. Sejt. 2020;182:1419–40 e23.

28. Zhang Q, Bastard P, Liu Z, Le Pen J, Moncada-Velez M, Chen J és társai. Az I. típusú IFN-immunitás veleszületett hibái életveszélyes COVID-ban szenvedő betegeknél-19. Tudomány. 2020;370:eabd4570.

29. Ellinghaus D, Degenhardt F, Bujanda L, Buti M, Albillos A, Invernizzi P, et al. A súlyos COVID{1}} és a légzési elégtelenség közötti genomszintű összefüggés vizsgálata. N Engl J Med. 2020;383:1522–34.

30. Delorey TM, Ziegler CGK, Heimberg G, Normand R, Yang Y, Segerstolpe A és mások. A COVID-19 szövetatlaszok feltárják a SARS-CoV-2 patológiáját és a sejtes célpontokat. Természet. 2021;595:107–13.

31. Schultze JL, Aschenbrenner AC. COVID-19 és az emberi veleszületett immunrendszer. Sejt. 2021;184:1671–92.

32. Salvi V, Nguyen HO, Sozio F, Schioppa T, Gaudenzi C, Laffranchi M és társai. A SARSCoV-2-asszociált ssRNS-ek a TLR7/8-on keresztül aktiválják a gyulladást és az immunitást. JCI Insight. 2021;6:e150542.

33. van der Made CI, Simons A, Schuurs-Hoeijmakers J, van den Heuvel G, Mantere T, Kersten S et al. Genetikai változatok jelenléte súlyos COVID-ban szenvedő fiatal férfiak körében-19. JAMA. 2020;324:663–73.

34. Lu Q, Liu J, Zhao S, Gomez Castro MF, Laurent-Rolle M, Dong J és munkatársai. A SARS-CoV-2 a C-típusú lektinreceptorokon és a Tweety családtag 2. immunitása révén fokozza a mieloid sejtekben a proinflammatorikus válaszokat. 2021;54:1304–19 e9.

35. Lempp FA, Soriaga LB, Montiel-Ruiz M, Benigni F, Noack J, Park YJ és társai. A lektinek fokozzák a SARS-CoV-2 fertőzést és befolyásolják a semlegesítő antitesteket. Természet. 2021;598:342–7.

36. Stravalaci M, Pagani I, Paraboschi EM, Pedotti M, Doni A, Scavello F és munkatársai. A SARS-CoV-2 felismerése és gátlása humorális veleszületett immunitásmintázat-felismerő molekulákkal. Nat Immunol. 2022;23:275–86.

37. Chiodo F, Bruijns S, Rodriguez E, Eveline Li RJ, Molinaro A, Silipo A és mások. A SARS-CoV-2 tüskeprotein új, ACE2-független szénhidrátkötődése a gazdaszervezet lektinjéhez és a tüdőmikrobiótához. Előnyomtatás: https://www.biorxiv.org/content/ 10.1101/2020.05.13.092478v1. 2020.

38. Muus C, Luecken MD, Eraslan G, Sikkema L, Waghray A, Heimberg G és munkatársai. A SARS-CoV-2 belépő gének egysejtű metaanalízise szövetekre és demográfiai jellemzőkre kiterjedően. Nat Med. 2021;27:546–59.

39. Grant RA, Morales-Nebreda L, Markov NS, Swaminathan S, Querrey M, Guzman ER et al. A fertőzött makrofágok és a T-sejtek közötti áramkörök SARS-CoV-2 tüdőgyulladásban. Természet. 2021;590:635–41.

40. van Beek AA, Van den Bossche J, Mastroberardino PG, de Winther MPJ, Leenen PJM. Metabolikus változások az öregedő makrofágokban: összetevők a gyulladáshoz? Trends Immunol. 2019;40:113–27.

41. Locati M, Curtale G, Mantovani A. A makrofágok plaszticitásának sokfélesége, mechanizmusai és jelentősége. Annu Rev Pathol. 2020;15:123–47.

42. Xue J, Schmidt SV, Sander J, Draffehn A, Krebs W, Quester I és társai. A transzkriptom alapú hálózati elemzés az emberi makrofágok aktiválásának spektrummodelljét tárja fel. Immunitás. 2014;40:274–88.

43. Mantovani A, Netea MG. Képzett veleszületett immunitás, epigenetika és Covid-19. N Engl J Med. 2020;383:1078–80.

44. Habibzadeh F, Sajadi MM, Chumakov K, Yadollahie M, Kottil S, Simi A és mások. COVID-19-fertőzés az iráni nők körében, akik ki vannak téve az orális gyermekbénulás elleni védőoltásban alkalmazott legyengített gyermekbénulást kapó gyermekeknek, szemben a nem exponált gyermekekkel. JAMA Netw Open. 2021;4:e2135044.

45. Wendisch D, Dietrich O, Mari T, von Stillfried S, Ibarra IL, Mittermaier M és munkatársai. A SARS-CoV-2 fertőzés profibrotikus makrofág válaszokat és tüdőfibrózist vált ki. Sejt. 2021;184:6243–61 e27.

46. ​​Kramer B, Knoll R, Bonaguro L, ToVinh M, Raabe J, Astaburuaga-Garcia R és mások. A korai IFN-alfa aláírások és a tartós diszfunkció az NK-sejtek megkülönböztető jellemzői súlyos COVID esetén-19. Immunitás. 2021;54:2650–69 e14.

47. Witkowski M, Tizian C, Ferreira-Gomes M, Niemeyer D, Jones TC, Heinrich F és társai. A korai TGFbéta válaszok a COVID-ban{2}} korlátozzák az NK-sejtek vírusellenes funkcióit. Természet. 2021;600:295–301.

48. Bernardes JP, Mishra N, Tran F, Bahmer T, Best L, Blase JI és mások. A longitudinális multi-omikai elemzések a megakariociták, eritroid sejtek és plazmablasztok válaszait azonosítják a súlyos COVID előjeleként-19. Immunitás. 2020;53:1296–314 e9.

49. Georg P, Astaburuaga-Garcia R, Bonaguro L, Brumhard S, Michalick L, Lippert LJ és társai. A komplement aktiválása túlzott T-sejt citotoxicitást vált ki súlyos COVID-ban-19. Sejt. 2022;185:493–512 e25.

50. Bottazzi B, Doni A, Garlanda C, Mantovani A. A humorális veleszületett immunitás integrált nézete: pentraxins as a paradigma. Annu Rev Immunol. 2010;28:157–83.

51. Garlanda C, Bottazzi B, Magrini E, Inforzato A, Mantovani A. PTX3, humorális mintafelismerő molekula, veleszületett immunitásban, szövetjavításban és rákban. Physiol Rev. 2018;98:623–39.

52. Brunetta E, Folci M, Bottazzi B, De Santis M, Gritti G, Protti A és mások. A hosszú pentraxin PTX3 makrofág expressziója és prognosztikai jelentősége COVID-ban-19. Nat Immunol. 2021;22:19–24.

53. Gritti G, Raimondi F, Bottazzi B, Ripamonti D, Riva I, Landi F és mások. A siltuximab csökkenti az interleukin-8 és a pentraxin-3 szabályozását, hogy javítsa a lélegeztetési állapotot és a túlélést súlyos COVID esetén-19. Leukémia. 2021;35:2710–4.

54. Gutmann C, Takov K, Burnap SA, Singh B, Ali H, Theofifilatos K és társai. A SARS-CoV-2 RNSémia és a proteomikus pályák előrejelzést adnak az intenzív osztályra felvett COVID-19 betegeknél. Nat Commun. 2021;12:3406.

55. Hansen FC, Nadeem A, Browning KL, Campana M, Schmidtchen A, van der Plas MJA. A trombin eredetű gazdaszervezet védekező peptideinek differenciált internalizálása monocitákba és makrofágokba. J Veleszületett immunitás. 2021:1–15.

56. Schirinzi A, Pesce F, Laterza R, D'Alise MG, Lovero R, Fontana A és mások. Pentraxin 3: Lehetséges prognosztikai szerep a sürgősségi osztályra felvett SARS-CoV{3}} betegeknél. J Infect. 2021;82:84–123.