A bélmikrobióta szerepe vesebetegségben szenvedő gyermekeknél Ⅱ

3. A bélmikrobióta hatása a gyermekkori vesebetegségben

Ma már széles körben elismert tény, hogy a bélmikrobióta részt vesz az emberi egészségben és betegségekben. Bár a vese-bél kölcsönhatás egyértelműen döntő szerepet játszik számos felnőttkori vesebetegség kialakulásában és progressziójában, a bélmikrobióta és a vese egészsége közötti kapcsolat még nem teljesen tisztázott a gyermekpopulációban.

Az 1. táblázat összefoglalja a bél mikrobiota összetételében és metabolitjaiban bekövetkezett változásokat különféle gyermekkori vesebetegségekben [36–45], a szakirodalomból kivont információk alapján. A bélmikrobióta-profilokkal kapcsolatos fő megállapítások többnyire a bél diszbiózis három típusára összpontosítottak: a kulcsfontosságú taxonok változásaira, a diverzitás elvesztésére és a bélmikrobióta eredetű metabolitok változásaira.

KATTINTSON IDE, HOGY CISTANCHE FORCKD

Egy tanulmány, amelyben 86 krónikus vesebetegségben szenvedő gyermeket és serdülőt vontak be, kimutatta, hogy ezek a betegekCKD szakasz 2–3alacsonyabb volt a vizeletben a TMAO és a DMA koncentrációja, mintakik CKD stádiumban szenvednek1 [36]. Ezenkívül a Prevotella nemzetség abundanciája negatívan korrelált a 24 órás ambuláns vérnyomás monitorozással (ABPM) meghatározott BP-eltérésekkel. A CKD 1–4. stádiumában (n=78) szenvedő gyermekek és serdülők egy másik csoportjában a vérnyomás eltérései a vajsav és a propionsav megnövekedett plazmakoncentrációjával korreláltak [37]. Egy 1-éves követési vizsgálatban pozitív korrelációt találtak a magas indexű plazma-butirát és a rosszabbodott vérnyomás között. Az utánkövetés során a plazma butirát-koncentrációja 2,12, illetve 4,41 µM-tal csökkent a stabil és a romlott vérnyomású csoportokban [39]. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a plazma butirát-index-koncentrációja korrelál a káros kardiovaszkuláris kimenetelekkel [39]. Ezenkívül a nem glomerulonephritisben szenvedő CKD-s gyermekekben nagyobb számban fordultak elő a Verrucomicrobia törzsek, az Akkermansia nemzetség és a Bifidobacterium bifidum fajok, mint a glomerulonephritisben szenvedőkben [37].

A korábbi kutatásokkal összhangbanCKD felnőttek[46], a plazma TMAO szintje negatív korrelációt mutat a fiatalok veseműködésével, mivel egy tanulmány kimutatta, hogy a 2–4 ​​stádiumú CKD-ben szenvedő gyermekek TMAO- és TMA-szintje magasabb volt, mint az 1. stádiumú CKD-ben szenvedőknél [38]. Ez a tanulmány, amelyben 115, 1–4. stádiumú CKD-ben szenvedő gyermeket és serdülőt vontak be, kimutatta, hogy a magas vérnyomásban szenvedők körében alacsony volt a Cyanobacteria, a Ruminococcus, Subdoligranulum, Akkermansia és Faecalibacterium nemzetségek törzse. Ezen túlmenően, a szívritmuszavarban szenvedő CKD-s gyermekek alacsony arányban mutattak ki TMA-termelő mikrobákat [47], mint például a Gemella, a Providencia és a Peptosreptococus. Egy másik vizsgálatban 38 előrehaladott gyermek és serdülő részvételévelCKD stádium 3–5, kimutatták, hogy a triptofánból származó metabolitok stádiumfüggő módon növekedtek [40].

Az urémiás környezet expozícióját a végstádiumú vesebetegség (ESKD) során 16 peritoneális dialízisen (PD, n=8) vagy hemodialízisen (HD, n=8) átesett gyermeknél és serdülőnél vizsgálták. [41]. A PD-n vagy HD-n átesett gyermekeknél megnövekedett a bélmikrobiális metabolizmusból, az IS-ből és a PCS-ből származó urémiás toxinok plazmakoncentrációja [41]. A PD az Enterobacteriaceae családba tartozó baktériumok sokféleségének és bőségének csökkenéséhez vezetett. Ezenkívül a HD-n átesett ESKD-s gyermekeknél megnövekedett a Bacteroidetes törzs törzse, míg a PD-n átesetteknél megnövekedett a Firmicutes és az Actinobacteria törzsek aránya. Mindössze két tanulmány vizsgálta a bélmikrobiótát KT-t kapó gyermekeknél [40,41]. Bár ezeknek a gyerekeknek javult a veseműködése, a KT továbbra is megzavarta a bélgátat, csökkentette a diverzitást és károsította a mikrobiális metabolit egyensúlyt [40,41].

A mai napig számos gyermekgyógyászati ​​vizsgálatot végeztek a bélmikrobióta hatásának értékelésére az idiopátiás nefrotikus szindrómában (INS). Egy jelentés kimutatta, hogy a visszaeső INS-gyermekekben alacsony a butiráttermelő mikrobák aránya és a széklet butirsav koncentrációja [42]. Ezek a mikrobák a Clostridium IV és XIVa klaszterébe tartoznak, beleértve a Clostridium orbiscindenst, Eubacterium hallii-t, Roseburia intestinalis, E. ramulus, E. rectale, E. ventriosum, Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia intestinalis, Eubacterium spp. és Butppyrivivi.

Egy korábbi tanulmány kimutatta, hogy 20 INS-ben szenvedő gyermeknél megnőtt a Romboutsia, Stomatobaculum és Cloacibacillus nemzetségek abundanciája 4 hetes orális prednizon terápia után [43]. 20 INS-ben szenvedő gyermeknél kimutatták, hogy a probiotikus kezelés megvéd a visszaeséstől, és a butirát-termelő mikrobák számának növekedése és a vért szabályozó Treg-sejtek számának növekedése kísérte [44]. Mivel a Treg és a TH17 közötti egyensúly szerepet játszik a vesegyulladásban, a probiotikus kezelés jótékony hatással lehet a vese-bél tengelyre az immunszabályozáson keresztül. Ezenkívül a glutén- és tejmentes (GF/DF) diéta immunológiai hatását a bélmikrobiótára és a Treg/TH17 egyensúlyra értékelték szteroid-rezisztens nephrosis szindrómában (SRNS) szenvedő gyermekeknél [45]. 16 SRNS-ben szenvedő gyermeknél a 4-hetes GF/DF diétás beavatkozás megváltoztatta a bél mikrobiota összetételét, amelyet a Lachnospira, Bacteroides és Faecalibacterium növekedése jellemez [45]. Ezenkívül a GF/DF diéta gyulladáscsökkentő hatást mutatott, és a Treg/TH17 arány 4-szeresére nőtt.

Nemcsak a bélben lévő mikrobiális közösségek szerepet játszanak a gyermekkori vesebetegségekben, hanem a vizelet mikrobiomát is összefüggésbe hozták a húgyúti fertőzésekkel (UTI), a vesicoureteralis refluxtal és a neurogén hólyaggal [48,49]. Mindazonáltal eddig nem áll rendelkezésre információ a bélmikrobióta hatásáról ezekre a betegségekre.

4. A bélmikrobióta célzott terápia

Tekintettel a bélmikrobióta és a vesebetegség közötti magas korrelációra, a bélmikrobióta és a mikrobiális metabolitok modulálására tervezett lehetséges terápiák ígéretes stratégiák lehetnek a vesebetegség megelőzésében. A klinikai gyakorlatban számos bélmikrobiótára célzott terápiát alkalmaztak vesebetegségekben, beleértve a diétás beavatkozást, a probiotikumokat és a prebiotikumokat. Ezenkívül kísérleti vesebetegségekben vizsgálták a posztbiotikumokat, a széklet mikrobiota transzplantációját (FMT) és a bakteriális metabolit modulációt. Az egyes terápiákat a 2. ábra szemlélteti és egymás után tárgyalja.

4.1. Diétás beavatkozások

Az étrendi beavatkozások első vonalban működnekCKD kezeléseben betöltött szerepük miattjavítja a CKD kimenetelét. A növényi domináns, alacsony fehérjetartalmú étrendről beszámoltak arról, hogy megváltoztatja a bél mikrobiómát, ami modulálhatja az urémiás toxinok képződését, és lassíthatja a CKD és a CVD progresszióját [50]. A rostban gazdag étrend megakadályozhatja a CKD progresszióját CKD-ben szenvedő betegeknél [51], és összefüggésben volt a bélmikrobióta helyreállításával és az SCFA-termelő baktériumok számának növekedésével [52]. A diétás kéntartalmú aminosav bevitelről beszámoltak arról is, hogy javítja a CKD progresszióját és a kapcsolódó szövődményeket felnőtt betegeknél és betegségmodelleknél [53,54]. A fent említett tanulmányokkal összhangban az étrendi beavatkozások valóban hatással vannak a bél mikrobiotára, és előnyöket mutatnak a CKD progressziója tekintetében. Azt azonban még nem vizsgálták megfelelően, hogy ezek az étrendi beavatkozások előnyösek-e a gyermekkori vesebetegségben. Eddig csak egy tanulmány számolt be arról, hogy a glutén- és tejmentes étrend befolyásolja a bélmikrobiótát és a Treg/TH17 egyensúlyt SRNS-ben szenvedő gyermekeknél [45].

4.2. Probiotikumok

A probiotikumokat élő baktériumokként határozzák meg, amelyek beadása esetén egészségügyi előnyökkel járnak [55]. A főbb probiotikumok közé tartozik egy vagy több, a Bifidobacterium, Lactobacillus és Streptococcus nemzetségből származó törzs [55]. Bizonyos probiotikus mikroorganizmusok jótékony hatással lehetnek a felnőttkori CKD-re [56,57], míg a gyermekkori CKD-ben betöltött szerepükre vonatkozó bizonyítékok meglehetősen ritkák. A probiotikumok egyik példája a Clostridium butyricum, egy butiráttermelő mikroba [58]. A Clostridium butyricum pótlása a remisszió idején csökkentheti a relapszusok gyakoriságát és az immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazását INS-ben szenvedő gyermekeknél [44]. A Clostridium butyricum jótékony hatásai a Treg-sejtek és a butirát-termelő baktériumok megnövekedésével kapcsolatosak.

A CKD mellett bizonyos probiotikumok, mint például a Lactobacillus salivarius és a Bifidobacterium bifidum állatmodellekben kimutatták jótékony hatásukat az AKI csillapításában [59,60], míg a gyermekkori AKI-ban szerepük ismeretlen.

4.3. Prebiotikumok

A prebiotikumok szelektíven fermentált összetevők, amelyek jótékony hatást fejtenek ki a bélmikrobák növekedésének vagy aktivitásának serkentésével [61]. Amint azt máshol áttekintették [62], a bizonyítékok azt mutatták, hogy a prebiotikus inulin, a fruktooligoszacharidok, a rezisztens keményítő és az oldható rostok csökkenthetik az urémiás toxinokat és elősegíthetik a jótékony mikrobák szaporodását krónikus krónikus vesebetegségben szenvedő felnőtt betegeknél. Ezenkívül egyes prebiotikus élelmiszerek, például a rezveratrol és a fokhagymaolaj jótékony hatást mutattak a gyermekkori CKD és a kapcsolódó szövődmények elleni védelemben állatmodellekben [63,64]. Bár a probiotikus kezelés jótékony hatást fejt ki CKD felnőtteknél és állatmodelleknél, sok még tisztázni kell a gyermekkori CKD-ben betöltött szerepüket illetően.

A CKD-vel ellentétben a prebiotikumok AKI-ra gyakorolt ​​hatása még mindig nem tisztázott. Eddig csak egy folyamatban lévő kettős vak, randomizált, kontrollált vizsgálat, amely szeptikus AKI-ban szenvedő betegek prebiotikumait és probiotikumait értékelte.

4.4. Posztbiotikumok

A baktériumok által termelt vagy azokból származó anyagok, nevezetesen a posztbiotikumok felhasználása egészségügyi előnyöket mutatott [65]. A posztbiotikumok különféle összetevőket tartalmazhatnak, például metabolitokat, sejtfrakciókat, extracelluláris vezikulákat, bakteriális lizátumokat és extracelluláris poliszacharidokat [65]. A rövid szénláncú zsírsavak (SCFA-k), például az acetát, a propionát és a butirát jól ismert posztbiotikus metabolitok.

A posztbiotikumok állítólag elősegítik a bélgát megőrzését, a gyulladás csökkentését és a vércukorszint szabályozását, valamint számos olyan betegség esetén, amelyek az emésztőrendszeri betegségektől a különféle krónikus betegségekig terjednek [65]. Posztbiotikumként az SCFA-kiegészítés AKI [66] és CKD [67] elleni védőhatását vizsgálták állatmodellekben. Kísérleti bizonyítékok arra utalnak, hogy a butirát- vagy propionát-kiegészítés megakadályozza a magas vérnyomást, összefügg az SCFA-receptor G-fehérjéhez kapcsolt receptor 41 fokozott veseexpressziójával [67,68]. Mindazonáltal jelenleg nem áll rendelkezésre információ a posztbiotikumok gyermekkori vesebetegségekben való alkalmazásáról.

4.5. Széklet mikrobióta átültetés

Az FMT képes újjáépíteni a mikrobiota sokféleségét és összetételét azáltal, hogy az egészséges bélmikrobiótát átadja a recipienseknek. A mai napig az FMT-t széles körben tanulmányozták különféle, mikrobiómával összefüggő klinikai rendellenességekben, nemcsak felnőtteknél [69], hanem gyermekpopulációban is [70]. Az emberi vesebetegség kezelésére szolgáló FMT-re vonatkozó bizonyítékok azonban továbbra is nagyon korlátozottak.

Egy esetjelentés kimutatta, hogy az FMT enyhítette a nefrotikus szindrómát és javította a veseműködést membranosus nephropathiában szenvedő betegeknél [71]. Egy másik jelentés kimutatta, hogy két FMT-n átesett immunglobulin A (IgA) nephropathiában szenvedő beteg részleges remissziót mutatott, amelyet a proteinuria csökkenése és a stabil veseműködés jellemez [72]. Az FMT biztonságosságára és hatékonyságára vonatkozó előzetes bizonyítékok ezen példái a felnőttkori vesebetegségek kezelésében új utat nyithatnak a gyermekgyógyászatban történő alkalmazás előtt.

4.6. Bakteriális metabolit moduláció

Az AST-120 egy orális szorbens, amely képes adszorbeálni a krónikus vesebetegségben szenvedő betegek bélrendszerében felhalmozódó kis szerves molekulákat [73]. Humán és kísérleti CKD esetén az AST-120 csökkentheti az urémiás toxinokat, és szív- és érrendszeri előnyökkel járhat [74–76]. A CKD progressziójára gyakorolt ​​hatása azonban továbbra sem meggyőző [77]. További kutatásokra van szükség a toxikus mikrobiális metabolitok felszívódásának lehetséges előnyeinek megértéséhez a CKD progressziójának késleltetésében gyermekeknél.

A közelmúltban a kutatók figyelmüket a TMAO modulációjára fordították [78]. Mivel a TMA TMAO-vá alakul, a bélrendszeri TMA-termelés gátlását mikrobiális kolin TMA-liáz inhibitorok, például 3, 3-dimetil-1-butanol (DMB) vagy jód-metilkolin (IMC) használják a TMAO gátlására. termelés állatmodellekben [78–80]. Legutóbbi munkánk kimutatta, hogy az IMC-kezelés csökkentette a TMAO-t, megváltoztatta a bélmikrobióta összetételét, és elkerülte az utódok magas vérnyomását egy adenin-indukált CKD modellben [81]. Ezek az eredmények elméletileg felfedték, hogy a célzott TMAO-csökkentés terápiás potenciállal bírhat a gyermekkori CKD megelőzésében, még akkor is, ha ezek az eredmények további klinikai transzformációt igényelnek.

Bár a jelenlegi bizonyítékok arra utalnak, hogy az antibiotikum-kezelés csökkenti a bélmikrobióta diverzitását, ami bélrendszeri dysbiosishoz vezet [82], egy korábbi tanulmány kimutatta, hogy a vankomicin képes eltávolítani a bélmikrobiótából származó urémiás toxinokat, az IS-t és a PCS-t ESKD-ben szenvedő betegeknél [83]. Tekintettel arra, hogy a különböző antibiotikumok eltérően módosíthatják a bél mikrobiota összetételét és származtatott metabolitjait, érdekes lesz látni, hogy melyik antibiotikum használható terápiás beavatkozásként a bakteriális metabolitok modulálására a gyermekkori CKD javítására.

5. Következtetések és perspektívák

A mikrobiális dysbiosis és a gyermekkori vesebetegség közötti összefüggést alátámasztó növekvő bizonyítékok érdekesek, de nem teljesek. Szakirodalmi áttekintésünk összefoglalja a jelenleg jelentett bél mikrobiomot és az abból származó metabolitokat, amelyek vesebetegségben szenvedő gyermekekben manifesztálódnak. A jelentett vesebetegségben szenvedő gyermekgyógyászati ​​esetek között a CKD és az INS dominál. A bélmikrobióta-profilokkal kapcsolatos főbb megállapítások leginkább a mikrobiota diverzitásának elvesztésére, a kulcsfontosságú taxonok (pl. butirát-termelő baktériumok) változására és a bélmikrobióta eredetű metabolitok (pl. SCFA-k és TMAO) változásaira összpontosítottak. Ezek a mikrobiomprofilok többé-kevésbé megegyeznek a felnőttek vesebetegségével. El kell ismerni, hogy a gyermekkori vesebetegségek száma nagyon kicsi a jelentett több ezer felnőtthez képest. Pontosabban, a CKD korai stádiumában a bélmikrobióta megváltozásával összefüggő BP-rendellenességekről számoltak be [36–38], ami megerősíti a bélmikrobióta fontosságát ebben a sérülékeny csoportban. A mai napig nem számoltak be a gyermekpopulációban végzett AKI-vel, UTI-vel, húgyhólyag-betegséggel és húgyúti daganatokkal kapcsolatos bélmikrobióta-kutatásról.

A jövőben azt javasoljuk, hogy hidalják át a szakadékot a vesebetegségre összpontosító gyermek- és felnőttkutatás között. A gyermekpopulációra összpontosító cikkek aránya kevesebb, mint 10%. Figyelemre méltó, hogy a legtöbb gyermekgyógyászati ​​vizsgálat kis mintaméretű, ami csökkentheti a vizsgálat erejét, és értelmetlenné teheti azt. Figyelembe véve, hogy jelentős mennyiségű bizonyítékot dolgoztak ki, amely szoros kapcsolatot jelez a bélmikrobióta és a felnőtt betegek vesebetegségei között, a gyermekgyógyászatban továbbra is hiányoznak ezek az információk. Ezért nagy, többközpontú gyermekgyógyászati ​​vesevizsgálatok elvégzésére van szükség ahhoz, hogy megerősítsük a valódi kapcsolatot a mikrobiális közösség és a gyermekpopuláció vesebetegsége között.

A bél mikrobiota modulációja étrendi beavatkozásokkal, probiotikumokkal, prebiotikumokkal, posztbiotikumokkal és FMT-vel talán megőrizheti a vese egészségét. Azonban számos felnőtteknél alkalmazott probiotikumot és prebiotikumot még nem vizsgáltak gyermekeknél, különösen a krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél. Figyelembe véve, hogy a korai életkorú bélmikrobióm befolyásolja a vesefejlődést, és a későbbi életkorban vesebetegséget programoz [5], nagyobb figyelmet kell fordítani a bélmikrobióta-célzott terápiák értékének értékelésére gyermekkorban, nem pedig későbbi életkorban. Javasoljuk, hogy végezzenek mikrobiota vizsgálatokat a bél mikrobiota közösségének és metabolitjainak azonosítására a betegség különböző stádiumaiban, különösen a korai stádiumban, valamint hogy a CKD-ben szenvedő gyermekek számára biztosítsanak bélmikrobióta-célzott terápiát a korai stádiumban. Ezek az irányok jelentős támpontokat adhatnak a betegség etiológiájához, a molekuláris mechanizmusokhoz és a gyermekkori vesebetegség lehetséges kezeléséhez.

Összefoglalva, rávilágítottunk egy patogenetikai kapcsolatra a bélmikrobióta dysbiosis és a gyermekkori vesebetegség kialakulása között. A gyermekkori vesebetegségben szerepet játszó bélmikrobióta megértésében és annak célzott beavatkozásaiban tett jelentős előrelépések új utakat nyithatnak a különféle vesebetegségek megelőzésében nemcsak gyermekkorban, hanem még későbbi életkorban is.

Hivatkozások

1. Lynch, SV; Pedersen, O. Az emberi bélmikrobióma az egészségben és a betegségekben.N. Engl. J. Med.2016, 375, 2369–2379. [CrossRef] [PubMed] 

2. Vandenplas, Y.; Carnielli, alelnök; Ksiazyk, J.; Luna, MS; Migacseva, N.; Mosselmans, JM; Picaud, JC; Possner, M.; Singhal, A.;Wabitsch, M. A korai életkorú bélmikrobióta fejlődését befolyásoló tényezők.Táplálás2020, 78, 110812. [CrossRef] [PubMed] 

3. Weiss, GA; Hennet, T. Az intestinalis dysbiosis mechanizmusai és következményei.Cell Mol. Life Sci.2017, 74, 2959–2977. [CrossRef] [PubMed] 

4. Luyckx, VA; Bertram, JF; Brenner, BM; Fall, C.; Szia, MI; Ozanne, SE; Vikse, BE A magzat és a gyermek egészségének hatása a veséremagas vérnyomás és vesebetegség kialakulása és hosszú távú kockázata.Gerely2013, 382, 273–283. [CrossRef] 

5. Tain, YL; Hsu, CN A krónikus vesebetegség fejlődési eredete: A korai életre kell összpontosítanunk?Int. J. Mol. Sci.2017, 18, 381. [CrossRef] 

6. Ingelfinger, JR; Kalantar-Zadeh, K.; Schaefer, F.; Vese Világnapi Irányító Bizottság. Vese Világnapja 2016: Averting thea vesebetegség öröksége a gyermekkorban.Pediatr. Nephrol.2016, 31, 343–348. [CrossRef]

7. Yang, T.; Richards, EM; Pepine, CJ; Raizada, MK A bél mikrobiota és az agy-bél-vese tengely magas vérnyomásban éskrónikus vesebetegség.Nat. Rev. Nephrol.2018, 14, 442–456. [CrossRef] 

8. Hsu, CN; Tain, YL krónikus vesebetegség és bélmikrobióta: mi a kapcsolatuk a korai életszakaszban?Int. J. Mol. Sci.2022, 23, 3954. [CrossRef] 9. Chen, YY; Chen, DQ; Chen, L.; Liu, JR; Vaziri, ND; Guo, Y.; Zhao, YY Microbiome-metabolome feltárja a hozzájárulásátbél-vese tengely a vesebetegségben.J. Transl. Med.2019, 17, 5. [CrossRef] 

A Wecistanche támogató szolgáltatása – Kína legnagyobb ciszterna exportőre:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel.:+86 15292862950

Üzlet:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop