A DNS-károsodás szerepe a vesetubuláris hámsejtek sérülésében Ⅰ

A vesebetegségek gyakorisága, beleértveakut vese sérülés(AKI) éskrónikus vesebetegség(CKD) világszerte növekszik. A legtöbb vesebetegség patogenezise azonban még mindig nem tisztázott, és még mindig hiányoznak a hatékony kezelések. A DNS-károsodás és a kapcsolódó DNS-károsodási válasz (DDR) konFigyakori patogeneziseként tartják számonakut vese sérüléséskrónikus vesebetegség. A reaktív oxigénfajták (ROS) által kiváltott DNS-károsodás az egyik leggyakoribb DNS-károsodás, amely az akut vesekárosodás és krónikus vesebetegség patogenezisében játszik szerepet. Az elmúlt években több fejlesztés is történt aFiDNS-károsodás területe. Itt áttekintjük a DNS-károsodás és a DNS-károsodási válasz szerepét és fejlődését vese tubuláris epiteliális sejtkárosodásban akut vesekárosodásban éskrónikus vesebetegség. Ebben az áttekintésben arra a következtetésre jutottunk, hogy a DNS-károsodásra és a DNS-károsodásra adott válaszra összpontosítva értékes diagnosztikai biomarkereket és kezelési stratégiákat kínálhat a vesebetegségek kezelésére, beleértveakut vese sérüléséskrónikus vesebetegség.

KATTINTSON IDE, HOGY NÖVÉNYI KÉSZÍTMÉNYT SZEREZZE MEG VESE TARTÓSÍTÁSÁRA

DNS károsodás, tubuláris epiteliális sejtek, DNS javítás, DDR, AKI (akut vesekárosodás),CKD – krónikus vesebetegség

1 DNS-károsodás általában

A DNS-károsodás a DNS fizikai vagy kémiai szerkezetének olyan megváltozása, amely egy módosított DNS-molekulát eredményez, amely különbözik az eredetileg létezőtől (Chatterjee és Walker, 2017). A DNS-károsodás környezeti változókból és általános sejtanyagcsere-folyamatokból ered, ami a DNS szerkezetének károsodását és a DNS-replikációs mechanizmus károsodását eredményezi (Parker et al., 2017). DNS-károsodás lép fel, és naponta 104-106 molekuláris léziót okoz minden sejtben.

Az emberi sejtekben mind a természetből vagy a környezetből származó exogén faktorok, mind a sejt metabolikus tevékenységeiből származó endogén tényezők DNS-károsodást okozhatnak. Exogén károsodást okozhatnak olyan külső tényezők, mint a Napból vagy más mesterséges fényforrásokból származó ultraibolya [UV 200–400 nm] sugárzás (Liu et al., 2015), egyéb ionizáló sugárzás, beleértve a röntgen- és gamma-sugárzást (Jackson és Bartek). , 2009), hidrolízis vagy termikus bomlás, bizonyos növényi toxinok, ember által előállított mutagén vegyszerek, különösen aromás vegyületek, amelyek DNS interkaláló ágensként és vírusokként működnek (Chatterjee et al., 2016, Chatterjee et al., 2015), Az endogén biológiai aktivitások károsíthatják a DNS-t sokféle módon, beleértve az oxidatív DNS-károsodást (Cooke és mtsai, 2003), a DNS-metilációt (Ehrlich, 2009), a bázisok hidrolízisét [például a spontán bázisdeaminációt és a purinációt/depirimidinációt (Yonekura és mtsai, 2009)], a bázisok nem megfelelőségét. (amit a DNS-replikáció hibái okoznak, amelyek a helytelen DNS-bázist egy újonnan képződött DNS-szálba varrják, vagy véletlenül átugornak vagy beillesztenek egy DNS-bázist), az addukt képződése [beleértve a monoadduktot, a diadduktot és a terjedelmes adduktot (Lindahl és Barnes, 2000)]. A DNS-metiláció a hisztonmódosítással, a kromatin átrendeződésével és a nem kódoló RNS-transzkriptumszintek változásaival együtt az epigenetikai kontroll egyik módszere. Számos tanulmány kimutatta, hogy ez döntő fontosságú az AKI, az AKI-ról a CKD-re való átállás és a vese helyreállítása szempontjából (Guo et al., 2019) (1. ábra).

1. ÁBRA A DNS-károsodás és a DNS-javítás forrásai és típusai. Mind az exogén, mind az endogén tényezők DNS-károsodást okozhatnak. Az exogén tényezők ultraibolya sugárzást, ionizáló sugárzást, ember által előállított mutagén vegyületeket, környezeti stresszorokat és más természetes méreganyagokat tartalmaznak. Az endogén biológiai aktivitások számos módon károsíthatják a DNS-t, beleértve az oxidatív DNS-károsodást, a DNS-metilációt, a bázisok hidrolízisét és a depurinációt/depirimidinációt. A DNS-károsodások gyakori típusai közé tartoznak a bázishibák (inszerciók/deléciók), az ssDNS-törések (8-oxoguanin), a dsDNS-törések (interszálak közötti keresztkötések) és a DNS-adduktok (intraszálon belüli keresztkötések). Megfelelő DNS-javító módszereik a hibás illeszkedés javítása (MMR), a báziskivágás javítása (BER)/nem homológ végcsatlakozás (NHEJ) és a transzkripcióhoz kapcsolt/globális genomjavítás. Amikor a különböző típusú DNS-léziók aktiválják a DNS-károsodásra reagáló fehérjéket, megkezdődik a DNS-javítás. A jelátviteli útvonalak, amelyeket ezek a fehérjék aktiválnak, magukban foglalják a DNS-javítást, a sejtciklus leállítását, az apoptózist és az öregedést. A kontrollálatlan sejtproliferáció (rákok), a sejthalál és a genom instabilitása a DNS-károsodási válasz és a helyreállítás diszregulációjának eredménye, és ezek közül a fehérjék közül több potenciális terápiás célpontot kínál.

Az olyan élettani folyamatok, mint az aerob anyagcsere, a lizoszóma biogenezis, a peroxiszóma kölcsönhatások vagy az anyagcsere második fázisa reaktív oxigénfajták (ROS) és reaktív nitrogénfajok (RNS) kialakulásához vezethetnek. Mivel rendkívül reaktív, a leggyakoribb ROS, amely károsítja a DNS-t, a hidroxilgyök (Son et al., 2008). A ROS egy- vagy kétszálú szakadást, nukleotid-elváltozásokat, dezoxiribóz-változásokat és DNS-keresztkötéseket válthat ki a DNS-ben. Ha az oxidatív DNS-károsodást nem javítják ki a DNS-replikáció előtt, az sejthalálhoz, DNS-mutációhoz, replikációs hibákhoz és genomiális instabilitáshoz vezethet (Cooke et al., 2003; Schupp és mtsai, 2016).

A DNS-javítás a DNS-károsodásra adott sejtválasz, amely helyreállíthatja a DNS szerkezetét és funkcióját; azonban néha nem szünteti meg a DNS-károsodást, hanem csak lehetővé teszi a sejt számára, hogy tolerálja a DNS-károsodást és életben maradjon (Jeggo et al., 2016). Ha a károsodást nem teljesen helyreállítják, a maradványok megfelelő körülmények között megjelennek, de ha a sejt DNS-javítás nélkül nem tud megbirkózni a gyakori DNS-károsodási eseményekkel, és nem marad életben (Jackson és Bartek, 2009) .

Bár a legtöbb DNS-károsodás helyrehozható, az ilyen javítás nem mindig hatékony. Javítatlan DNS-károsodás halmozódik fel a nem replikálódó sejtekben, például a felnőtt emlősök agyában vagy izmaiban, ami öregedéshez és rákhoz vezethet (Ciccia és Elledge, 2010; Soria-Valles et al., 2017; Al Zouabi és Bardin, 2020; Patel et al., 2020). Az olyan sejtek, mint a vastagbélsejtek, hibákat követnek el a replikáció során, amikor a DNS-templát szál károsodása következik be. Ezek a hibák mutációkat vagy epigenetikai változásokat eredményezhetnek (Freitas és de Magalhaes, 2011). Mindkét változat replikálható és átvihető a következő sejtgenerációkba. Ezek a módosítások megváltoztathatják a gének működését vagy a génexpresszió szabályozását, ami felgyorsíthatja a rák kialakulását.

Ezenkívül néhány bizonyíték rámutat arra, hogy a DNS-károsodás fontos szerepet játszhat a vesebetegségekben. Ez az áttekintés megvilágítja a DNS-károsodást, annak típusait és elhelyezkedését, valamint a vese tubuláris epiteliális sejtjeiben (TEC) a különböző tényezők által okozott kóros szerepét AKI-ban és CKD-ben. A DNS-javítás és a DDR legújabb eredményeit is áttekintik. Hasznos lehet az AKI és a CKD korai jeleinek azonosításában. Hangsúlyozni fogja a renoprotektív technikákat is a DNS-károsodásra összpontosítva, hogy csökkentse a különböző tényezők okozta vesekárosodást.

2 A mag DNS és a mitokondrium DNS

A DNS megtalálható a mitokondriumokban, valamint az emberi sejtek és más eukarióta sejtek magjában. A mitokondriumok a mitokondriális DNS (mtDNS) több másolatát tartalmazzák. Ezenkívül számos fehérjéhez szilárdan kapcsolódva nukleoid komplexet képez. A mitokondriumokban az oxidatív foszforiláció (OXPHOS) nagy mennyiségű adenozin-trifoszfátot (ATP) termel, amely az élettevékenységek fő energiaforrása. Az öt OXPHOS komplexet alkotó fehérjék közül sokat a nukleáris DNS (nDNS) kódol, és az OXPHOS-szal rokon gének egy apró alcsoportját az mtDNS kódolja. A ROS és a szabad gyökök termelése a mitokondriumokban az OXPHOS melléktermékei, és a két melléktermék által termelt erősen oxidatív környezet károsítja a mitokondriumok DNS-ét. A leggyakrabban kezelt kóros károsodás, a ROS által kiváltott károsodás, mitokondriális DNS-károsodást eredményezhet. A DNS-károsodáshoz más tényezők is kapcsolódnak, mint az oxidatív károsodás. Egyes mtDNS-károsodások magasabb ROS-szintekhez köthetők, míg mások nem (Mattiazzi et al., 2004). Beszámoltak kis mennyiségű mtDNS károsodásról idős betegek vagy neurodegeneratív betegségekben szenvedő betegek posztmortem agyában, de ezek az alacsony szintek nem voltak közvetlenül összefüggésben a magasabb ROS-értékkel (Coppede és Migliore, 2015; Nissanka és Moraes, 2018). A nem vagy helytelenül helyreállított nukleáris vagy mitokondriális DNS-károsodás sejtciklus leállást, apoptózist vagy mutációkat eredményez, és halálos következményekkel járhat, beleértve a korai öregedést (Herbert és mtsai, 2008; Li és mtsai, 2008), vaszkuláris betegség (Mercer és mtsai, 2007; Borghini és mtsai, 2013), vagy rák (Poulsen et al., 1998; Hoeijmakers, 2007).

3 DNS-károsodás vesebetegségekben

3.1 Ciszplatin által kiváltott AKI (nephrotoxin)

A kutatók először az 1960-as években tudták meg, hogy a platinavegyületek megakadályozhatják a sejtosztódást. Az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága 1978-ban engedélyezte a ciszplatint a here- és petefészekrák kezelésében (Basu és Krishnamurthy, 2010). A ciszplatint még mindig széles körben alkalmazzák számos szolid daganat kezelésére, beleértve a hólyagrákot, a fej- és nyakrákot, a nyelőcsőrákot és így tovább. Annak ellenére, hogy több mint 40 éve hatékony kemoterápiás gyógyszer volt a klinikán, a ciszplatin fő káros hatása, a nefrotoxicitás továbbra is korlátozta biztonságos rákellenes gyógyszerként való alkalmazását (Manohar és Leung, 2018). A jelenleg alkalmazott vesevédelmi intézkedések közé tartozik 1) a kemoterápiás betegek kiterjedt hidratálása, akiknek a ciszplatint a vesékből ki kell üríteniük, és 2) más, kevesebb mellékhatással járó platinaszármazékok, például karboplatin és oxaliplatin alkalmazása, de az ilyen gyógyszerek terápiás tartománya is viszonylag nagy. szűk (Kruger et al., 2015). A védőintézkedések ellenére a ciszplatint kapó kemoterápiás betegeknél előforduló AKI morbiditása továbbra is nagyon magas (Dasari és Tchounwou, 2014), a lokálisan előrehaladott fej laphámsejtes karcinómában szenvedők közül 85/124 betegnél (69%) találtak AKI-t. és nyaki (LA-SCCHN) betegek, akik ciszplatin-kezelésben részesültek, az AKI előfordulását értékelő retrospektív kohorszvizsgálat szerint (McMahon et al., 2018). Egyre több bizonyíték van arra, hogy a DNS-károsodás és a kapcsolódó DDR kulcsszerepet játszik a ciszplatin által kiváltott AKI-ban (Basu és Krishnamurthy, 2010; Tchounwou és mtsai, 2021). A tubuláris epiteliális sejtek (TEC) a ciszplatin által kiváltott AKI egyik legsérültebb sejtjei (Xu et al., 2015). A jól ismert mechanizmus, amellyel a ciszplatin kifejti rákellenes hatását – a DNS-károsodást –, amely a vesesejteket is érinti (Tchounwou et al., 2021). Az intracelluláris kloridionok alacsony szintje miatt a ciszplatin bejut a sejtbe, és elveszti klorid ligandumát, így a [Pt (NH3)2Cl (OH2)] + és a [Pt (NH3)2(OH2)2]{{ hidratált formáját képezi. 28}}, amely erős affinitást mutat a DNS-hez (Cepeda et al., 2007; Zhu et al., 2015; Russo Krauss és mtsai, 2016). A hidratált ciszplatinban lévő platinaatom és a DNS-ben lévő purinbázis N7-helyzete közötti kölcsönhatás intra- és szálak közötti keresztkötések kialakulását idézi elő. 1,2-szál keresztkötések jöhetnek létre a szomszédos guaninból (1,2-GpG) vagy a szomszédos adeninből és guaninból (1,2- ApG), míg az 1,3-szál a keresztkötések nem szomszédos guaninból (1,3-GpNpG), a láncok közötti keresztkötéseket pedig a guanin képezi. A ciszplatin által termelt leggyakoribb adduktumok a guanin-guanin szálon belüli keresztkötések (1, 2-GpG) (Basu és Krishnamurthy, 2010; Fujikawa et al., 2014). A DNS kettős hélixet általában lebontják ezek a DNS-keresztkötések, amelyek a DNS-replikációt és transzkripciót is megnehezítik, és a sejtet sejtciklus-leállási módba kapcsolják (Cepeda et al., 2007). Érdekes megjegyezni, hogy a ciszplatinról kimutatták, hogy citotoxikus hatással van a nukleáris DNS-en kívüli sejtekre (Huang et al., 2022). A DNS mellett a ciszplatin számos biológiai összetevővel kölcsönhatásba léphet, beleértve az RNS-t, fehérjéket, membránfoszfolipideket és a citoszkeletont alkotó mikrofilamentumokat. A ciszplatinnak csak kis része lép kölcsönhatásba a nukleáris DNS-sel, míg a ciszplatin nagy része a fehérjével és a mitokondriális DNS-sel (Siddik, 2003). Egy kínai hörcsög petefészek sejtjeivel végzett vizsgálat kimutatta, hogy a ciszplatin adduktjainak aránya a mitokondriális DNS-ben négy-hatszor magasabb volt, mint a nukleáris DNS-hez viszonyítva disszociáció-fokozott lantanid fluorimmunoassay (DELFIA) és immunelektronmikroszkóppal (Olivero et al., 1995; Jamieson és Lippard, 1999). Ennek az lehet az oka, hogy a nukleáris DNS-hez képest a mitokondriális DNS nem védi a hisztonokat és nem rendelkezik hatékony DNS-javító mechanizmusokkal, ami érzékenyebbé teszi a károsodásra (Siddik, 2003).

3.2 Ischaemia-reperfúziós sérülés (IRI) a vesében

Erősen perfúziós szervként a vese érzékeny az ischaemiára és a reperfúziós károsodásra. Az ischaemiás szövetek véráramlásának reperfúziója után súlyos anyagcsere-rendellenességek és szövetszerkezeti pusztulás figyelhető meg. Az IRI a jelentős mortalitási és morbiditási rátával rendelkező akut vesekárosodások közé tartozik, amely főként a vesefunkció gyors dekompenzációjában nyilvánul meg (Zhang et al., 2021). Ez egy bonyolult patofiziológiai folyamat, amelyet több, a vérkeringést zavaró dolog okoz, mint például a húgyúti és szív- és érrendszeri műtétek, szervátültetés, trauma, sokk és trombus (Thapa et al., 2022).

Az akut veseelégtelenséget gyakran kíséri a tubulusok nekrózisa és hibás működése, amelyet olyan ischaemia-reperfúziós események okoznak, amelyek károsítják a tubulus alapmembránját borító polarizált tubuláris sejtréteget. A tubulusok azonban meggyógyulhatnak azáltal, hogy új proximális tubuláris sejteket termelnek a sérült vagy elhalt sejtek pótlására (Smith et al., 2006). A rabdomiolízis során rendkívül nefrotoxikus mioglobin szabadul fel a véráramba. A mioglobint a glomerulusok kiszűrik, és az ultrafiltrátumból a proximális tubulus endocitogén receptorai, óriás- és köbös fehérjék újra felszívják, ami epiteliális sejthalálhoz vezet (Gburek és mtsai, 2003).

Az ischaemia-reperfúziós (I/R) folyamat során számos szervben, köztük az agyban, a szívben és a vesében termelődő ROS sejtkárosodást okoz, amely ischaemiát követően szövetkárosodáshoz vezet. A DNS-szál törését, a különböző bázis- vagy cukorváltozásokat és a szabad nukleotidokat mind okozhatja a ROS (Tsuruya et al., 2003). Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy az apoptózis, a gyulladás, az angiogenezis és a ferroptózis mind fontos mechanizmusok, amelyek szerepet játszanak a vese IRI-jében, a legújabb tanulmányok azt is kimutatták, hogy a vesében az IRI összefüggésben áll a ROS által okozott DNS-károsodással és DDR-vel (Yan et al., 2016).

Az I/R után DNS-károsodás lép fel a veseszövetekben, de ennek mechanizmusait tovább kell vizsgálni. Az egyik legszélesebb körben vizsgált az 8-oxo-dG-t érintő oxidatív DNS-károsodás (Tsuruya et al., 2003). Az 8-oxo-dG-t, a guanin oxidált formáját az 8-oxoguanin-glikoziláz (OGG1 néven is ismert) hasítja. Az OGG1 gén deléciója vagy az 8-oxoguanin-glikoziláz gátlása megnövekedett 8-oxo-dG-t eredményez a DNS- és nukleotidkészletekben. Meglehetősen stabil, és valószínűleg felhalmozódik a genomi DNS-ben a tipikus öregedés során. Az 8-oxo-dG felhalmozódása a DNS-ben megnöveli az A: T-től C-ig: G vagy G: C-től T-ig: A transzverziós mutációk előfordulását a nukleotidból származó 8-oxo-dG hozzáadása miatt. DNS pool vagy közvetlen oxidációja (Taddei et al., 1997; Tsuruya és mtsai, 2003).

Kimutatták, hogy a nitrogén-monoxid hozzájárul a hipoxia és ischaemia által kiváltott vesetubuláris károsodáshoz. Ismeretes, hogy a reaktív nitrogén-monoxid szuperoxid ionokhoz kapcsolódva peroxinitritet hoz létre, és azt is kimutatták, hogy a vese peroxinitritet termel az I/R után. A peroxinitritről azt is gondolják, hogy közvetlenül vagy közvetve megtámadja a DNS-t, és 8-nitro-dG-t, 8-oxo-dG-t termel, és DNS kettős száltörést (DSB) okoz (Liu et al., 1996; Tsuruya et al. al., 2003). Ezért nagy valószínűséggel a peroxinitrit okolható az 8-oxo-dG felhalmozódásáért a vesetubulusokban az I/R károsodást követően.

A humán OGG1 gén több különböző transzkriptumot kódol alternatív splicing eredményeként, amelyek közül több az OGG1 fehérjét nukleáris és mitokondriális formában termeli. Annak ellenére, hogy nincs kísérleti bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a rágcsálósejtekben az OGG1 ilyen nukleáris és mitokondriális változatai vannak, az OGG májában az 8-oxo-dG szignifikáns növekedéséről számoltak be a mitokondriális DNS-ben a nukleáris DNS-hez képest1- hiányos mutáns egerek, ami azt jelzi, hogy az OGG1 jelentős szerepet játszik a mitokondriális DNS oxidatív károsodásának helyreállításában (de Souza-Pinto et al., 2001).

A DNS-metiláció DNS-károsodást okozhat. Bár a DNS-metiláció volt az első felfedezett epigenetikai marker, az AKI-ban a DNS-metilációval kapcsolatos kutatás még mindig a korai szakaszában jár. A vese tubuláris epiteliális sejtjei gyorsan termelik a hipoxiát kiváltó 1-es faktort (HIF-1), amely epigenetikai módosulást eredményez, három-hét nappal a vese ischaemia-reperfúziós sérülése után (Shu és mtsai, 2019). Az ischaemiás és ciszplatin-indukált AKI további egérmodelljeihez, az AKI-s egyének DNS-metilációs állapotának vizsgálata mellett, az egész genomra kiterjedő DNS-metilációs elemzésre van szükség. A mély szekvenálás és a microarray alapú új módszerek lehetővé teszik a DNS metilációs helyek egynukleotidos, sőt egysejtű precíziós kvantitatív vizsgálatát a genomban. Ezen új módszerek alkalmazása lehetővé teszi számunkra, hogy jobban megértsük a DNS-metiláció funkcióját az AKI-ban.

3.3 Szepszis által kiváltott AKI

A szepszis egy széles körben elterjedt betegség, amely elfogadhatatlanul magas halálozási arányhoz és sok túlélő esetében a hosszú távú morbiditáshoz kapcsolódik. A szepszis modern definíciója a fertőzés miatti szervi működési zavar (Cecconi et al., 2018). A szepszis-AKI patogenezisében számos sejttípus, köztük a vese tubuláris epiteliális sejtjei vesznek részt (Li et al., 2021). Az oxigén vesesejtekbe való átjutását akadályozza a veseszöveti ödéma, ami a helyi szöveti hipoxiát is rontja. A vese TEC-eit megtámadják a behatoló gyulladásos sejtek és nagyszámú gyulladást okozó anyag, ami a vesefunkció romlását eredményezi 55. A megnövekedett ROS szint a szepszis következménye, amely részben a vérmérgezést okozó heves immunválaszból adódik. könnyebben elpusztítják a baktériumokat. A ROS viszont oxidálhatja a fehérjéket, lipideket és DNS-t, ami járulékos károsodáshoz vezethet (Martins et al., 2003; Exline és Crouser, 2008; Angus és van der Poll, 2013). Nemrég Nicole Schupp et al. kimutatták, hogy a nukleáris és mitokondriális DNS oxidációját és károsodását a szepszis közvetíti, különösen az mtDNS magas oxidációja, az mtDNS károsodása és a vesében található mitokondriumok csökkenése (van der Slikke et al., 2021).

Vesebetegségben a ROS két fő forrásból származik: 1) szabad gyökök, amelyek kezdetben károsítják a vesét, intracellulárisan és extracellulárisan egyaránt; és 2) a károsodás okozta gyulladásos reakció során keletkező szabad gyökök (Tucker et al., 2015). A gyulladásos sejtek, beleértve a neutrofileket, eozinofileket és makrofágokat, beszivárognak a sérült veseszövetekbe. Az oxidálószert termelő enzimek, mint például a NADPH-oxidáz, mieloperoxidáz és az indukálható nitrogén-monoxid-szintáz, amelyek nagy koncentrációban eredményeznek különféle reaktív oxigén- és nitrogénfajokat (Son et al., 2008). Amellett, hogy a sejtes védekezés eszközeként szolgál, a fagociták által kibocsátott ROS továbbra is elősegíti a vesekárosodást, vagy hírvivő molekulaként szolgál, tartós helyi gyulladásos reakciót okozva. A krónikus gyulladás és az ismétlődő oxidatív stressz végül glomeruláris degenerációt okoz, ami súlyos vesekárosodást okoz, amely például a glomeruláris filtrációs ráta csökkenésével mutatható ki (Tucker et al., 2015). A normális veseműködést többnyire a posztmitózisban nyugvó sejtek őrzik meg károsodás nélkül. A vese tubuláris és intersticiális sejtjei szaporodhatnak válaszul akut vagy folyamatos sérülésre, ami szöveti átépülést vagy regenerációt eredményez (Thomasova és Anders, 2015). Tubuláris katasztrófát és esetleges tubuláris atrófiát okozhat a vesetubuláris sejtekben lévő sérült DNS (DiRocco et al., 2014).

3.4 AKI-CKD átmenet

Eleinte a klinikusok úgy gondolták, hogy a vesék erős regenerációs és károsodási képességgel rendelkeznek, azonban az elmúlt 20 év során végzett kutatások kimutatták, hogy az AKI gyakran okoz részleges vagy akár visszafordíthatatlan vesekárosodást. Az intersticiális fibrózis, a CKD, akkor alakul ki, ha a vese szerkezeti károsodása még azután is folytatódik, hogy a szérum kreatininszintje normalizálódik. A vesefunkció helyreállítása adaptív gyógyuláson alapul közepes vagy átmeneti vesekárosodás esetén, ahol a sértetlen tubuláris epiteliális sejtek proliferációja dominál. A sérülés gyenge adaptív helyreállítást eredményez, beleértve az aszeptikus gyulladást és a fibrózist, ha kiterjedt vagy krónikus (Guzzi et al., 2019). A hipoxia súlyosbítja a vesekárosodás utáni hipoxiát, ami vesegyulladást és -fibrózist, csökkent peritubuláris kapillárisokat, csökkent oxigénszállítási hatékonyságot, a vese tubuláris epiteliális sejtek apoptózisát és végső soron CKD-t okoz (Guo et al., 2019). Három-hét nappal a vese ischaemia-reperfúziós károsodása után a vese tubuláris epiteliális sejtek gyorsan expresszálják a hipoxiát kiváltó 1-es faktort (HIF-1), ami epigenetikai módosulást okoz (Shu et al., 2019). A HIF-1 és egységekből áll, amelyek anoxikus válaszelemekkel dolgoznak a célgének szabályozási területén, hogy szabályozzák, hogyan fejeződnek ki ezek a gének anoxia esetén. A „hipoxiás memória” – a hipoxiából származó epigenetikai elváltozások – hosszan tartóak lehetnek a sejtekben, és hatással lehetnek azok életképességére (Li és Li, 2021).

Az AKI-ról a CKD-re való átállás mögötti mechanizmusok hiányos ismerete miatt hiányoznak a terápiás megközelítések a vese helyreállításának közvetlen elősegítésére vagy a krónikus fibrózis kialakulásának megelőzésére. Annak ellenére, hogy az AKI patofiziológiája összetett, a közelmúltban végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a DNS-károsodás, különösen a DNS-metiláció a proximális tubuláris epiteliális sejtekben, fontos szerepet játszik az AKI CKD-vé való progressziójában (Yang és mtsai, 2010; Ferenbach és Bonventre, 2015; Canaud et al., 2019; Kishi et al., 2019). Klinikai kutatások kimutatták, hogy a poszt-AKI CKD etiológiája olyan gének hipermetilációjával jár, mint a Klotho, az eritropoetin és a Ras GTPáz aktiváló-szerű fehérje 1 (RASAL1). A metilációs szint csökkentésével és e gének termelésének fokozásával a DNMTS-gátlók, mint az 5-azocitozin, az 5-azocitozin 2-dezoxicitozin és a vérnyomáscsökkentő hidralazin elhalasztják az AKI-ból a CKD-vé való progressziót (Chang et al., 2016; Chen és mtsai, 2016; Tampe és mtsai, 2017). Yan Jia et al. bebizonyították, hogy az AKI után a vesefibrózis megelőzése vagy nikotinamid-mononukleotiddal (NMN, NAD+ prekurzor) történő kezelés választási lehetőség lehet a tubuláris sejtek gyulladásának, öregedésének és DNS-károsodásának jelentős csökkentésével (Jia et al., 2021).

3.5 Krónikus vesebetegség

Világszerte több mint 200 millió ember szenved CKD-ben, amely jelentős népegészségügyi probléma (Irazabal és mtsai, 2022), és a vizsgálatok azt mutatták, hogy a rák megnövekedett előfordulási gyakorisága olyan CKD-ben szenvedő betegeknél, akik dializált vagy vesepótló kezelés céljából transzplantációban részesülnek. Schupp et al., 2016). Az 1990-es években volt egy tanulmány, amely először utalt arra, hogy a CKD-ben szenvedő betegeknél DNS-károsodás áll fenn (Maisonneuve és mtsai, 1999). Ezt követően egyre több tanulmány kimutatta, hogy a DNS-károsodás a CKD-vel összefüggésben fordul elő. A krónikus vesebetegségben szenvedő betegek legtöbb DNS-károsodása oxidatív, és többnyire szálon belüli vagy szálak közötti keresztkötések, DNS-bázisok és fehérjék közötti keresztkötések, egyszálú törések, kétszálú törések és oxidált DNS-bázisok formájában jelentkezik (Cadet et al., 2012; Dizdaroglu). és Jaruga, 2012).

A CKD-s betegeknél a genomi károsodás első két jele a testvérkromatidcsere (SCE) és a mikronukleusok. Az SCE-k a megkettőzött DNS szimmetrikus cseréi. Az egész kromoszómák vagy kromoszómafragmensek mikronukleusokat eredményeznek, ez utóbbiak a DNS kétszálú, javítatlan töréseiből származnak, amelyek a mitózis során nem érik el az orsó pólusait. Mivel a perifériás vér limfociták (PBL-ek) a legalkalmasabbak a genomiális károsodás egyedi mértékének vizsgálatára, kimutatták, hogy a mikronukleusok jelentősen megnövekednek a PBL-ekben CKD-s betegekben (Rangel-Lopez és mtsai, 2013). Ezenkívül bizonyíték van arra, hogy a hemodializált CKD-s betegek PBL-eiben a mikronukleusok száma csökken (Hoenich et al., 2010).

A szerkezeti DNS-károsodás értékelésére gyakran alkalmaznak egysejtű elektroforézist, amelyet gyakran üstökösvizsgálatnak is neveznek. Egyes kutatások szerint a peritoneális dializált betegek túlzott oxidatív stresszt és fokozott oxidatív DNS-károsodást mutattak a CKD-s kontroll vagy nem dializált betegekhez képest (Oberacker et al., 2022). Krónikus veseelégtelenségben (4-5. stádium) szenvedő, nem dializált betegekről is állnak rendelkezésre adatok, amelyek azt mutatják, hogy a mikronukleusz teszt eredményeivel összhangban az üstökösképződés jelentős növekedését figyelték meg a PBL-ben, valamint a nyálmirigy szövetében. Aykanat és mtsai, 2011; Ersson és mtsai, 2011).

A tanulmány kimutatta, hogy az üstökösvizsgálat adataival összhangban a dializált betegek 8-oxo-dG-értéke megemelkedett a normál populációhoz képest. Korábbi tanulmányok azt sugallták, hogy a mitokondriális DNS fogékonyabb az oxidatív stresszre, és ennek a vizsgálatnak az eredményei azt mutatják, hogy a dializált betegekben a technikailag mitokondriális DNS megkétszerezi a nukleáris DNS-ben található 8- oxo-dG molekulák mennyiségét, de az 8-oxo-dG relatív növekedése nagyobb a nukleáris DNS-ben, mint a mitokondriális DNS-ben (Kang és Hamasaki, 2002).

Amint azt az AKI-ról a CKD-re való átmenetről szóló szegmensben tárgyaltuk, a vesekárosodás faktorai serkentik a HIF-termelést a vese tubuláris epiteliális sejtjeiben, ami támogatja a DNS-metilációt és hozzájárul a vesefibrózishoz. Kimutatták, hogy az 5-aza-2- dezoxicitidin csökkentheti a fibrotikus fehérjék termelődését és a vesefibrózist az UUO által kiváltott Klotho-gátlás és a promóter hipermetiláció megszüntetésével (Yin et al., 2017).

A Wecistanche támogató szolgáltatása – Kína legnagyobb ciszterna exportőre:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel.:+86 15292862950

Üzlet:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

KATTINTSON IDE, HOGY TERMÉSZETES SZERVES CISTANCHE KIVONATOT SZEREZZE MEG 25% ECHINACOSIDOT ÉS 9% AKTEOZIDOT VESEFERTŐZÉSRE