A COVID elleni általános oltások biztonságossága és hatékonysága{0}}

Absztrakt:

A 2019-es világméretű koronavírus-járvány (COVID{1}}) világszerte kihívás elé állította az emberi egészséget, és a védőoltás létfontosságú stratégia a járvány megfékezésében. A mai napig több COVID-19 vakcina kapott sürgősségi felhasználási engedélyt, beleértve az inaktivált vakcinákat, az adenovírus-vektoros vakcinákat és a nukleinsavvakcinákat. Ezek a vakcinák eltérő műszaki elvekkel rendelkeznek, ami szükségszerűen különbségekhez vezet a biztonságosságban és a hatékonyságban. Ezért arra törekszünk, hogy szisztematikus felülvizsgálatot hajtsunk végre a klinikai kísérleti adatok és a tömeges oltási adatok kombinálásával, valamint a COVID-19 vakcinák biztonságosságának és hatékonyságának értékelésére irányuló szintézis lefolytatásával. Más vakcinákkal összehasonlítva az inaktivált vakcinákkal végzett vakcinázás utáni mellékhatások viszonylag alacsonyak. Az inaktivált vakcinák hatékonysága hozzávetőlegesen 60%, az adenovírus-vektoros vakcináké 65%, az mRNS-vakcináké 90%, amelyek mindig hatékonyak a tünetmentes, súlyos akut légúti szindróma koronavírus 2 (SARS-CoV-2) fertőzés ellen, tüneti COVID-19, COVID-19 kórházi kezelés, súlyos vagy kritikus kórházi kezelés és halál. Az RNS-alapú vakcinák számos előnnyel rendelkeznek, és az egyik legígéretesebb vakcina, amelyet a mai napig azonosítottak, és különösen fontosak egy világjárvány idején. Azonban további fejlesztésekre van szükség. Idővel az összes antitest szintje fokozatosan gyengül, ezért az immunitás fenntartásához emlékeztető adásra van szükség. A homológ prime-boost immunizáláshoz képest a heterológ prime-boost immunizálás erőteljesebb humorális és celluláris immunválaszt vált ki.

cistanche tubulosa – erősíti az immunrendszert

Kulcsszavak:

COVID-19; SARS-CoV-2}}; biztonság; hatékonyság; prime-boost stratégiák

1. Bemutatkozás

A kínai Wuhanban kitört kezdeti járvány után a 2019-es koronavírus-betegség (COVID{1}}) mára több mint 200 országra és területre terjedt el [1]. A világméretű járvány kihívás elé állította az emberi egészséget, jelentős próbát jelent a közegészségügyi vészhelyzetekkel szembesülő emberek számára. A súlyos akut légúti szindróma koronavírus 2 (SARS-CoV-2) elleni nem hatékony kezelések miatt a védőoltás a COVID-19 világjárvány leküzdésének elsődleges stratégiája lett. Hosszú távon az állomány immunitásának küszöbérték fölé emelésével történő kialakítása rendkívül kritikus a vírusirtás szempontjából, ami nemcsak csökkenti a vírus emberről emberre terjedését, hanem közvetve védi a nem vakcinázott, nagy kockázatú egyéneket is, beleértve a csecsemőket is. , terhes vagy szoptató nők, rákos betegek, immunhiányos betegek és így tovább [2,3]. Ez csak a beoltott populáció bővítésével valósítható meg annak érdekében, hogy a lehető leggyorsabban elérjék a SARS-CoV{12}} állomány immunitási küszöbértékét bizonyos oltások esetében. A tanulmányok azt sugallják, hogy a SARS-CoV-2 állomány immunitási küszöbértéke körülbelül 60–70% [4,5]. Ezért a SARS-CoV elleni háborúkat{20}} nem lehet átfogóan megnyerni oltások nélkül.

A COVID{0}} vakcinák technikai elveiben és előállítási módjaiban mutatkozó különbségek szükségszerűen különbségekhez vezetnek a biztonságban és a hatékonyságban [6,7]. Ezért arra törekszünk, hogy szisztematikus áttekintést hajtsunk végre a klinikai kísérleti adatok és a tömeges oltási adatok kombinálásával, valamint a COVID-19 vakcinák biztonságosságának és hatékonyságának értékelésére irányuló szintézis lefolytatásával.

2. A vakcinatervezés és a hatásmechanizmus fogalma

A SARS-CoV-2, a COVID-ot okozó kórokozó-19, egy pozitív szálú burkos RNS-vírus, amely négy fő szerkezeti fehérjét tartalmaz, köztük a tüskeproteint (S), egy burokfehérjét (E) és membránfehérjét. (M), és nukleokapszid fehérje (N) [8,9]. Közülük az S fehérje, elsősorban az S1 alegység receptor-kötő doménje (RBD), közvetíti a sejtmembrán fúziót, elősegíti az endocitózist, és a sejtfelszíni receptor angiotenzin-konvertáló enzim 2-hez kötődésével elindítja a vírus replikációjához kapcsolódó intracelluláris jelátvitelt. ACE2) [10,11]. Így az S fehérje a vakcinatervezés elsődleges célpontja [12]. A vakcinák szerepe az, hogy mesterségesen aktiválják a jótékony immunválaszt antitestek és memória T-szerű sejtek indukálásával. Az immunválasz gyorsan jelentkezik a vírus inváziója után, ami gyors anamnesztikus antitest- és T-sejtes válaszokhoz vezet. A keringő antitestek és a memóriasejtek visszahívási reakciói azonnal eltávolíthatják a vírusokat és korlátozhatják a vírus terjedését [13].

3. A vakcinák típusai és különbségei

A kutatástól a marketingig tartó oltás általában 5-10 évig tart. A folyamatos járványkitörések és a kábítószer-szabályozó hatóságok erőteljes támogatása azonban nagymértékben felgyorsítja az oltóanyagok fejlesztésének folyamatát. Jelenleg több COVID-19 vakcina szerepel az Egészségügyi Világszervezet (WHO) sürgősségi felhasználási listáján, vagy kaptak sürgősségi felhasználási engedélyt különböző országokban, beleértve az inaktivált vakcinákat, az adenovírus-vektoros vakcinákat és a nukleinsavvakcinákat [14] –19]. A vakcinákat intramuszkulárisan adták be a deltoidba. További részletek az 1. táblázatban láthatók.

Asztal 1.Számos COVID{0}} oltást és részleteket adtak ki.

Bár a fenti vakcinák megfelelnek a WHO kritériumainak, az alapvető elvek és a gyártási módok eltérőek voltak. A különböző COVID{0}} vakcinák tervezési alapelveit az 1. ábra szemlélteti. Eközben mindegyiknek megvannak az erősségei és a gyengeségei. Az inaktivált vírusvakcinák kiforrott technológia, amelyet évtizedek óta sikeresen alkalmaznak az immunizálási programokban, és inaktivált, de korábban virulens mikroorganizmusokat tartalmaznak, amelyeket vegyszerekkel, hővel vagy sugárzással elpusztítottak [20]. A kórokozókkal kapcsolatos részletes információk hiányában az inaktivált vakcinák az egyetlen elérhető vakcina a pandémiák ellen [21]. Az inaktivált vakcinákat azonban gyakran több dózisban kell beadni, és gyakran emlékeztető oltásra van szükség az immunitás fenntartásához. Ilyen például a BBIBP-CorV (Sinopharm) és a CoronaVac (Sinovac). Az adenovírus-vektoros vakcinák olyan rekombináns vakcinák, amelyeket a replikáció-deficiens adenovírusvektor és a cél-DNS kombinálásával állítanak elő, például a Convidecia, amely replikációhibás adenovírus típusú-5 (Ad5) vektorokat és a teljes hosszúságú tüskegént tartalmaz [22,23 ]. Ezért az immunizált résztvevők S-fehérjét termelhetnek, és ezáltal védő immunológiai választ válthatnak ki. Az adenovírus elleni semlegesítő antitestek azonban elterjedtek az általános populációban, és valószínűleg gyengítik a vakcinák védőhatékonyságát [24,25]. A nukleinsav (DNS és RNS) vakcinák új típusú vakcinák, amelyek specifikus antigéneket kódoló DNS/RNS szekvenciákat tartalmazó, genetikailag módosított vektorok injektálásával működnek [26]. A nukleinsavvakcinák elméleti előnyökkel rendelkeznek a hagyományos vakcinákkal szemben, amelyek mesterséges szekvenciatervezéssel egyidejűleg többféle immunválaszt válthatnak ki [27,28]. A DNS-vakcinákkal összehasonlítva az mRNS-vakcinák biztonságosabbak és hatékonyabbak, mivel elkerülik a gazdasejt genomjával való integráció kockázatát, és tiszta vírusfehérjét termelhetnek [29–31]. Az mRNS azonban destabilizálódott és érzékeny a lebomlásra, ami kemény megőrzési körülményeket, például ultraalacsony hőmérsékletet igényel. Ráadásul az mRNS vakcinák egyikét sem engedélyezték korábban, és a tömeggyártásban is kevés a tapasztalat. A COVID-19 vakcinák közül néhány mRNS vakcina sürgősségi felhasználási engedélyt kapott, mint például a Pfizer/BioNTech és a Moderna által kifejlesztett BNT162b2 és mRNS{23}}.

1. ábra: A különböző COVID-19 vakcinák tervezési és működési elveinek szemléltetése. Az inaktivált vakcinák inaktiváltak, de korábban voltak bennük virulens mikroorganizmusok, amelyeket vegyszerekkel, hővel vagy sugárzással elpusztítottak. Az adenovírus-vektorral ellátott vakcinák rekombináns vakcinák, amelyeket a replikáció-deficiens adenovírusvektor és a cél-DNS kombinálásával állítanak elő. Az mRNS vakcinák egy új típusú vakcina, amely specifikus antigéneket kódoló RNS-szekvenciákat tartalmazó, genetikailag módosított vektorok injektálásával működik. Úgy működnek, hogy különböző mértékben aktiválják a sejtes és humorális immunitást.

4. Biztonság

A biztonságosság az első szempont a széles körben elterjedt vakcinázásnál, amelyet főként a mellékhatások (beleértve a helyi és szisztémás mellékhatásokat is) és a nemkívánatos események monitorozása alapján értékelnek [32]. A vakcinázott betegeket az oltás után 30 percen keresztül figyelték az azonnali mellékhatások észlelésére. A leggyakoribb helyi mellékhatások a fájdalom, bőrpír és duzzanat az injekció beadásának helyén, míg a gyakori szisztémás mellékhatások a fáradtság, fejfájás, láz, izomfájdalom, hasmenés, hányinger, köhögés, túlérzékenység, csökkent étvágy stb. A súlyos nemkívánatos események ritkák, és jellemzően allergiás reakciókat foglalnak magukban, amelyek légzési nehézséget okozhatnak [33]. A biztonsági védelmi követelmények nagyon szigorúak az inaktivált vakcinák kutatásával és fejlesztésével kapcsolatban. Az inaktivált teljes vírusok közvetlenül és könnyen indukálhatják a szervezetet az antitest-dependens fokozódás (ADE) [34] jelensége, amelyben a vírus szuboptimális antitestekhez való kötődése fokozza annak bejutását a gazdasejtekbe és a replikációt, ami a vírus fertőzőképességének és virulenciájának növekedését eredményezi [35]. ]. Mivel a test immunmechanizmusai és az S szerkezeti fehérjéket kódoló gének nem tartalmaznak víruskomponenseket, a rekombináns adenovírus-vektorral oltott vakcinák biztonságának jónak kell lennie, mivel az adenovírus önreplikációjára képtelenség kiküszöbölhető. Az AstraZeneca és a Johnson & Johnson klinikai kísérleteit azonban a rekombináns adenovírus-vektoros vakcinával felfüggesztették a thromboticus thrombocytopenia [36,37] előfordulása miatt, ami kérdéseket vetett fel az adenovírus-vektorral oltó vakcina biztonságosságával kapcsolatban. Elméletileg a nukleinsav vakcinák, különösen az mRNS vakcinák a fertőzés kockázata nélküli legbiztonságosabb vakcinák, mivel nem tartalmaznak víruskomponenseket, és nem integrálódnak a gazdasejt genomjába. A BNT162b2 beadása után azonban több anafilaxiás reakciót jelentettek [38]. Az alábbiakban részletesen tárgyaljuk az egyes reprezentatív vakcinák biztonságos jellemzőit.

A cistanche jótékony hatású – erősíti az immunrendszert

4.1. Az inaktivált vakcina biztonsága CoronaVac

Számos gyártó fejleszt inaktivált SARS-CoV-2 vakcinákat a COVID-19 ellen. Például a CoronaVac-ot afrikai zöld majom vesesejtekből (Vero-sejtek) hozták létre SARS-CoV-2 (CZ02 törzs) fertőzés után, és a Sinovac fejlesztette ki [39]. I/II. fázis; a vizsgálatok azt mutatták, hogy a vizsgált vakcina dózisok (3 µg vagy 6 µg) hasonló biztonsági és immunogenitási profillal rendelkeztek [40,41]. A termelési kapacitás gondos mérlegelése után a klinikai vizsgálatok során 3 µg inaktivált SARS-CoV-2 vírust adagonként 0,5 ml alumínium-hidroxid hígítóban, kétadagos immunizálási ütemterv mellett támogattak. A CoronaVac több mint 32 országban vagy joghatóságban kapott sürgősségi engedélyt. I/II. fázisban; kínai populációkon végzett klinikai vizsgálat (beleértve a 3–17 éves gyermekeket és serdülőket [42], a 18–59 éves felnőtteket [41], valamint a 60 éves és idősebb felnőtteket [40]) , a mellékhatások általános incidenciája 19-33% volt a vakcina csoportban és 18-22% a placebo csoportban minden korcsoportban, és nincs szignifikáns különbség köztük. Nem volt szignifikáns különbség a helyi mellékhatások előfordulási gyakoriságában az egyik korcsoportban sem, kivéve az injekció beadásának helyén fellépő fájdalmat a 3–59 éves lakosság körében, amely egyben a leggyakoribb helyi mellékhatás volt, 10– a vakcinázottak 21%-a és a placebót kapók 2–10%-a minden korcsoportban. Nem volt szignifikáns különbség a szisztémás mellékhatások előfordulási gyakoriságában az egyes korcsoportok között. A leggyakoribb szisztémás reakció a láz volt, amelyet a vakcinázottak 3–5%-a és a placebót kapók 1–4%-a jelentett. Az oltással összefüggő súlyos nemkívánatos eseményekről nem számoltak be az oltást követően. A 18–59 éves török ​​populáción végzett III. fázisú klinikai vizsgálat kimutatta, hogy az összes nemkívánatos esemény gyakorisága 18,9% volt a vakcina csoportban és 16,9% a placebo csoportban (p=0.01). 08) halálos kimenetelű vagy 4. fokozatú nemkívánatos események nélkül [43]. Az injekció beadásának helyén fellépő fájdalom volt a leggyakoribb és az egyetlen helyi mellékhatás, statisztikailag szignifikáns különbségekkel (2,4% a vakcinacsoportban és 1,1% a placebocsoportban, p < 0,0001). A szisztémás mellékhatások gyakorisága szignifikánsan magasabb volt a vakcina csoportban (17,7%), mint a placebo csoportban (16,0%, p=0.0263), és a szignifikáns eltérésekkel járó specifikus tünetek közé tartozik a fáradtság, izomfájdalom és hányinger ( 8,2%, 4,0%, 0,7% a vakcina csoportban és 7,0%, 3,0%, 0,2% a placebo csoportban, p < 0,05). Egy súlyos nemkívánatos eseményről (3. fokozatú szisztémás allergiás reakció) jelentettek ok-okozati összefüggést a vakcinával, amely több mint 24 órával a vakcina első adagja után következett be, és a következő 24 órában eseménytelenül megszűnt.

A 18–59 éves indonéz populáción végzett III. fázisú klinikai vizsgálat azt mutatta, hogy a legtöbb nemkívánatos esemény enyhe volt mind a vakcina (47,9%), mind a placebo (42,9%) csoportban [44]. A leggyakoribb helyi mellékhatások és a leggyakoribb szisztémás esemény a fájdalom és izomfájdalom volt (30,5% és 19,9% a vakcinacsoportban, szemben a 30,1% és 9,0% a placebo-csoportban). Kilenc súlyos nemkívánatos esemény (SAE) volt minden alanynál, köztük öt nem oltóanyaggal kapcsolatos, egy nagyon valószínűtlen, és három kevésbé valószínű, hogy vakcinakészítményekhez kapcsolódnak. A tömeges oltási kampányok Chilében, amelyekben körülbelül 10,2 millió ember vett részt, kevesebb nemkívánatos eseményt észleltek [45]. A halálesetek között bármilyen minta sem utalhat biztonsági problémára a CoronaVac esetében. Összefoglalva, a CoronaVac jól tolerálható volt a különböző országok összes korcsoportjában. A leggyakoribb helyi mellékhatás a fájdalom volt, míg a gyakori szisztémás esemény a fáradtság, fejfájás, láz és izomfájdalom volt. A legtöbb mellékhatás enyhe volt, és rövid időn belül eltűnt. Az oltást követően szinte semmilyen, a vakcinával összefüggő súlyos mellékhatást nem figyeltek meg. Az ADE elméleti lehetőség inaktivált vakcinákkal. Az embereken végzett klinikai vizsgálatok ez idáig nem mutatták ki, hogy az oltást kapott résztvevőknél nagyobb arányban szenvednek súlyos betegségeket, mint azok, akik nem kapták meg az oltást.

4.2. Az adenovírus vektoros vakcina Convidecia biztonsága

Az elmúlt években a rekombináns adenovírust széles körben fejlesztették ki vakcinavektorként, amely egyben a COVID elleni vakcinák kulcsfontosságú technikai útja is{{0}}. Közülük a Convidecia az első vakcina a COVID-19 ellen humán kísérletben, és az egyetlen vakcina, amely két beadási módot tartalmaz, beleértve az intramuszkuláris injekciót és az inhalációt. A Convidecia-t egy optimalizált teljes hosszúságú tüskegén klónozásával állítottuk elő egy E1 és E3 deletált Ad5 vektorba [22]. A tömeges oltási dózis és az immunizálási ütemterv (5 × 1010 vírusrészecske per {{20}},5 ml, egyetlen injekció) főként az adatokon alapul. az I/II. fázisból; klinikai vizsgálatok. I/II. fázisban; klinikai vizsgálatok egészséges kínai egyéneken Vuhanból (I. fázis; 18–6 0 éves felnőttek; II. fázis; 18 éves vagy annál idősebb résztvevők esetében 13.{{30} }% az 55 évnél nagyobb vagy egyenlő), 76.0%-a a vakcinacsoportban és 48.0%-a a placebocsoportban tapasztalt legalább egy vagy több nemkívánatos eseményt 28 napon belül oltás után. Összesen 74.0%-a az oltást követő csoportban legalább egy kért mellékhatásról számolt be az oltást követő 14 napon belül, ami szignifikánsan magasabb volt, mint a 37.{{40}}% a placebo csoport [46–48]. A leggyakoribb helyi kért mellékhatás a fájdalom volt, amelyről a vakcinázottak 560%-a és a placebót kapók 9,0%-a számolt be. A leggyakoribb szisztémás reakciók a vakcina és a placebo csoportban a fáradtság (34,0% vs. 17,0%), láz (16,0% vs. 10,0%) és fejfájás (28,0% vs. 13,0%) voltak. A vakcinacsoportban a fenti mutatók mindegyike szignifikánsan magasabb volt, mint a placebocsoportban. A nem kívánt mellékhatások az oltást követő 14 napon belül nem mutattak különbséget a csoportok között. 28 napon belül nem dokumentáltak a vakcinával kapcsolatos súlyos nemkívánatos eseményeket.

A III. fázisú klinikai vizsgálatok Pakisztánban, Mexikóban, Oroszországban, Chilében és Argentínában (összesen 78 klinikai kutatóközpont) befejeződtek. A mellékhatásokat 52 héten keresztül figyelték. Összesen a vakcinázottak 61,3%-a és a placebót kapók 20.0%-a számolt be az injekció beadásának helyén jelentkező nemkívánatos eseményről (p < 0.00 01), amelyből a fájdalom volt a leggyakoribb, a vakcinát kapók 59.0%-a és a placebót kapók 19,0%-a jelentette. A vakcinát kapók összesen 63,5%-a és a placebót kapók 46,4%-a számolt be kért szisztémás nemkívánatos eseményről (p < 0,0001), amelyek közül a fejfájás volt a leggyakoribb (az oltottak 44,0%-a és a placebót kapók 30,6%-a; p < 0,001) [49]. Az aeroszolizált adenovírus típusú-5 vektor-alapú COVID-19 vakcina (Ad5-nCoV) I. fázisú klinikai vizsgálata most fejeződik be. A biztonsági értékelés feltárta, hogy az első oltást vagy emlékeztető oltást követő 7 napon belül nem találtak szignifikáns különbséget a kért nemkívánatos események előfordulási gyakoriságában a két oltási mód között. Az injekció beadásának helyén jelentkező fájdalmat azonban elkerülték. Az első vakcinációt követő 56 napon belül nem észleltek vakcinával kapcsolatos súlyos nemkívánatos eseményeket. Bár a vakcinacsoportban résztvevők szignifikánsan nagyobb arányban számoltak be mellékhatásokról, például lázról, fáradtságról és fájdalomról az injekció beadásának helyén, mint a placebocsoportban résztvevők, a mellékhatások általában enyhék voltak, és legfeljebb 48 órán belül megszűntek. Az ígéretes potenciállal rendelkező kísérleti aeroszolizált COVID{34}} vakcina jó biztonsági profillal rendelkezik.

4.3. A BNT162b2 mRNS vakcina biztonsága

A nukleinsavvakcinák ideális módszerként jelentek meg a gyors vakcinatervezésben, beleértve a DNS- és mRNS-vakcinákat is. Közülük a BNT162b2, az első COVID elleni vakcina-19, amelyet a WHO sürgősségi használatra jóváhagyott, egy lipid nanorészecskékből álló, nukleoziddal módosított RNS vakcina, amely prefúzióval stabilizált, membránhoz rögzített SARS-CoV{t kódol. {7}} teljes hosszúságú S fehérje [10,5{{20}}]. Az injekció beadása után a lipid nanorészecskék formájú mRNS vakcinát a sejtek felveszik, és az RNS a citoszolba kerül, ahol az S fehérjévé transzlálódik. A BNT162b2 multinacionális klinikai vizsgálata 16 éves vagy annál idősebb populáción kimutatta, hogy a BNT162b2-t kapók több helyi reakciót jelentettek, mint a placebót kapók. A résztvevők körében leggyakrabban jelentett helyi mellékhatás a fájdalom volt, amelyet gyakrabban jelentettek a fiatalabb résztvevőknél (83.0% vs. 78,0% az első és második adag után), mint az 55 évesnél idősebb résztvevőknél (71,0%) % vs. 66,0% az első és második adag után) [51]. Az injekció beadásának helyén jelentkező vörösségről és duzzanatról a résztvevők észrevehetően alacsonyabb százaléka számolt be. A legtöbb helyi reakció enyhe vagy közepes súlyosságú volt, és általában 48 órán belül megszűnt.

A szisztémás eseményekről gyakrabban számoltak be a fiatalabb vakcinázottak, mint az idősebbek a reaktogenitási alcsoportban, és gyakrabban számoltak be a 2. dózis után, mint az 1. adag után. A fáradtság és a fejfájás voltak a leggyakrabban jelentett szisztémás események, amelyek gyakrabban fordultak elő az oltóanyagban részesülőknél (59.{{) 3}}% és 52.0%, a 16–55 évesek között; 51.0% és 39.0%, az 55 év felettiek között), mint a placebónál címzettek (23.0% és 24.0%, 16–55 évesek között; 17.{{20}}% és 14.0%, között 55 évnél nagyobb vagy egyenlő). Bármely súlyos szisztémás esemény gyakorisága az első adag után 0,9% volt vagy kevesebb. Lázról (38 ◦C vagy annál nagyobb) számoltak be a második adag után a fiatalabb vakcinázottak 16.{{30}}%-ánál és az idősebbek 11.0%-ánál. A vakcinázottaknak csak 0,2%-a és a placebót kapók {{40}},1%-a számolt be lázról (38,9–40 ◦C) az első adag után, összehasonlítva 0,8%-kal, illetve 0,1%-kal a második adag után. A vakcina és a placebo csoport két résztvevője 4 0.0 ◦C feletti hőmérsékletről számolt be. Nemkívánatos eseményekről vagy kapcsolódó nemkívánatos eseményekről gyakrabban számoltak be a BNT162b2-t kapóknál (27,0% és 21,0%), mint a placebót kapóknál (12,0% és 5,0%) [51]. Hatvannégy vakcinázott (0,3%) és hat placebót kapott (<0.1%) reported lymphadenopathy. The CDC identified and submitted the Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS), which estimated that the rate of anaphylaxis was 11.1 cases per million doses administered [38]. Four serious adverse events related to vaccination were reported among BNT162b2 recipients, including shoulder injury, paroxysmal ventricular arrhythmia, right axillary lymphadenopathy, and right leg paresthesia [51]. Six recipients died (four from the placebo group and two from the vaccine group). However, the findings showed that deaths were unrelated to vaccines or placebo. Multiple articles recently reported that many healthy young individuals were definitively diagnosed with myocarditis after receiving the second dose of the mRNA vaccine [52,53]. Cardiac MRI demonstrated that individuals with vaccine-associated myocarditis have a similar pattern of myocardial injury [54]. Further investigations are necessary to better understand the causal association. Meanwhile, some sporadic articles also reported that vaccinated individuals developed chronic obstructive pulmonary disease and acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis [55,56].

A nemkívánatos reakciókat gyakrabban jelentettek az oltásban részesülők, mint a placebót kapók, gyakrabban a fiatalabbak (16–55 évesek), mint az idősebbek (55 évnél nagyobb vagy annál nagyobb), és gyakrabban a 2., mint az 1. adag beadása után. Eddig számos súlyos mellékhatást jelentettek az egyéneknél az mRNS vakcina beadása után, ideértve anafilaxiás reakciókat, lymphadenopathiát, szívizomgyulladást és tüdőfibrózist, de a konkrét ok-okozati összefüggést további vizsgálatok során kell igazolni.

cistanche tubulosa – erősíti az immunrendszert

4.4. Átfogó biztonsági értékelés

Minden vakcinát szigorú klinikai vizsgálatoknak kell alávetni a jóváhagyás előtt a biztonság biztosítása érdekében. Egyetlen vakcina sem lehet azonban mindenki számára 100%-ban biztonságos, mert minden egyes ember szervezete eltérően reagálhat [57]. A kisebb mellékhatások viszonylag gyakoriak, míg a súlyos mellékhatások ritkák, és körülbelül 100 oltásból 1-ben fordulnak elő, 000 oltás. Az injekció beadásának helyén fellépő fájdalom volt a leggyakrabban jelentett helyi mellékhatás a fenti vakcinákban intramuszkuláris injekció formájában, míg a fáradtság és a fejfájás a leggyakrabban jelentett szisztémás mellékhatások. A közelmúltban több klinikai vizsgálat is fejlesztés alatt áll, amelyek a nyálkahártya felületén keresztül juttatják be a vakcinákat a közös nyálkahártya immunrendszerébe, elkerülve ezzel a helyi mellékhatásokat [58]. A legtöbb mellékhatás enyhe volt, és a résztvevők rövid időn belül felépültek. A vakcinák közötti mellékhatások összehasonlíthatósága korlátozott lehet az azonos viselkedésre vonatkozó küszöbérték meghatározása közötti különbségek miatt. A megfelelő kontrollokhoz képest azonban a rendelkezésre álló eredmények bizonyos mértékig magyarázatot adhatnak bizonyos problémákra. A 2. ábra ennek az összehasonlításnak a nyers hatásait foglalja össze. Nagyon kevés különbség volt a mellékhatások előfordulási gyakoriságában az összes korcsoportban a CoronaVac inaktivált vakcinával oltott és placebót kapó betegek között. Az adenovírus-vektoros Convidecia vakcina és a BNT162b2 mRNS vakcina esetében a vakcinát kapók több mellékhatást jelentettek, mint a placebót kapók. A BNT162b2 beadása után gyakrabban számoltak be anafilaxiás reakciókról és lymphadenopathiáról [38]. Az adenovírus-vektoros vakcinával (ChAdOx1 nCov-19) történő vakcinázás az immunthromboticus thrombocytopenia ritka kialakulásához vezethet [36]. A többi COVID-19 vakcinajelölthez képest az inaktivált vakcinákkal végzett oltás utáni mellékhatások viszonylag alacsonyak voltak. Az adenovírus vektor vakcinák és mRNS vakcinák számos előnnyel rendelkeznek; azonban további fejlesztésekre van szükség.

A súlyos mellékhatások, például az allergiás reakciók előfordulása nemcsak magával a vakcinával, hanem a vakcinák összetevőivel és a recipiens fizikai jellemzőivel is összefügg. Például az mRNS-vakcinákban lipidhordozóként használt polietilénglikol (PEG) egyre több PEG-hez kapcsolódó anafilaxiás eseményhez társult [59]. Az anafilaxiás betegek összesen 81.{2}}%-ának van dokumentált kórtörténete vagy allergiás reakciója, és 33%-uk tapasztalt már anafilaxiás epizódot a múltban [38]. Súlyos mellékhatások esetén a kórtörténet és az allergiás megbetegedések alapos ismerete szükséges volt a mellékhatások elkerülése érdekében az oltás előtt. Az oltás előtt gondosan meg kell tervezni a személyzet ütemezését, az anyagelosztást, a vészhelyzeti tervezést és a munkafolyamatot. Az oltás utáni 30 perces megfigyelési időszakok nagyon szükségesek, és elegendő mennyiségű epinefrint biztosítanak [58].

2. ábra: A COVID-19 vakcinák által kiváltott gyakori mellékhatások illusztrációja. A leggyakoribb helyi mellékhatások a fájdalom, bőrpír és duzzanat az injekció beadásának helyén, míg a gyakori szisztémás mellékhatások a fáradtság, fejfájás és láz. A súlyos nemkívánatos események nagyon ritkák, és jellemzően thromboticus thrombocytopeniát és anafilaxiás reakciókat foglalnak magukban. Az egyes mellékhatások előfordulási gyakoriságát különböző színek és szimbólumok jelölik, a piros a CoronaVac-ot, a zöld a Convidecia-t, a kék a BNT162b2-t, a „-” pedig a 10%-nál kisebb előfordulást, a „±” pedig a 10-20%-ot jelzi. A „+” az incidenciát 20–50%, a „++” pedig 50%-nál nagyobb gyakoriságot jelez.

5. Hatékonyság és immunogenitás

A hatékonyság jobb jelző, mint az összes vakcina minőségi változó, kivéve a biztonságot. A vakcina hatékonysága a legfontosabb és legintuitívabb értékelési mérőszám, amelyet úgy értékelnek, hogy összehasonlítják a betegség előfordulási gyakoriságának csökkenését egy beoltott és a be nem oltott populációban, illetve az oltóanyag-specifikus antitest-termelésben. A magas immunogenitás kulcsfontosságú a vakcina nagy hatékonysága szempontjából, és alapvető kihívást jelent az oltóanyag-fejlesztésben, szorosan összefügg az oltóanyag-recipiensek erős humorális és celluláris immunválaszával [60–62]. Az RBD-re adott specifikus antitestválaszok geometriai átlag titereit (GMT), valamint az élő SARS-CoV-2 elleni semlegesítő antitest mennyiségét és a szerokonverziót (a pozitív antitestválasz a vakcinázás utáni titer legalább négyszeresét jelenti a kiindulási értékhez képest) mértük a következőképpen: humorális immunogenitási végpontok. Az RBD antitest lezárta a receptorkötő domént a SARS-CoV-2 S1 alegységén, és ezáltal megakadályozta a membránfúziót és az endocitózist, ami vírusreplikációhoz vezethet. A semlegesítő antitestek megakadályozzák, hogy a vírus kölcsönhatásba lépjen gazdasejtjeivel azáltal, hogy semlegesíti az antigén biológiai hatásait anélkül, hogy immunsejtekre lenne szükség. Minél magasabb az antitest GMT értéke, annál jobb a humorális immunhatás. Specifikus T-sejt-válasz mennyiségi meghatározása interferon (IFN) enzimhez kötött immunfolt (ELISpot) vizsgálattal és pozitív T-sejtes válaszok a citokinek, például IFN, interleukin-2 (IL-2) szekréciója szerint és a tumor nekrózis faktor (TNF-) a celluláris immunválasz végpontja. Ismeretes, hogy számos tényező befolyásolja az immunogenitást, beleértve a vakcinák technikai alapelveit és a recipiensek személyes alapjellemzőit. Például a korábban erős anti-Ad5 immunitással rendelkező recipiensekhez képest az alacsony anti-Ad5 immunitással rendelkező recipienseknél magasabb volt az RBD-specifikus antitestek és a neutralizáló antitestek száma [46].

5.1. Az inaktivált vakcina hatékonysága és immunogenitása CoronaVac

A CoronaVac III. fázisú vizsgálatát több országban is elvégezték, köztük Brazíliában, Törökországban, Indonéziában és Chilében. A brazíliai oltási ütemtervben ({0}}/14. nap) dolgozó egészségügyi dolgozók időközi eredménye alapján (5,1% legalább 60 évnél); 36.{{24 }}% ​​a férfiak esetében), az oltás általános hatékonysága bármely COVID-fertőzés ellen-19 50,7% volt (50,7% 18–59 éves korban; 51,1% 60 évnél idősebb vagy annál nagyobb), míg a kórházi kezelés és a súlyos COVID{17}} elleni vakcina hatékonysága 100,0% volt [14]. Az oltás hatékonysága hasonló volt azoknál a résztvevőknél, akik bármilyen társbetegségben szenvedtek (48,9%), beleértve a magas vérnyomást 100,0%, az elhízást 74,9% és a 2-es típusú cukorbetegséget 48,6%. A 18–59 év közötti, oltási ütemtervben (0/14. nap) kapott időközi eredmény alapján a vakcina hatékonysága Törökországban 83,5% és Indonéziában 65,3% volt [43,44]. A 16 éves vagy annál idősebb lakosság tömeges oltási kampányai Chilében (26,2% a 60 évesnél idősebbeknél) azt mutatták, hogy az oltás hatékonysága 65,9% (66,6% a 60 évesnél idősebbeknél) a COVID-19 87,5%-a a kórházi kezelés megelőzésére, 90,3%-a az intenzív osztályra kerülés megelőzésére és 86,3%-a a COVID-19-al kapcsolatos halálesetek megelőzésére [45]. Összességében az eredmények azt sugallták, hogy a CoronaVac rendkívül hatékonyan védekezett a tünetekkel járó SARS-CoV{59}} fertőzés, a súlyos COVID-19 és a halál ellen. A 18–59 évesek hatékonysági eredményei szintén megegyeztek a 60 éves vagy annál idősebbek eredményeivel. A vakcina hatékonysága hasonló volt azoknál a résztvevőknél, akiknél bármilyen társbetegség volt. A vakcinák hatékonyságának országonkénti változatossága nagy jelentőséggel bírhat a vizsgálati jellemzők, például a populáció, a mintanagyság, a kimutatási reagensek és a fertőzés ereje tekintetében. Brazíliában a legalacsonyabb a vakcina hatékonysága, ami összefüggésben állhat a magas kockázatú lakossággal, különösen az egészségügyi dolgozókkal.

A cistanche előnyei a férfiak számára – erősítik az immunrendszert

Kattintson ide a Cistanche Enhance Immunity termékek megtekintéséhez

【Kérjen többet】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Az Indonéziából származó humorális immunitási eredmények azt mutatták, hogy a GMT-k és a neutralizáló antitestek szerokonverziós aránya szignifikánsan különbözött a vakcinacsoportban és a placebocsoportban az oltást követő 14. napon (15,8, 87,2% vs. 2.0, {{8) }}.0%). Az RBD-specifikus IgG GMT-értékei és szerokonverziós aránya szintén szignifikánsan változott a vakcina és a placebo csoport között az oltást követő 14. napon (5181,2, 97,5% vs. 223,6, 0,8%) [44]. Az I/II. fázisú vizsgálatokhoz [41] hasonlóan a GMT-k és a neutralizáló antitestek szerokonverziós aránya a 0/14. napi kohorszban szignifikáns különbségeket mutatott a vakcinacsoport és a placebocsoport között az oltást követő 14. napon (27,6, 92). .{{30}}% vs. 0.0, 3.{{40}}%) és az oltás utáni 28. napon (23,8, 94.0% vs. 0.0, {{50}}.0%), ami szintén jelentősen változott a 28. napon oltás (44,1, 97.0% vs. 0.0, 0.0%) a 0/28 napos kohorszban . Az RBD-specifikus IgG GMT-értékei és szerokonverziós arányai a 0/14. napi kohorszban szignifikáns különbséget mutattak a 3 µg-os csoport és a placebóval kezelt csoport között az oltást követő 14. napon (1{{70} }94,3, 97.{78}}% vs. 81.0, {{8{{90}}}.0%) és a 28. napon oltás (1{{100}}53,7, 97.0% vs. 80.0, 0.{101} {122}}%). Jelentős különbségek voltak a 3 µg-os csoport és a placebóval kezelt csoport között az oltás utáni 28. napon (1783,6, 99% vs. 87,9, 7%) a 0/28 napos kohorszban. Az itt közölt I/II. fázisú vizsgálati eredmények azt is kimutatták, hogy a humorális immunválasz a (0/28. nap) oltási ütemtervben nagyobb volt, mint a (0/14. nap) oltási ütemtervben. A Törökországból származó humorális immunitási eredmények azt mutatták, hogy a vakcinák 89,7%-a termelt szeropozitív RBD-specifikus antitesteket, és a szeropozitív vakcinák 92%-a is termelt védő, semlegesítő antitesteket legalább 14 nappal a második vakcina után. A szeropozitivitás szignifikánsan csökkent az életkor növekedésével a 18–59 éves nők és férfiak körében [43], összhangban a Kínában végzett I/II. fázisú vizsgálatokkal. A fenti I/II. fázisú vizsgálatokban a GMT-k és a neutralizáló antitestek szerokonverziós aránya az oltást követő 28. napon szignifikáns különbségeket mutatott a 3 µg-os csoport és a placebóval kezelt csoport között az 1. fázisban (54,9, 10{{134} }.0% vs. 0.0, 0.0%) és a 2. fázisban (42,2, 98.0%) vs. 0,0, 0,0%) a 60 év feletti lakosság körében [40], ami szintén jelentősen eltér közöttük az 1. fázisban (117,4, 100,0% vs. 0,0, 0,0%) és fázisban 2 (142,2, 100,0% vs. 0,0, 0,0%) a 3-17 éves lakosság körében [42].

Az immunogenitási elemzés kimutatta, hogy a CoronaVac jó konzisztenciát mutatott az egyes tételek között, és úgy tűnt, hogy erős humorális immunválaszt indukált az összes I/II/III fázisú vizsgálatban. A {{0}}/14-napos sürgősségi ütemtervhez képest a 0/28-napos rutin erőteljesebb humorális immunválaszt indukált. A 17 év feletti populációhoz képest a CoronaVac erőteljesebb humorális immunválaszt indukált a 3-17 éves populációban.

5.2. Az adenovírus-vektoros vakcina Convidecia hatékonysága és immunogenitása 

Az időközi és végső elemzési adatok azt mutatták, hogy a Convidecia összesített hatékonysága 65,3% vagy 57,5% volt az összes tüneti COVID-19 betegség megelőzésében 28 nappal az egyszeri oltás után, és 68,8% vagy 63,7% 14 nappal az egyszeri adagos oltás után. . A Convidecia hatékonysága 90,1% vagy 91,7% a súlyos betegségek megelőzésében 28 nappal az oltás után, és 95,5% vagy 96{26}}% 14 nappal az oltás után [49]. A II. fázisú klinikai vizsgálat humorális immunitási eredményei azt mutatták, hogy az RBD-specifikus antitest GMT-értéke 571.{28}} és 97.0% volt az oltás utáni 28. napon. Ezzel szemben a placebo-csoportban az ellenanyag-növekedés nem volt 20,7 a kiindulási értékhez képest. A semlegesítő antitestek GMT-értéke 18,3, illetve 47,0% volt az oltást követő 28. napon, és a placebo-csoportban 4,1-nél nem figyeltek meg antitest-növekedést a kiindulási értékhez képest. Azok a vakcinázottak, akiknek már alacsony volt az Ad5 elleni immunitása, körülbelül kétszer magasabb volt az RBD-specifikus antitest és a semlegesítő antitest expressziója, mint azoknál, akiknél magas volt az Ad5 elleni immunitás. Az életkor növekedése fordítottan összefügg az RBD-specifikus antitestek termelésével és a neutralizáló antitestválaszokkal. A férfi és női résztvevők hasonló szintű RBD-specifikus antitesteket és semlegesítő antitesteket mutattak be az oltás után.

A T-sejtes válaszok eredményei azt mutatták, hogy a vakcinacsoportok résztvevőinek 880%-a volt pozitív a SARS-CoV-2 spike-glikoprotein-specifikus IFN-válaszra, míg a placebocsoportban nem volt pozitív válasz. Mind a CD4+ T-sejtek, mind a CD8+ T-sejtek aktiválódtak az oltóanyag-recipiensekben. A 28. napon T-sejtes válaszokat figyeltek meg azoknál a résztvevőknél, akiknél magas és alacsony előzetesen létező neutralizáló antitestek voltak. Azonban egy már létező Ad5 semlegesítő antitest károsította a T-sejtes válaszok mintázatát. A résztvevők neme és életkora nem különbözött a vakcinázás utáni IFN T-sejtes válaszukban. Az aeroszolizált Ad{15}}nCoV immunogenitási eredményei azt mutatták [58], hogy az utolsó vakcinázást követő 28. napon a neutralizáló antitest IgG, IgA és GMT koncentrációinak geometriai átlaga 261 EU/mL, 312 EU/mL, és 107 azoknál a résztvevőknél, akik két nagy aeroszolos dózist kaptak (2 × 1010 vírusrészecske); 289 EU/mL, 297 EU/mL és 105 azoknál a résztvevőknél, akik két alacsony aeroszolos dózist kaptak (1 × 1010 vírusrészecske); 2013 EU/mL, 777 EU/ml és 396 azoknál a résztvevőknél, akik kezdeti intramuszkuláris (5 × 1010 vírusrészecske) vakcinát, majd aeroszolos emlékeztetőt (2 × 1010 vírusrészecske) kaptak; 915 EU/mL, 425 EU/mL és 95 azoknál a résztvevőknél, akik egy intramuszkuláris adagot kaptak (5 × 1010 vírusrészecske); és 1190 EU/mL, 521 EU/mL, 425 EU/mL és 95 azoknál a résztvevőknél, akik egy intramuszkuláris adagot kaptak (1011 vírusrészecske). A T-sejt-válasz eredményei azt mutatták, hogy egy adag aeroszolizált Ad{45}}nCoV széles körű T-sejt-válaszokat indukált, hasonlóan az intramuszkuláris Ad5-nCoV esetében megfigyelt fenotípushoz. A CD4+ T-sejtek túlnyomórészt T helper-1 citokineket (IFN- és IL-2) választanak ki, nem pedig T helper-2 citokineket (IL-4 és IL{{ 53}}). A már meglévő Ad5 semlegesítő antitest szignifikánsan csökkentette a specifikus IFN-választ. A vegyes csoport kezdeti intramuszkuláris vakcinát és aeroszolos emlékeztetőt kapott, amely a legjobb immunhatást mutatta.

Összefoglalva, az adenovírus-vektoros vakcinák erőteljes humorális válaszokat indukálhatnak, beleértve az RBD-kötő IgG-t, IgA-t és SARS-CoV-2 semlegesítő antitesteket és celluláris immunválaszt már egyetlen immunizálás után. Hasonlóan néhány klinikai vizsgálathoz [63,64], az adenovírus-vektorok elleni előzetes immunitás befolyásolta az adenovírus-alapú vakcina hatékonyságát mind a humorális, mind a celluláris immunitás révén. Az intramuszkuláris és aeroszolos emlékeztető oltások vegyes oltási stratégiái jobb hatást és hatásosságot eredményezhetnek, de további vizsgálatokra van szükség a részletek tisztázásához.

5.3. A BNT162b2 mRNS vakcina hatékonysága és immunogenitása

Ez az országos megfigyeléses, Izraelben végzett vizsgálat azt mutatta, hogy a vakcina hatékonyságának becslései a SARS-CoV-2 összes kimenetelével szemben valamivel magasabbak voltak 14 nappal vagy tovább, mint 7 nappal vagy tovább a második adag után. A vakcina hatékonysága 95,3% és 96,5% volt a SARS-CoV-2 fertőzés ellen, 91,5% és 93,8% a tünetmentes SARS-CoV-2 fertőzés ellen, 970% és 97,7% a tünetekkel járó COVID ellen. {{20}}, 97,2% és 98.{{40}}% a COVID-19 kórházi kezelés ellen, 97,5% és 98,4% a súlyos vagy kritikus kórházi kezelés ellen, és 96,7% és 98,1% a halálozás ellen 7 nappal vagy tovább, illetve 14 nappal és jóval a második adag után [65]. Ezek az eredmények összhangban vannak az I/II. fázisú vizsgálatokkal, amelyek azt mutatták, hogy a BNT162b2 95,0%-ban hatékony volt a COVID megelőzésében-19 [51]. Hasonló vakcina hatékonyságot (általában 90-100%) figyeltek meg az életkor, nem, rassz, etnikai hovatartozás, a kiindulási testtömeg-index és az egyidejűleg fennálló állapotok megléte alapján meghatározott alcsoportokban. Az első és a második adag között a vakcina hatékonysága 52,0% volt ebben az intervallumban, ami azt jelzi, hogy az oltóanyag korai védelmet jelent, már 12 nappal az első adag után. Az ép immunrendszerű egyénekhez képest a hematológiai daganatos betegségben szenvedő beoltott betegek fogékonyabbak voltak a COVID-re-19, ami arra utal, hogy a hematológiai daganatos betegeknél csökkent a vakcina hatékonysága [66].

Az I. fázisú klinikai vizsgálat humorális immunitási eredményei azt mutatták, hogy a BNT162b2 által kiváltott neutralizáló antitestek GMT-értéke egy héttel a második vakcináció után érte el a csúcsot, és egy héttel később elkezdett csökkenni. Az RBD-specifikus antitestek 9136.0 és 8147.0 U/mL a 18 és 55 év közötti résztvevők között, vagy 7985.{{10}} és 6{{18 }}14.0 U/ml a 65 és 85 év közöttiek körében 7 éves korig vagy az oltás utáni 14. napon, míg a placebo csoportban nem volt 0,9 U/ml antitest-növekedés a kiindulási értékhez képest . Az 50%-os neutralizációs titer 361.{{30}} és 163,0 volt a 18 és 55 év közötti résztvevők között, valamint 149,0 és 206,0 a 65 és 85 év közöttiek körében a 7. napon vagy az oltást követő 14. napon, míg a placebo-csoportban nem volt 10,0 titernövekedés a kiindulási értékhez képest. Az 50%-os neutralizáló GMT az oltás utáni 7. napon vagy a 14. napon a 18 és 55 év közötti résztvevők között a lábadozó szérum panel GMT-értékének 1,7-4,6-szorosa és a lábadozó szérum GMT-jének 1,1-2,2-szerese között volt. panel a 65 és 85 év közöttiek között [67]. A BNT162b2 általában alacsonyabb antigénkötő IgG- és vírussemlegesítő válaszokat váltott ki a 65-85 éves résztvevőknél, mint a 18-55 éveseknél. A sejtválasz eredményei azt mutatták, hogy a BNT162b2 egyetlen adagja gyenge neutralizáló aktivitást váltott ki SARS-CoV-2-naiv egyénekben, de erős anti-RBD és anti-S antitestek Fc-közvetített effektor funkcióval és sejtes CD-vel4+/ CD8+ T-sejt-válaszok [68]. A T-helper sejtek és a humorális válaszok közötti erős korreláció azt mutatta, hogy a CD4+ T-sejtes válaszok elősegítették a SARS-CoV-2 elleni specifikus humorális válaszok kialakulását egyetlen BNT162b2 adag után. A naiv emberekkel összehasonlítva azok a résztvevők, akiknek a kórtörténetében fertőzés volt, erőteljesebb és funkcionálisan torzabb válaszokat váltottak ki. A BNT162b2-vel fertőzött SARS-CoV{80}}naiv egyének specifikus humorális és T-sejtes válaszokat stimuláltak a körülbelül kilenc hónappal ezelőtt fertőzött egyéneknél tapasztaltakhoz hasonló szintre. Egy feltáró elemzés arról számolt be, hogy az mRNS vakcina immunogén volt terhes nőkben, beleértve az erős antitestválaszokat és a T-sejtes válaszokat, és az indukált antitestek köldökzsinórvérrel és anyatejjel szállíthatók a csecsemőkbe. A semlegesítő antitestek GMT-értéke nem terhes, terhes és szoptató nőkben 3.{85}}szer alacsonyabb volt a B.1.1.7 variánsnál és 6-szer alacsonyabb a B.1.351 variánsnál, mint a vadon élő nőknél -típusú változata [69]. A BNT162b2 vakcina együttesen erőteljes humorális válaszokat válthat ki, beleértve az RBD-kötő IgM IgG-t, IgA-t és a SARS-CoV-2 semlegesítő antitesteket, valamint sejtes immunválaszt már egyetlen immunizálás után. Ezen túlmenően erős korreláció volt a T helper sejtek és a humorális válaszok között.

5.4. Átfogó hatékonyságértékelés

A WHO COVID{0}} vakcinákra vonatkozó céltermékprofilja szerint [70] a járvány kitörése során a sürgősségi felhasználáshoz szükséges jellemzők közé tartozott a legalább 50%-os hatékonyság, a legfeljebb kétadagos adagolási rend, az idősebb felnőtteknél történő alkalmazásra való alkalmasság, és védelem legalább 6 hónapig. A sürgősségi felhasználási engedéllyel rendelkező vakcinák mindegyike teljesítette a WHO kritériumait. Az inaktivált vakcinák hatékonysága megközelítőleg 60%, az adenovírus-vektoros vakcinák 65%, az mRNS vakcinák 90%-os, amelyek mindig hatékonyak voltak a tünetmentes SARS-CoV{10}} fertőzés, a tünetmentes COVID{11}}, COVID ellen. -19 kórházi kezelés, súlyos vagy kritikus kórházi kezelés és halál. A fenti COVID-19 vakcinákból összefoglalható, hogy az életkor szerint meghatározott alcsoportokban hasonló általános vakcina-hatékonyságot figyeltek meg, de az életkor növekedése negatívan korrelál az RBD-specifikus antitestek termelésével és a neutralizáló antitestválaszokkal. A 3. ábra a COVID-19 vakcinák immunogenitási eredményeit foglalja össze. A semlegesítő antitest- és T-sejt-válaszok elengedhetetlenek a vírus felszámolásában és a COVID{18}} progressziójának szabályozásában. A semlegesítő antitestek a szabad vírusok semlegesítésével fejtik ki hatásukat. A T-sejtes válaszok kulcsfontosságúak a vírussal fertőzött sejtek elpusztításában. A CD4+ sejtek fontos szerepet játszanak a B-sejtek érésében és a nagy affinitású antitestek kialakulásában a másodlagos limfoid szervek csíraközpontjában. Mind a Convidecia, mind a BNT162b2 robusztus humorális és T-sejtes immunválaszt indukált a vakcinázás után. Jelenleg azonban hiányoznak a CoronaVac által kiváltott T-sejtes válaszokról szóló jelentések. A hagyományos immunitással összehasonlítva az aeroszolizált immunitásnak van néhány egyedi erőssége a nyálkahártya immunitásának kiváltásában és a behatoló kórokozók megelőzésében.

3. ábra: A COVID-19 vakcinák által kiváltott immunogenitás szemléltetése. A semlegesítő antitestek és a T-sejtes válaszok egyaránt fontosak a vírus felszámolásában és a COVID{3}} fejlődésének szabályozásában. A semlegesítő antitestek a szabad vírusok semlegesítésével fejtik ki hatásukat. A T-sejtes válaszok elengedhetetlenek a vírussal fertőzött sejtek közvetlen elpusztításához. Ezenkívül a CD4+ sejtválaszok kritikusak a citotoxikus T-sejt-válasz és a B-sejtek antitest-termelése szempontjából. Az immunogenitás intenzitását különböző színek és szimbólumok jelölik, a piros a CoronaVac-ot, a zöld a Convidecia-t, a kék a BNT162b2-t, a „-” a nem bejelentett intenzitást, a „+” jelzi, hogy az intenzitás mérsékelt, és a „++” ami azt jelzi, hogy az intenzitás erős.

Figyelemre méltó, hogy a vakcina hatékonysága az idő múlásával fokozatosan gyengült. Szilárd bizonyítékok igazolták, hogy a SARS-CoV-2 fertőzés elleni védőhatékonyság 21.0%-kal csökkent hat hónap alatt a teljes oltástól számítva minden életkorban és különböző vakcinatípusoknál, beleértve az mRNS-oltásokat és az adenovírus-vektoros vakcinákat. [71]. A súlyos betegségek elleni vakcina hatékonysága azonban idővel 70%-nál nagyobb maradt. Egy későbbi vizsgálat is megerősített egy hasonló következtetést, miszerint a védelem hatékonysága elhanyagolható szintre csökkent a BNT162b2 esetében hét hónapon belül, a ChAdOx1 nCoV-19 esetében pedig 4 hónapon belül [72]. A hatékonyság csökkenése nemcsak az immunitás gyengülésével, hanem új változatok megjelenésével is összefüggött. Úgy tűnt, hogy az új változatok megjelenése felgyorsította az oltásvédelem csökkenését. A korábbi delta-változathoz képest a védelem hatékonyságának csökkenése az omicron esetében még az emlékeztető dózist követő első hónapban is jellemzőbb volt [73]. Nem valószínű, hogy a SARS-CoV{15}} rövid időn belül megszűnik. Ezért sürgősen szükség van széles körű és tartós védelmet biztosító vakcinákra.

cistanche tubulosa – erősíti az immunrendszert

6. Prime-Boost stratégiák

Meg kell jegyezni, hogy az antitestszint az idő múlásával fokozatosan csökkent [74]. A harmadik vagy negyedik dózis vakcina szükséges lehet a védettség fenntartásához és időtartamának meghosszabbításához azokban a populációkban, amelyek befejezték az oltási rendet. Jelenleg több prime-boost stratégiát vizsgálnak, beleértve a homológ és heterológ stratégiákat. A heterológ prime-boost immunizálás mind a humorális, mind a celluláris immunválaszt javította, amit először egérmodellben erősítettek meg [75]. A recipienseknél a neutralizáló antitest GMT-értéke 197,4 volt, 78-szeres növekedéssel az adenovírus-vektoros Convidecia-oltást követően két adag inaktivált CoronaVac vakcina beadását követően, az oltást követő 14. napon, míg 33,6 volt a 15. napon.{13}} szeres emelkedés a harmadik adag inaktivált vakcinával történő emlékeztető oltás után. A semlegesítő antitestek GMT-értéke a recipienseknél 54,4 és 25.{17}}szeresére emelkedett egy adag inaktivált vakcina és egy adag adenovírus-vektorral oltott vakcina után, míg 12,8 és 6.{22}}szeresére emelkedett. két adag inaktivált vakcina után, ill. Ugyanazon vakcina esetében, összehasonlítva két adag aeroszolos vagy egy adag intramuszkuláris Convidecia-val, a vegyes csoport kezdeti intramuszkuláris vakcinát kapott a 0. napon, majd a 28. napon egy aeroszolos emlékeztetőt, és a legjobb immunhatást mutatták [58] . Tanulmányok kimutatták, hogy az elsődleges immunizálás két adag ChAdOx1 nCoV-19 vagy BNT162b2 vakcina után korlátozott védelmet nyújt az omikron okozta tüneti betegség ellen. A heterológ prime-boost immunizálás (BNT162b2 vagy mRNS-1273 emlékeztető oltás akár a ChAdOx1 nCoV-19, akár a BNT162b2 elsődleges kúra után) jelentősen megnövelte az omikron elleni védelmet, és ez a védelem idővel gyengült is [73].

7. Következtetések

Más vakcinákkal összehasonlítva a mellékhatások és az immunogenitás az inaktivált vakcinával történő vakcinázás után viszonylag alacsonyak. A legnagyobb hatékonyságú mRNS vakcinák a mai napig az egyik legígéretesebb vakcina. Amíg a vírus genetikai szekvenciája ismeretes, az RNS-alapú vakcinák gyorsan előállíthatók, ami különösen fontos világjárvány idején. Összességében a SARS-CoV-2 előfordulási gyakorisága tartósan csökkent, ami arra utal, hogy a védőoltás reményt ad a COVID-19 járvány végső megfékezésére. Azonban az új változatokkal, különösen azokkal, amelyek kevésbé érzékenyek a vakcinákra, megzavarható a falkaimmunitás felé való haladás.

Hivatkozások

1. Zhu, N.; Zhang, D.; Wang, W.; Li, X.; Yang, B.; Song, J.; Zhao, X.; Huang, B.; Shi, W.; Lu, R.; et al. Egy új koronavírus tüdőgyulladásban szenvedő betegektől Kínában, 2019. N. Engl. J. Med. 2020, 382, ​​727–733. [CrossRef] [PubMed]

2. Okell, LC; Verity, R.; Watson, HL; Mishra, S.; Walker, P.; Whittaker, C.; Katzourakis, A.; Donnelly, CA; Riley, S.; Ghani, AC; et al. Csökkent a COVID{1}} okozta elhalálozások száma Európában az állomány immunitása miatt? Lancet 2020, 395, e110–e111. [CrossRef]

3. Anderson, RM; Vegvari, C.; Truscott, J.; Collyer, BS Kihívások az állomány immunitásának megteremtésében a SARS-CoV-2 fertőzéssel szemben tömeges oltással. Lancet 2020, 396, 1614–1616. [CrossRef]

4. Angulo, FJ; Finelli, L.; Swerdlow, DL Újranyitó társadalom és a COVID valós idejű felmérésének szükségessége-19 közösségi szinten. JAMA 2020, 323, 2247–2248. [CrossRef] [PubMed]

5. Gomes, MGM; Corder, RM; King, JG; Langwig, KE; Souto-Maior, C.; Carneiro, J.; Gonçalves, G.; Penha-Gonçalves, C.; Ferreira, MU; Aguas, R. A SARS-CoV-2 érzékenység vagy expozíció egyéni eltérései csökkentik az állomány immunitási küszöbét. medRxiv 2020, 540, 111063. [CrossRef] [PubMed]

6. Holvast, A.; Huckriede, A.; Wilschut, J.; Horst, G.; De Vries, JJ; Benne, CA; Kallenberg, CG; Bijl, M. Az influenza elleni védőoltás biztonsága és hatékonysága nyugvó betegségben szenvedő szisztémás lupus erythematosus betegeknél. Ann. Nyálka. Dis. 2006, 65, 913–918. [CrossRef] [PubMed]

7. Zolla-Pazner, S.; Michael, NL; Kim, JH Négy tanulmány története: HIV-vakcina immunogenitása és hatékonysága a klinikai vizsgálatokban. Lancet HIV 2021, 8, e449–e452. [CrossRef]

8. Kanimozhi, G.; Pradhapsingh, B.; Singh Pawar, C.; Khan, HA; Alrokayan, SH; Prasad, NR SARS-CoV-2: Patogenezis, molekuláris célpontok és kísérleti modellek. Elülső. Pharmacol. 2021, 12, 638334. [CrossRef]

9. Prates, ET; Garvin, MR; Pavicic, M.; Jones, P.; Shah, M.; Demerdash, O.; Amos, BK; Geiger, A.; Jacobson, D. A SARS-CoV és a SARS-CoV szerkezeti proteomikájából azonosított potenciális patogenitást meghatározó tényezők-2. Mol. Biol. Evol. 2021, 38, 702–715. [CrossRef]

10. Wrapp, D.; Wang, N.; Corbett, KS; Goldsmith, JA; Hsieh, CL; Abiona, O.; Graham, BS; McLellan, JS. Az 2019-nCoV-csúcs krio-EM szerkezete a prefúziós konformációban. Tudomány 2020, 367, 1260–1263. [CrossRef]

11. Zhang, Z.; Zhang, Y.; Liu, K.; Li, Y.; Lu, Q.; Wang, Q.; Zhang, Y.; Wang, L.; Liao, H.; Zheng, A.; et al. A SARS-CoV-2 kutya ACE2-hez való kötődésének molekuláris alapja. Nat. Commun. 2021, 12, 4195. [CrossRef] [PubMed]

12. Dai, L.; Gao, GF WHO Célok a COVID elleni vakcinákkal kapcsolatban-19. Nat. Rev. Immunol. 2021, 21, 73–82. [CrossRef] [PubMed]

13. Plotkin, S. Az oltás története. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2014, 111, 12283–12287. [CrossRef] [PubMed]

14. Egészségügyi Világszervezet. Háttérdokumentum a COVID elleni inaktivált Sinovac-CoronaVac vakcináról-19. Elérhető online: https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-vaccines-SAGE_recommendation-Sinovac-CoronaVac background-2021.1 (elérve 2022. január 10-én).

15. Egészségügyi Világszervezet. Háttérdokumentum az inaktivált COVID{1}} BIBP vakcináról, amelyet a China National Biotec Group (CNBG), Sinopharm fejlesztett ki. Elérhető online: https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-vaccines SAGE_recommendation-BIBP-background-2021.1 (elérés dátuma: 10 2022. január).

16. Egészségügyi Világszervezet. Háttérdokumentum a COVID elleni AZD1222 vakcináról-19 Az Oxfordi Egyetem és az AstraZeneca által kifejlesztett. Elérhető online: https://www.who.int/publications/i/item/background-document-on-the-azd1222-vaccineagainst-covid-19-developed-by-oxford-university-and -astrazeneca (Hozzáférés: 2022. január 10.).

17. Egészségügyi Világszervezet. Háttérdokumentum a COVID elleni mRNS-1273 vakcináról (Moderna)-19. Elérhető online: https://www.who.int/publications/i/item/background-document-on-the-mrna-1273-vaccine-(moderna)-against-covid-19 (elérhető: 2022. január 10.).

18. Egészségügyi Világszervezet. Háttérdokumentum a BNT162b2 mRNS vakcináról (Pfizer-BioNTech) a COVID ellen-19. Elérhető online: https://www.who.int/publications/i/item/background-document-on-mrna-vaccine-bnt162b2-(pfizer-biontech) -against-covid-19 ( megtekintve 2022. január 10-én).

19. Egészségügyi Világszervezet. Háttérdokumentum a Janssen Ad26.COV2-ről. S (COVID-19) vakcina. Elérhető online: https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-vaccines-SAGE-recommendation-Ad26.COV2.S-background-2021.1 (elérhető: 2022. január 10.).

20. Li, JX; Zhu, FC inaktivált SARS-CoV-2 vakcina (BBV152) által kiváltott védelem a tünetekkel járó COVID-19 ellen. Lancet 2021, 398, 2134–2135. [CrossRef]

21. Chua, BY; Wong, CY; Mifsud, EJ; Edenborough, KM; Sekiya, T.; Tan, AC; Mercuri, F.; Rockman, S.; Chen, W.; Turner, SJ; et al. Inaktivált influenza elleni vakcina, amely gyors, veleszületett immunrendszer által közvetített védelmet és későbbi, hosszú távú adaptív immunitást biztosít. mBio 2015, 6, e01024-15. [CrossRef]

22. Wu, S.; Zhong, G.; Zhang, J.; Shuai, L.; Zhang, Z.; Wen, Z.; Wang, B.; Zhao, Z.; Dal, X.; Chen, Y.; et al. Egyetlen adag adenovírus-vektorral védett vakcina védelmet nyújt a SARS-CoV-2 fertőzés ellen. Nat. Commun. 2020, 11, 4081. [CrossRef]

23. Roy, CJ; Ault, A.; Sivasubramani, SK; Gorres, JP; Wei, CJ; Andersen, H.; Gall, J.; Roederer, M.; Rao, SS Aeroszolizált adenovírus-vektoros vakcina, mint alternatív vakcina bejuttatási módszer. Respir. Res. 2011, 12, 153. [CrossRef]

24. Buchbinder, SP; McElrath, MJ; Dieffenbach, C.; Corey, L. Adenovírus típusú -5 vektoros vakcinák használata: figyelmeztető mese. Lancet 2020, 396, e68–e69. [CrossRef]

25. Humphreys, IR; Sebastian, S. Új vírusvektorok fertőző betegségekben. Immunology 2018, 153, 1–9. [CrossRef]

26. Vogel, FR; Sarver, N. Nukleinsav vakcinák. Clin. Microbiol. Rev. 1995, 8, 406–410. [CrossRef]

27. Park, JW; Lagniton, PNP; Liu, Y.; Xu, RH mRNS vakcinák a COVID ellen-19: Mit, miért és hogyan. Int. J. Biol. Sci. 2021, 17, 1446–1460. [CrossRef] [PubMed]

28. Smith, TRF; Patel, A.; Ramos, S.; Elwood, D.; Zhu, X.; Yan, J.; Gary, EN; Walker, SN; Schultheis, K.; Purwar, M.; et al. A COVID-re jelölt DNS-vakcina immunogenitása-19. Nat. Commun. 2020, 11, 2601. [CrossRef]

29. Knezevic, I.; Liu, MA; Peden, K.; Zhou, T.; Kang, HN mRNS-vakcinák fejlesztése: Tudományos és szabályozási kérdések. Vaccines 2021, 9, 81. [CrossRef] [PubMed]

30. Bettini, E.; Locci, M. SARS-CoV-2 mRNS Vaccines: Immunological Mechanism and Beyond. Vaccines 2021, 9, 147. [CrossRef] [PubMed]

31. Jackson, NAC; Kester, KE; Casimiro, D.; Gurunathan, S.; DeRosa, F. Az mRNS-vakcinák ígérete: biotechnológiai és ipari perspektíva. NPJ Vaccines 2020, 5, 11. [CrossRef]

32. Stone, CA, Jr.; Rukasin, CRF; Beachkofsky, TM; Phillips, EJ A vakcinák immunmediált mellékhatásai. Br. J. Clin. Pharmacol. 2019, 85, 2694–2706. [CrossRef]

33. Blumenthal, KG; Robinson, LB; Camargo, CA, Jr.; Shenoy, ES; Banerji, A.; Landman, AB; Wickner, P. Akut allergiás reakciók mRNS COVID{1}} vakcinákra. JAMA 2021, 325, 1562–1565. [CrossRef]

34. Tirado, SM; Yoon, KJ A vírusfertőzések és betegségek antitestfüggő fokozása. Viral Immunol. 2003, 16, 69–86. [CrossRef]

35. Garber, K. A koronavírus elleni vakcina fejlesztői óvakodnak a tévedő antitestektől. Nat. Biotechnol. 2020. [CrossRef]

36. Greinacher, A.; Thiele, T.; Warkentin, TE; Weisser, K.; Kyrle, PA; Eichinger, S. Thromboticus thrombocytopenia ChAdOx1 nCov-19 vakcináció után. N. Engl. J. Med. 2021, 384, 2092–2101. [CrossRef]

37. Sadoff, J.; Davis, K.; Douoguih, M. Thromboticus Thrombocytopenia Ad26.COV2.S vakcináció után – A gyártó válasza. N. Engl. J. Med. 2021, 384, 1965–1966. [CrossRef] [PubMed]

38. Shimabukuro, T.; Nair, N. Allergiás reakciók, beleértve az anafilaxiát a Pfizer-BioNTech COVID{2}} vakcina első adagjának beadása után. JAMA 2021, 325, 780–781. [CrossRef] [PubMed]

39. Gao, Q.; Bao, L.; Mao, H.; Wang, L.; Xu, K.; Yang, M.; Li, Y.; Zhu, L.; Wang, N.; Lv, Z.; et al. A SARS-CoV elleni inaktivált vakcina kifejlesztése-2. Tudomány 2020, 369, 77–81. [CrossRef] [PubMed]

40. Wu, Z.; Hu, Y.; Xu, M.; Chen, Z.; Yang, W.; Jiang, Z.; Li, M.; Jin, H.; Cui, G.; Chen, P.; et al. Az inaktivált SARS-CoV-2 vakcina (CoronaVac) biztonságossága, tolerálhatósága és immunogenitása 60 éves és idősebb egészséges felnőtteknél: Randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, 1/2 fázisú klinikai vizsgálat. Lancet Infect Dis. 2021, 21, 803–812. [CrossRef]

41. Zhang, Y.; Zeng, G.; Pan, H.; Li, C.; Hu, Y.; Chu, K.; Han, W.; Chen, Z.; Tang, R.; Yin, W.; et al. Az inaktivált SARS-CoV-2 vakcina biztonságossága, tolerálhatósága és immunogenitása 18–59 éves egészséges felnőtteknél: Randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, 1/2 fázisú klinikai vizsgálat. Lancet Infect Dis. 2021, 21, 181–192. [CrossRef]

42. Han, B.; Song, Y.; Li, C.; Yang, W.; Ma, Q.; Jiang, Z.; Li, M.; Lian, X.; Jiao, W.; Wang, L.; et al. Az inaktivált SARS-CoV-2 vakcina (CoronaVac) biztonságossága, tolerálhatósága és immunogenitása egészséges gyermekeknél és serdülőknél: Kettős-vak, randomizált, kontrollált, 1/2 fázisú klinikai vizsgálat. Lancet Infect Dis. 2021, 21, 1645–1653. [CrossRef]

43. Tanriover, MD; Do ˘ganay, HL; Akova, M.; Güner, HR; Azap, A.; Akhan, S.; Köse, ¸S.; Erdinç, F.; Akalın, EH; Tabak, Ö.F.; et al. Egy inaktivált, teljes vírust tartalmazó SARS-CoV-2 vakcina (CoronaVac) hatékonysága és biztonságossága: egy kettős vak, randomizált, placebo-kontrollos, 3. fázisú, törökországi vizsgálat közbenső eredményei. Lancet 2021, 398, 213–222. [CrossRef]

44. Fadlyana, E.; Rusmil, K.; Tarigan, R.; Rahmadi, AR; Prodjosoewojo, S.; Sofiatin, Y.; Khrisna, önéletrajz; Sári, RM; Setyaningsih, L.; Surachman, F.; et al. III. fázisú, megfigyelői vak, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat a SARS-CoV-2 inaktivált vakcina hatékonyságáról, biztonságosságáról és immunogenitásáról 18–59 éves egészséges felnőtteknél: időközi elemzés Indonéziában. Vakcina 2021, 39, 6520–6528. [CrossRef]

45. Jara, A.; Undurraga, EA; González, C.; Paredes, F.; Fontecilla, T.; Jara, G.; Pizarro, A.; Acevedo, J.; Leo, K.; Leon, F.; et al. Az inaktivált SARS-CoV-2 vakcina hatékonysága Chilében. N. Engl. J. Med. 2021, 385, 875–884. [CrossRef]

46. ​​Zhu, FC; Guan, XH; Li, YH; Huang, JY; Jiang, T.; Hou, LH; Li, JX; Yang, BF; Wang, L.; Wang, WJ; et al. Egy rekombináns adenovírus típusú -5-vektoros COVID-19 vakcina immunogenitása és biztonságossága 18 éves vagy idősebb egészséges felnőtteknél: Randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, 2. fázisú vizsgálat. Lancet 2020, 396, 479–488. [CrossRef]

47. Zhu, FC; Li, YH; Guan, XH; Hou, LH; Wang, WJ; Li, JX; Wu, SP; Wang, BS; Wang, Z.; Wang, L.; et al. A rekombináns adenovírus típusú-5 típusú vektoros COVID-19 vakcina biztonságossága, tolerálhatósága és immunogenitása: dóziseszkalációs, nyílt, nem randomizált, első emberben végzett kísérlet. Lancet 2020, 395, 1845–1854. [CrossRef]

48. Zhu, F.; Jin, P.; Zhu, T.; Wang, W.; Igen, H.; Pan, H.; Hou, L.; Li, J.; Wang, X.; Wu, S.; et al. Rekombináns adenovírus típusú -5-vektoros COVID-19 vakcina biztonságossága és immunogenitása homológ elsődleges emlékeztető sémával 6 éves és idősebb egészséges résztvevőknél Randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos, 2b fázisú vizsgálat . Clin. Infect Dis. 2021, ciab845. [CrossRef] [PubMed]

49. Halperin, SA; Igen, L.; MacKinnon-Cameron, D.; Smith, B.; Cahn, PE; Ruiz-Palacios, GM; Ikram, A.; Lanas, F.; Lourdes Guerrero, M.; Muñoz Navarro, SR; et al. A rekombináns új koronavírus-vakcina (5-ös típusú adenovírus-vektor) egyetlen dózisának végső hatékonysági elemzése, időközi biztonsági elemzése és immunogenitása 18 éves és idősebb felnőtteknél: Nemzetközi, többközpontú, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos, 3. fázisú vizsgálat. Lancet 2021, 399, 237–248. [PubMed]

50. Walsh, EE; Frenck, R.; Falsey, AR; Kitchin, N.; Absalon, J.; Gurtman, A.; Lockhart, S.; Neuzil, K.; Mulligan, MJ; Bailey, R.; et al. RNS-alapú COVID-19 BNT162b2 vakcina egy kulcsfontosságú hatékonysági vizsgálathoz kiválasztott. medRxiv 2020. [CrossRef]

51. Polack, FP; Thomas, SJ; Kitchin, N.; Absalon, J.; Gurtman, A.; Lockhart, S.; Perez, JL; Pérez Marc, G.; Moreira, ED; Zerbini, C.; et al. A BNT162b2 mRNS COVID-19 vakcina biztonságossága és hatékonysága. N. Engl. J. Med. 2020, 383, 2603–2615. [CrossRef]

52. Kim, HW; Jenista, ER; Wendell, DC; Azevedo, CF; Campbell, MJ; Darty, SN; Parker, MA; Kim, RJ Akut szívizomgyulladásban szenvedő betegek mRNS COVID{1}} vakcinázást követően. JAMA Cardiol. 2021, 6, 1196–1201. [CrossRef]

53. Mansour, J.; Rövid, RG; Bhalla, S.; Woodard, PK; Verma, A.; Robinson, X.; Raptis, DA Akut szívizomgyulladás az mRNS COVID{1}} vakcina második adagja után: két esetről szóló jelentés. Clin. Képalkotás 2021, 78, 247–249. [CrossRef]

54. Fronza, M.; Thavendiranathan, P.; Chan, V.; Karur, GR; Udell, JA; Wald, RM; Hong, R.; Hanneman, K. Szívizomsérülési mintázat az MRI-n a COVID-19 vakcinával összefüggő szívizomgyulladásban. Radiology 2022, 212559. [CrossRef]

55. Ghincea, A.; Ryu, C.; Herzog, EL Az idiopátiás tüdőfibrózis akut exacerbációja BNT162b2 mRNS COVID-19 vakcináció után: esetjelentés. Láda 2022, 161, e71–e73. [CrossRef]

56. Mumm, T.; Elbashir, M. Copd exacerbáció, amely a Mrna COVID{1}} vakcina után következett be. Láda 2021, 160, A1764. [CrossRef]

57. Chen, RT; Hibbs, B. Vakcinabiztonság: Jelenlegi és jövőbeli kihívások. Pediatr. Ann. 1998, 27, 445–455. [CrossRef] [PubMed]

58. Wu, S.; Huang, J.; Zhang, Z.; Wu, J.; Zhang, J.; Hu, H.; Zhu, T.; Zhang, J.; Luo, L.; Fan, P.; et al. Az aeroszolizált adenovírus típusú-5 vektoralapú COVID-19 vakcina (Ad5-nCoV) biztonságossága, tolerálhatósága és immunogenitása felnőtteknél: Előzetes jelentés egy nyílt elrendezésű és randomizált 1. fázisú klinikai vizsgálatról próba. Lancet Infect Dis. 2021, 21, 1654–1664. [CrossRef]

59. Zhou, ZH; Stone, CA, Jr.; Jakubovic, B.; Phillips, EJ; Sussman, G.; Park, J.; Hoang, U.; Kirshner, SL; Levin, R.; Kozlowski, S. Anti-PEG IgE polietilénglikollal kapcsolatos anafilaxiában. J. Allergy Clin. Immunol. Gyakorlat. 2021, 9, 1731–1733.e3. [CrossRef] [PubMed]

60. Zhao, J.; Zhao, J.; Perlman, S. T-sejtes válaszra van szükség a klinikai betegséggel szembeni védelemhez és a vírus eltávolításához súlyos akut légzőszervi szindróma, koronavírussal fertőzött egerekben. J. Virol. 2010, 84, 9318–9325. [CrossRef]

61. Channappanavar, R.; Fett, C.; Zhao, J.; Meyerholz, DK; Perlman, S. A vírus-specifikus memória CD8 T-sejtek jelentős védelmet nyújtanak a halálos, súlyos akut légúti szindróma koronavírus-fertőzés ellen. J. Virol. 2014, 88, 11034–11044. [CrossRef]

62. Tay, MZ; Poh, CM; Rénia, L.; MacAry, PA; Ng, LFP A COVID hármassága-19: Immunitás, gyulladás és beavatkozás. Nat. Rev. Immunol. 2020, 20, 363–374. [CrossRef]

63. Zhu, FC; Hou, LH; Li, JX; Wu, SP; Liu, P.; Zhang, GR; Hu, YM; Meng, FY; Xu, JJ; Tang, R.; et al. Egy új, rekombináns adenovírus típusú-5 vektor-alapú Ebola-vakcina biztonságossága és immunogenitása egészséges felnőtteknél Kínában: Egy randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos, 1. fázisú vizsgálat előzetes jelentése. Lancet 2015, 385, 2272–2279. [CrossRef]

64. Buchbinder, SP; Mehrotra, DV; Duerr, A.; Fitzgerald, DW; Mogg, R.; Fedő.; Gilbert, PB; Lama, JR; Marmor, M.; Del Rio, C.; et al. Egy sejt által közvetített immunitású HIV-1 vakcina hatékonyságának értékelése (a Step Study): Kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollos, koncepcióteszt-vizsgálat. Lancet 2008, 372, 1881–1893. [CrossRef]

65. Haas, EJ; Angulo, FJ; McLaughlin, JM; Anis, E.; énekes, SR; Khan, F.; Brooks, N.; Smaja, M.; Mircus, G.; Pan, K.; et al. Az mRNS BNT162b2 vakcina hatása és hatékonysága a SARS-CoV-2 fertőzések és COVID{5}} esetek, kórházi kezelések és halálesetek ellen egy országos oltási kampányt követően Izraelben: Megfigyeléses tanulmány nemzeti felügyeleti adatok felhasználásával. Lancet 2021, 397, 1819–1829. [CrossRef]

66. Mittelman, M.; Magen, O.; Barda, N.; Dagan, N.; Oster, HS; Vezető, A.; Balicer, R. A BNT162b2mRNS COVID-19 vakcina hatékonysága hematológiai daganatos betegeknél országos tömeges vakcinázási környezetben. Vér 2022, 139, 1439–1451. [CrossRef]

67. Walsh, EE; Frenck, RW, Jr.; Falsey, AR; Kitchin, N.; Absalon, J.; Gurtman, A.; Lockhart, S.; Neuzil, K.; Mulligan, MJ; Bailey, R.; et al. Két RNS-alapú COVID-19 vakcinajelölt biztonsága és immunogenitása. N. Engl. J. Med. 2020, 383, 2439–2450. [CrossRef] [PubMed]

68. Tauzin, A.; Nayrac, M.; Benlarbi, M.; Gong, SY; Gasser, R.; Beaudoin-Bussières, G.; Brassard, N.; Laumaea, A.; Vézina, D.; Prévost, J.; et al. A SARS-CoV-2 BNT162b2 vakcina egyetlen adagja Fc-közvetítette antitest-effektor funkciókat és T-sejt-válaszokat vált ki. Sejtgazda mikroba. 2021, 29, 1137–1150.e6. [CrossRef] [PubMed]

69. Collier, AY; McMahan, K.; Yu, J.; Tostanoski, LH; Aguayo, R.; Ansel, J.; Chandrashekar, A.; Patel, S.; Apraku Bondzie, E.; Sellers, D.; et al. A COVID-19 mRNS vakcinák immunogenitása terhes és szoptató nőknél. JAMA 2021, 325, 2370–2380. [CrossRef] [PubMed]