A cukorbetegség krónikus vesebetegségének kezelésére szolgáló új perkután lokoregionális injekciós technika biztonsága és megvalósíthatósága

A korai sejt- és génterápiák pozitív kezelési eredményeket ígérnek, elsősorban a rák és az örökletes betegségek esetében; azonban hiányoznak a terápiás lehetőségek a krónikus szervi elégtelenség, például a krónikus vesebetegség (CKD) kezelésére.1,2 A krónikus vesebetegség növekvő globális egészségügyi válságot jelent, amely az előrejelzések szerint több mint 250 millió embert érint, akiknek a 2-es típusú cukorbetegség a fő oka. a kiválasztott populációk több mint 40 százalékában és a végstádiumú vesebetegség domináns oka.3,4

A legtöbb CKD-terápia kis molekulájú gyógyszer, amely egy biokémiai útvonalat vagy enzimmodulátort céloz meg egy sérült veserendszerben. Ezzel szemben a preklinikai és korai klinikai CKD-sejtterápiák lehetőséget kínálnak a glomeruláris-tubuláris egység helyreállítására és helyreállítására a belső vesefunkció javítása és a másodlagos társbetegségek csökkentése érdekében.5,6 A legtöbb korai fázisú sejtalapú CKD-vizsgálat autológ mezenchimális őssejtvonalakat használ. intravénás injekcióval adják be, de a mechanikai hatások valószínűsége megjósolhatatlan másodlagos a szisztémás keringés hígítása és a vér befogása miatt. Ezenkívül a diabéteszes vesében az intravénás sejtbejuttatást szintén gyengítheti a mögöttes fibrózis és mikrovaszkuláris betegség.

A sejtbejuttatás másik módja a lokoregionális injekció közvetlenül a beteg vesébe. Közvetlen sejtinjekciókat végeztek krónikus májbetegségben, és újabban szívelégtelenségben végzett vizsgálatokban transz-endokardiális bejuttatáson keresztül, míg a CKD-vel járó közvetlen sejtinjekcióról korlátozott számú jelentés érkezett.7–9, S1 Leírunk egy új technikát és az előzetest. megfigyelések az injekció biztonságosságára és a homológ autológ vese progenitorok precíziós bejuttatására vonatkozóan a 2-es típusú diabéteszes CKD-ben szenvedő betegek vesekéregébe.

A cukorbetegség anyagcsere-betegség, amely hiperglikémiára utal, amelyet az elégtelen inzulinszekréció vagy az inzulinrezisztencia okoz. Az emberi emésztés és anyagcsere során a táplálék cukorra és egyéb energiaanyagokra bomlik, amelyek közül a cukor felszívódik a vérbe, anyagcseréjét az inzulin szabályozza. Cukorbetegeknél az elégtelen inzulinszekréció vagy az inzulin működésképtelensége miatt a vérben lévő cukor nem metabolizálható hatékonyan, ami megemelkedett vércukorszintet eredményez. A kutatásban szerepel a Cistanche nevű gyógyszer, amely hatékonyan segíthet enyhíteni az enyhe cukorbetegek tüneteit. A Cistanche összetevői ugyanis fokozhatják az inzulin szekréciót és növelhetik a szervezet inzulintartalmát, ezáltal felgyorsíthatják a vércukor anyagcserét és csökkenthetik a vércukorszintet. Ezen túlmenően, a cisztanche fokozhatja a máj és a vesék anyagcsere-működését, valamint elősegítheti a salakanyagok és méreganyagok eltávolítását a szervezetből, ezáltal csökkentve a cukorbetegek tüneteit.

Kattintson a cistanche violacea termékre

MÓD

2017 októbere és 2020 novembere között 87 egymást követő direkt parenchymális homológ autológ sejt injekciót elemeztek 20/25- méretű koaxiális tűrendszerrel 51 bevont betegen, két fázis II vizsgálatból (RMCL-002 [NCT0283674] és REGEN-003 [NCT03270956]) 2-es típusú diabéteszes CKD-stádiumú 3-4, akik megfeleltek a jogosultsági feltételeknek (lásd a kiegészítő anyagot). A bevont betegek becsült glomeruláris filtrációs rátája (eGFR) 20-50 ml/perc/1,73 m2 (RMCL-002) és 14-20 ml/perc/1,73 m2 (REGEN-003) volt. Az összes bevont beteg nemzetközi normalizált aránya 1,5-nél kisebb volt. Az egyes betegek perkután vesebiopsziáját és a Good Manufacturing Practice szerint végzett sejtszaporítást követően a progenitor sejteket 100 106 sejt/ml termolabilis hidrogél koncentrációban formulázták, és 6 héttel később újra befecskendezték a biopsziás vesébe.

A vese térfogatát mágneses rezonancia képalkotással mértük, hogy meghatározzuk a sejtdózist (3-8 ml). A sejtinjekciót számítógépes tomográfiás (CT) irányítás mellett végeztük. A korábban biopsziás vese alsó pólusának szubkapszuláris parenchymájába egy koaxiális 20-mérős külső vezetőtűt (COOK, Inc., Bloomington, Indiana) szúrtunk, és egy 25-mérő belső injekciós tűt ({{) 4}},51 mm átmérőjű, IMD Inc, Huntsville, Utah) a vesekéregbe, a kapszulától számított 5 mm-en belül (1. ábra). Azoknál a betegeknél, akik két egymást követő injekciót kaptak, az eljárást ugyanabban a vesében végezték 6 hónapos időközzel. Az összes eljárást tapasztalt intervenciós radiológusok végezték, akik képzésben részesültek és helyszíni próbát kaptak. A betegek tudatos nyugtatáson estek át, és felépülésük után hazaengedték őket a nappali sebészetről.

A protokoll hemoglobint, hematokritot és vese kémiát írt elő az injekció beadása előtt és után. Az eljáráson belüli és a végén szakaszos CT-vizsgálatot végeztek az injekciók irányítására és a vérzés értékelésére. A vese ultrahangvizsgálatát az injekció beadása utáni felépülés során és az eljárás utáni 1. napon végeztük a hematóma megállapítására. Ezenkívül a betegek átmenetileg tartózkodtak a véralvadásgátló és thrombocyta-aggregáció gátló gyógyszerektől. Az elsődleges végpontok az eGFR változásai, valamint az injekcióval és sejttermékkel kapcsolatos szövődmények voltak. A súlyos vesevérzések olyanok, amelyek vérátömlesztést, hosszabb kórházi kezelést vagy beavatkozási eljárást igényelnek. A statisztikai elemzéseket R (4.0.5, R Core Team, 2021, Bécs, Ausztria) segítségével végeztük.

EREDMÉNYEK

Ez az elemzés 87 sejtinjekciót tartalmazott 51 betegben (1. táblázat). Hatvankilenc injekciót végeztek el 41 betegnél és 18 injekciót 1{{20}} betegnél, akiknél az eGFR 20-50 ml/perc/1,73 m2 (RMCL{{12) }}), illetve 14-20 ml/perc/1,73 m2 (REGEN-003). Minden beteg hemodinamikailag stabil maradt az eljárás során. Minden lokoregionális injekció a vesekéregbe technikailag sikeres volt, és a CT-vizsgálatok dokumentálták a tű végső helyét a kapszula alatti vesekéregben (1. ábra). Nem volt szignifikáns különbség a hemoglobinban (P ¼ 0,3 [RMCL-002, első injekció], P ¼ 0,2 [RMCL-002, második injekció], P ¼ 0,2 [REGEN-003, első injekció], P ¼ 0,14 [REGEN-003, második injekció]) és hematokrit (P ¼ 0,2 [RMCL002, első injekció], P ¼ 0,3 [RMCL-002, második injekció], P ¼ 0,3 [REGEN-003, első injekció], P > 0,9 [REGEN-003, második injekció]) a sejt előtti és utáni injekciók (2. táblázat). A kreatinin, a vér karbamid-nitrogén és az eGFR különbségei szintén nem voltak szignifikánsak (2. táblázat, 2. ábra). A CT-vezérelt injekciók során nem dokumentáltak eljárással összefüggő vérzést vagy sejtextravasációt. Azonban egy késleltetett szubkapszuláris hematóma, amely transzfúzió nélkül kórházi kezelést igényelt, egy nőbetegnél (1/1 százalék [1/87 beteg]) 15 ml/perc/1,73 m2 eGFR-nél (REGEN{59) volt kimutatható az injekció utáni ultrahangvizsgálaton. }}).

1. ábra: Számítógépes tomográfiás axiális felvételek ferde maximális intenzitású vetülettel egy 49-éves, 2-es típusú cukorbetegségben és krónikus vesebetegségben szenvedő férfit mutatnak be, aki homológ autológ vese progenitor sejtjeit injekciózzák a bal vesekéregbe. (a) Egy koaxiális 20-méretű külső vezetőtűt (kettős nyilak) helyeznek el a bal vese kérgében (csillag), és egy 25-méretű belső tűt (egyszeres nyíl) helyeznek a kapszuláris alba. parenchima. (b) A 25-G belső tű (egyes nyíl) továbbhalad a 20-G külső tűn (kettős nyilak) a kéregbe úgy, hogy a hegye körülbelül 5 mm-re legyen a bal kapszulától vese (csillag) és homológ autológ vese progenitor sejteket injektálunk.

EREDMÉNYEK

Ez az elemzés 87 sejtinjekciót tartalmazott 51 betegben (1. táblázat). Hatvankilenc injekciót végeztek el 41 betegnél és 18 injekciót 1{{20}} betegnél, akiknél az eGFR 20-50 ml/perc/1,73 m2 (RMCL{{12) }}), illetve 14-20 ml/perc/1,73 m2 (REGEN-003). Minden beteg hemodinamikailag stabil maradt az eljárás során. Minden lokoregionális injekció a vesekéregbe technikailag sikeres volt, és a CT-vizsgálatok dokumentálták a tű végső helyét a kapszula alatti vesekéregben (1. ábra). Nem volt szignifikáns különbség a hemoglobinban (P ¼ 0,3 [RMCL-002, első injekció], P ¼ 0,2 [RMCL-002, második injekció], P ¼ 0,2[REGEN-003, első injekció], P ¼ 0,14 [REGEN-003, második injekció]) és hematokrit (P ¼ 0,2 [RMCL002, első injekció], P ¼ 0,3 [RMCL-002, második injekció], P ¼ 0,3 [REGEN-003, első injekció], P > 0,9 [REGEN-003, második injekció]) a cella előtti és utáni injekciók (2. táblázat). A kreatinin, a vér karbamid-nitrogén és az eGFR különbségei szintén nem voltak szignifikánsak (2. táblázat, 2. ábra). A CT-vezérelt injekciók során nem dokumentáltak eljárással összefüggő vérzést vagy sejtextravasációt. Azonban egy késleltetett szubkapszuláris hematóma, amely transzfúzió nélkül kórházi kezelést igényelt, egy nőbetegnél (1/1 százalék [1/87 beteg]) 15 ml/perc/1,73 m2 eGFR-nél (REGEN{59) volt kimutatható az injekció utáni ultrahangvizsgálaton. }}).

VITA

Eredményeket mutatunk be egy új, lokoregionális precíziós bejuttatási módszer biztonságosságáról és megvalósíthatóságáról a jelenleg II. fázisú klinikai vizsgálatokban lévő sejtalapú terápiához. A sejtalapú terápiák a fejlett terápiás gyógyszerkészítmények gyorsan növekvő osztályozását jelentik, és ezek a terápiák biztató klinikai eredményeket mutattak, különösen a hematológiai rákok kezelésében. A sejttermékek legelterjedtebb bejuttatási módja az intravénás injekció, amely jóindulatú állapotok (pl. ortopédiai, dermális és kardiológiai javallatok) esetén egyre inkább elterjedt a közvetlen szövetlerakódási technikák alkalmazása.

A korai fázisú vizsgálatok folynak a mesenchymalis őssejt intravaszkuláris injekciós terápiával a CKD regenerációjára, bár a sejtszekréciós hatások célsejtekre gyakorolt ​​megbízhatósága nem ismert. A diabéteszes mikrovaszkuláris betegség, a szisztémás recirkulációs hígítás és a tüdőcsapdázás csökkenti a sejtmennyiséget a glomeruláris tubulusok környezetében, csökkentve az intravénás injekciók hatékonyságát és dózispontosságát.

A CT-vezérelt perkután eljárások számos javallat esetében beváltak és biztonságosnak bizonyultak, de a CKD kezelésére szolgáló sejtterápiák helyi adagolásában továbbra sem írták le. az alsó pólus vesekérege. A kis injekciós tű kaliber ellenére az 1–5 mm-es CT-kép rekonstrukció lehetővé teszi a tű hegyének ellenőrzését a vékonyodott vesekéregben minden injekciózás során, miközben lehetővé teszi a hematóma kialakulásának valós idejű biztonsági felügyeletét. A vese patofiziológiája és a 3/4-es stádiumú 2-es típusú diabéteszes CKD kapcsolódó társbetegségei, elsősorban a vérszegénység, a magasabb eGFR-stádium és a nők a perkután beavatkozások során fokozott vérzés kockázati tényezői. , széles tartományokkal a betegség heterogenitása, a biopsziás technikák és a kórházi állapot miatt.S9, S10

Bár nem publikáltak szövődményeket a vizsgálatunkban végzett beavatkozással kapcsolatban, az orvosi vesebetegségek és tumortömegek perkután biopsziája referenciapontot jelenthet a kockázat közelítéséhez. Poggio és munkatársai S10 11 százalékos (9 százalék és 16 százalék közötti) hematóma arányról számoltak be, mint a belső vesebetegségek biopsziájának leggyakoribb szövődményeként egy szisztematikus áttekintés és metaanalízis során. Ugyanakkor más szövődményekkel kapcsolatos kezeléseket is megfigyeltek, mint például a transzfúziós arány (1 százaléktól 5,7 százalékig), az angiográfiás beavatkozásokat (0,2 százaléktól 0,6 százalékig), a nefrektómiát ( 0 - 0,1 százalék ), és a halálozás (0 - 0,06 százalék ).S8, S9, S10, S11 A vesetumor tömeges biopsziás minták között a szövődmények medián általános aránya 8,1 százalék volt (interkvartilis tartomány, 2,7 százalék és 11,1 százalék között), a perirenális hematóma a leggyakoribb, és néhány olyan kezelésről számoltak be, amely a IIIa-nál magasabb Clavien sebészeti szövődmény fokozatot teljesített.S7, S12

Vizsgálatunkban az eljárással összefüggő vérzés pontosságát az injekció beadása előtti és utáni, valamint 24-órás követési ultrahangvizsgálattal, összehasonlító hemoglobin/hematokrit szintekkel és intraprocedurális CT-vizsgálatokkal igazoltuk az akut vagy rejtett szubklinikai hematómák megállapítására. A magas kockázatú CKD-populációban a vérzéses szövődmények alacsony, 1,1 százalékos aránya a kis tűfelületnek és a CT-vezetésnek tulajdonítható, összehasonlítva a többszöri áthaladással rendelkező, nagyobb méretű vesebiopsziás tűkhöz képest.

A sejtbejuttatás biztonsága és megvalósíthatósága olyan kritikus tényezők, amelyek maximalizálják a sejtalapú nefron-helyreállító terápiák hatékonyságát. A szülés közbeni sejttermékveszteség hatással lehet a pontos adagolás meghatározására és a végszervi hatásokra. Kevés, a szabályozás által jóváhagyott krónikus betegségek sejtkezelése alkalmaz közvetlen szöveti injekciót, bár a krónikus szívelégtelenségben folynak a késői III. fázisú vizsgálatok a mesenchymalis vonalsejtek transz-endokardiális mechanikai térképező injekcióival.7, S13 CT irányított tűszúrás és sejtinjektálás elvékonyodott vesekéregbe. alacsony, elfogadható vérzési kockázat mellett megvalósíthatók. Ezen túlmenően a perkután, minimálisan invazív eljárás tudatos szedációval növeli a sejtbejuttatás biztonságát a nagy kockázatú CKD stádiumú 3-4 populációkban, amelyek pályája a végstádiumú vesebetegség felé halad. A CKD autológ sejtterápiáinak lokoregionális képvezérelt átadása lehetőséget kínál a vesefunkció stabilizálására vagy a vesepótló terápiák javítására és késleltetésére. A jövőbeli tárgyalások folyamatban vannak.

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS

A szerzők köszönetet mondanak a ProKidney-kísérlet valamennyi résztvevőjének a CKD sejtterápia tudományának előmozdításáért, Brenda McGrath asszonynak a statisztikai adatok előkészítéséért, Dr. Victor Silva Ritternek a statisztikai elemzésért és Dr. Maria Díaz-González de Ferrisnek a kéziratok áttekintéséért.

2. ábra: Laboratóriumi tesztértékek dobozdiagramjai RMCL-002 és REGEN-003 kísérleti csoportokban. Nincs szignifikáns különbség a kreatinin, a becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR), a hematokrit, a hemoglobin és a vér karbamid-nitrogén (BUN) szintjében a két csoport között.

ETIKAI NYILATKOZAT

A kísérleteket az Intézményi Felülvizsgálati Testület jóváhagyásával és a résztvevők tájékoztatáson alapuló beleegyezésével bírálták.

SZERZŐI HOZZÁJÁRULÁSOK

A HY és a JMS jelentős mértékben hozzájárult a kézirat kidolgozásához, a szövegezéshez és a tartalom átdolgozásához, és megállapodtak abban, hogy felelősséget vállalnak az eredmények pontosságáért és értelmezéséért, és jóváhagyták a végleges verziót közzétételre. A PDS, a PRB, az MPL, az FSN, a GJW, a CTH, az RDM, az RN, az EMC, az ACE és a BST felülvizsgálta és egyetértett a kézirat tartalmával, és jóváhagyta a végleges verziót közzétételre.

KÖZZÉTÉTEL

A JMS a ProKidney alkalmazásában áll, és a végrehajtó bizottság tagja. A többi szerző nem nyilatkozott összeférhetetlenségről.

KIEGÉSZÍTŐ ANYAG

Kiegészítő felvételi és kizárási kritériumok Kiegészítő hivatkozások

IRODALOM

1. Jóváhagyott sejt- és génterápiás termékek. Food and Drug Administration.Hozzáférés: 2021. január 17.

2. Fejlett terápiás gyógyszerkészítmények: áttekintés. Európai Gyógyszerügynökség.Hozzáférés: 2021. január 17.

3. Xie Y, Bowe B, Mokdad A és mtsai. A globális betegségteher vizsgálatának elemzése rávilágít a krónikus vesebetegség globális, regionális és nemzeti tendenciáira 1990 és 2016 között. Kidney Int. 2018;94:567–581.

4. Betegségellenőrzési és -megelőzési központok. Országos Egészségügyi és Táplálkozástudományi Vizsgálati Felmérés, 2013–2014. Hozzáférés: 2021. január 17.

5. Little M, Kairath P. Regeneratív gyógyászat vesebetegségben. Kidney Int. 2016;90:289–299.

6. Kelley R, Werdin E, Bruce A. Az elsődleges vesesejtek tubuláris sejttel dúsított alpopulációi javítják a túlélést és növelik a veseműködést a krónikus vesebetegség rágcsálómodelljében. Am J Physiol Renal Physiol. 2010;299:F1026–F1039.

7. Bartunek J, Terzic A, Davidson B és mtsai. Kardiopoetikus sejtterápia előrehaladott ischaemiás szívelégtelenség esetén: a prospektív randomizált, kettős-vak, ál-kontrollos CHART-1 klinikai vizsgálat eredményei a 39. héten. Eur Heart J. 2017;38:648–660.

8. Forbes SJ, Gupta S, Dhawan A. Sejtterápia májbetegségben: a transzplantációtól a sejtgyárig. J Hepatol. 2015;62 (1. melléklet): S157–S169.

9. Stavas J, Diaz-Gonzalez de Ferris M, Johns A et al. Protokoll és kiindulási adatok a vese autológ sejtterápiás injekciójáról felnőtteknél, akik krónikus vesebetegségben szenvednek a vese és a húgyutak veleszületett rendellenességei miatt. Blood Purif.Hozzáférés: 2021. január 17.

Hyeon Yu1, Paul D. Sonntag2, Peter R. Bream1, Michael P. Lazarowicz3, Francis S. Nowakowski4, Gregory J. Woodhead5, Charles T. Hennemeyer5, Ryan D. Muller6, Rakesh Navuluri7, Elaine M. Caoili8, Eifler9 , Brandon S. Tominna10 és Joseph M. Stavas11

Radiológiai Tanszék, Észak-Karolinai Egyetem, Chapel Hill School of Medicine, Chapel Hill, Észak-Karolina; 2 Radiológiai Osztály, St. Luke's Regional Medical Center, Boise, Idaho; 3 Radiológiai Tanszék, Floridai Egyetem, Gainesville, Florida; 4 Radiológiai Osztály, Icahn School of Medicine, Mount Sinai Hospital, New York, New York; 5 Medical Imaging Department, University of Arizona College of Medicine, Tucson, Arizona; 6 Radiológiai Osztály, Vanderbilt Egyetemi Orvosi Központ, Nashville, Tennessee; 7 Chicagói Egyetem Radiológiai Tanszéke, Chicago, Illinois; 8 Radiológiai Osztály, Michigan Egyetem Orvosi Központ, Ann Arbor, Michigan; 9 Radiológiai Osztály, University of Wisconsin School of Medicine, Madison, Wisconsin; 10Department of Radiology, Premier Radiology, Kalamazoo, Michigan; és 11ProKidney and Department of Radiology Creighton University School of Medicine, Omaha, Nebraska.

Levelezés:

Hyeon Yu, Érrendszeri és Intervenciós Radiológiai Osztály, Észak-Karolinai Egyetem Radiológiai Osztálya, Chapel Hill School of Medicine, 2016 Old Clinic, Campus Box 7510, North Carolina 27599.

Kidney Int Rep (2021) 6, 2486–2490.

ª 2021 International Society of Nephrology. Kiadó: Elsevier Inc. Ez egy nyílt hozzáférésű cikk a CC BYNC-ND licenc alatt.

KULCSSZAVAK: sejtterápia; krónikus vesebetegség; komputertomográfia; közbelépés; 2-es típusú diabéteszes vesebetegség.

For more information:1950477648nn@gmail.com