A Lubiprostone biztonságossága funkcionális székrekedésben szenvedő gyermekbetegeknél: Nem véletlenszerű, nyílt vizsgálatⅠ

ABSZTRAKT

Célok:

A gyermekkori funkcionális székrekedés (PFC) a gyermekek 30%-át érinti. A jelenlegi kezelések gyakran nem biztosítanak tüneti enyhülést. A Lubiprostone egy lokálisan ható kloridcsatorna aktivátor, amely elősegíti a folyadéknak a vékonybélbe történő kiválasztását anélkül, hogy befolyásolná a szérum elektrolitkoncentrációját. Egy 24-hetes vizsgálat során értékeltük az orális lubiproston biztonságosságát/tolerálhatóságát a PFC kezelésére szolgáló gyógyszerként.

Módszerek: Ezt a 3. fázisú nyílt elrendezésű biztonságossági vizsgálatot 2016 áprilisában és novemberében végezték el 13 egyesült államokbeli helyszínen, beleértve a PFC-vel (Róma III. kritériumok) diagnosztizált (6–17 éves) betegeket. Betegek<50 and 50 kg received lubiprostone 12 or 24 mcg twice daily for 24 weeks. Safety endpoints included incidence of treatment-emergent adverse events (TEAEs) and changes from baseline in clinical laboratory parameters and vital signs. 

Results: Overall, 87 patients receiving lubiprostone, 64.3% (36/56) in the 12-mcg group and 54.8% (17/31) in the 24-mcg group, completed the study. Of 12 TEAEs leading to discontinuation, only upper abdominal pain occurred in >1 beteg. A TEAE-k többnyire enyhe intenzitásúak voltak, leggyakrabban gyomor-bélrendszeri rendellenességeket (hasmenés, hányás) jelentettek. Nem találtak biztonsági aggályokat az életjelek, a rövidített fizikális vizsgálatok és a laboratóriumi vizsgálatok tekintetében. Az alcsoport-elemzések felmérték az életkor, a nem és a faji kategóriák hatását a TEAE-kre és a kezeléssel kapcsolatos mellékhatásokra. A lubiproston 12- és 24-mcg csoportok esetében a vizsgálók átlagos kezelési hatékonysági értékelése (0–4-es skála) 2,8 és 2,9 volt a 12. héten, illetve 2,7 és 2,2 a héten. 24.

Következtetések: A lubiprostont a gyermekpopuláció jól tolerálta. A TEAE előfordulási gyakorisága hasonló volt a korábbi klinikai vizsgálatokban és felnőtteknél megfigyelthez.

Kattintson a súlyos székrekedéshez

A gyermekkori funkcionális székrekedés (PFC) gyakori rendellenesség, amely világszerte a gyermekek 0,7–29,6%-át érinti, és a gyermekkori székrekedéses esetek 95%-áért felelős (1,2). Fájdalmas vagy kemény bélmozgással, székletvisszatartással és széklet inkontinenciával (3) társul, és továbbra is kihívást jelent a betegek, a családok és az egészségügyi szolgáltatók számára, jelentős szorongást okozva a gyermeknek, és jelentős hatással van az egészségügyi költségekre (3,4). .Amikor a székrekedés felnőttkorban is folytatódik, az életminőség romlása a betegek 20%-ánál negatív társadalmi következményekkel jár (5).

Egy szisztematikus áttekintés kimutatta, hogy elhúzódó tüneteket figyeltek meg a székrekedéses gyermekek körülbelül 40%-ánál 6–12 hónapos kezelés után (6). Bár a hashajtókat gyakran használják krónikus gyermekkori székrekedés kezelésére, kevés adat áll rendelkezésre azok hatékonyságáról, biztonságosságáról és tolerálhatóság (7). A gyakran használt hashajtó polietilénglikol vizsgálat alá került, gasztrointesztinális (GI) és neuropszichiátriai nemkívánatos eseményekről (AE) jelentettek (8,9). A betegség krónikus jellege ellenére egyetlen kísérlet sem vizsgálta a gyógyszeres terápia hosszú távú előnyeit PFC-ben (7).

A prukaloprid, egy nagy affinitású 5-hidroxi-triptamin receptor 4 agonista, általában biztonságos és jól tolerálható, de hatékonysága csak a placebóhoz hasonlítható (10,11). A lubiproszton egy lokálisan ható prosztonanalóg, amely aktiválja a kloridcsatornákat. A vékonybélbe történő folyadékkiválasztás elősegítésével felgyorsítja a vastagbél teljes áthaladását anélkül, hogy befolyásolná a szérum elektrolitkoncentrációját (12, 13). A lubiprosztonnal végzett kísérletek megerősítették biztonságosságát és hatékonyságát a székrekedés kezelésében (12, 14–16), köztük egy PFC-s betegeken végzett vizsgálatot (14).

A Lubiprostone-t 2006-ban hagyták jóvá a felnőttek krónikus idiopátiás székrekedése esetén az Egyesült Államokban (17). Ez a vizsgálat a lubiproszton biztonságosságát vizsgálta PFC-ben szenvedő gyermekek és serdülők kezelésére; mindazonáltal meg kell jegyezni, hogy a lubiproszton nem engedélyezett ebben a populációban. Ezt a vizsgálatot azért végezték, hogy 24-hetes expozíciós adatokat biztosítsanak, és kiegészítsék a nyílt elrendezésű kiterjesztéssel (SAG/0211PFC{6}} és SAG/0211PFC{8}} végzett külön randomizált, kontrollált fázis 3 vizsgálatból származó biztonsági adatokat. S1) ebben a populációban.

MÓD

Dizájnt tanulni

Ez egy 3. fázisú, többközpontú, nyílt biztonsági vizsgálat volt, amelyet 2016. április 12. és 2016. november 4. között végeztek az Egyesült Államokban, 13 helyszínen, hogy felmérjék a napi kétszer 12 vagy 24 mikrogramm orallubiproszton kapszulák biztonságosságát és tolerálhatóságát (BID). 24 héten át PFC-ben szenvedő betegeknél. A próba tartalmazott egy 1-napos szűrési időszakot, egy 24-hetes kezelési időszakot és egy 1-hetes követési időszakot.

Tanulmányi populáció

A betegeket az alapellátás és a gasztroenterológiai szakrendelések keverékéből vették fel. A részvételi feltételek a következők voltak: életkor 6 éves kortól<18 years at the time of enrollment and written informed consent from the patient and guardian; meeting Rome III criteria for childhood functional constipation; and discontinuation of any medication affecting gastrointestinal (GI) motility. Exclusion criteria included: constipation attributed to a physical/mental/cognitive condition or to inflammatory bowel disease, medication, or anatomic, neurologic, or endocrine/metabolic factors; prior abdominal surgery, including bowel resection, colectomy, or gastric bypass surgery; and conditions affecting GI motility. 

Az egyes tanulmányi központok intézményi felülvizsgálati bizottsága felhasználás előtt áttekintette és jóváhagyta a vizsgálati protokollt és egyéb anyagokat. A vizsgálat minden szempontját a USCode of Federal Regulations (CFR), amely szabályozza az emberi betegek védelmét (21 CFR 50), az intézményi felülvizsgálati testületek (21 CFR56) és a klinikai vizsgálók kötelezettségeit (21 CFR 312). A vizsgálatot a Clinicaltrials.gov oldalon regisztrálták (NCT02766777). Független adatok és biztonsági ellenőrző testület rendszeresen felülvizsgálta a biztonsági adatokat a vizsgálat során, és követték a Good Publication Practice irányelveit.

Tanulmányi értékelések

A tanulmányi látogatások a következőket foglalták magukban: szűrés, közbenső telefonos látogatás, időközi klinikai vizsgálat, kezelés végi vizit és utóellenőrzés az 1. napon, illetve az 1., 12., 24. és 25. héten. A nemkívánatos eseményeket a beteg és/vagy szülő/törvényes gyám jelentette a tájékozott beleegyezés időpontjától a követési időszak végéig. Az esetleges mellékhatások előfordulásáról a beteg vagy a szülő/gondozó szóban tájékoztatta a helyszíni látogatások során, válaszolva a helyszíni személyzet nyílt végű kérdéseire. A vizsgálat bármely pontján folyamatban lévő mellékhatások esetében a helyszíni személyzet mindig kért frissítést az eredményekről a későbbi látogatások vagy telefonhívások során. A nemkívánatos eseményeket addig követték, amíg meg nem oldódtak, stabilizálódtak, vagy 30 napig a kezelés befejezése után. A vizsgálati eljárásokkal kapcsolatos további részletekért lásd: Vizsgálati protokoll, Kiegészítő digitális tartalom szövege.

Adagolás

A betegek a beiratkozáskor testtömegükön alapuló dózisban kaptak lubiprosztont: naponta kétszer 12 mcg<50 kg, and 24 mcg BID for 50 kg. If AEs continued for 3 days, the dose was reduced to a once-daily evening dose and these patients could resume the BID dose regimen at the investigator's discretion. If necessary, rescue medication was used to help induce a bowel movement. Each patient (along with a guardian) was educated about the protocol-specified use of rescue medications at screening and throughout the study.

Biztonsági végpontok

A biztonsági végpontok a nemkívánatos események előfordulási gyakoriságai voltak, amelyeket az Orvosi Szabályozási Tevékenységek Szótárának (MedDRA) 19.1-es verziója, a szervrendszer osztálya és a választott kifejezés szerint csoportosítottak; a klinikai laboratóriumi paraméterek (hematológia, szérumkémia, andurinalízis) kiindulási értékhez viszonyított változásai; változások a kiindulási értékhez képest egy rövidített fizikális vizsgálat során; és az alapvonalhoz viszonyított változások az életjelek mérésében, beleértve a magasságot és a súlyt.

Felderítő

Végpont A vizsgálók által a kezelés hatékonyságára vonatkozó értékeléseket a 12. és 24. héten (3. és 4. látogatás) gyűjtötték össze a vizsgálók egy 5-pontértékelési skála segítségével: 0 ¼ egyáltalán nem hatékony; 1 ¼ egy kicsit hatékony; 2 ¼ közepesen hatékony; 3 ¼ elég hatékony; 4 ¼ rendkívül hatékony.

Statisztikai analízis

Statisztikai elemzéseket végeztek a biztonsági populációra vonatkozóan, amely az összes olyan betegből állt, akik 1 adag vizsgálati gyógyszert vettek be. A számítások szerint a minta mérete legalább 100a betegek a teljes 24-hetes kezelési időszakot teljesítik (a várható kopás alapján). A betegek demográfiai adatait és a tényleges vizsgálati expozíció értékelését leíró statisztikákkal foglalták össze. A vizsgálók által a mellékhatások azonosítására használt eredeti kifejezéseket a MedDRA szervrendszerbe kódolták, mint preferált kifejezéseket, és az előfordulási gyakoriság szerint összegezték.

A klinikai laboratóriumi paraméterek eredményeit a kezelés előtti és a kezelés utáni vizitek átlagos változásaival összegeztük leíró statisztikák felhasználásával; kereszttáblázatos elemzéseket is végeztünk a laboratóriumi paraméterekre a megadott normál referencia tartományok felhasználásával. Leíró statisztikákat készítettek, hogy értékeljék a vizsgálat során az életjelek, köztük a magasság és a testsúly változásait az alapvonalhoz képest.

Természetes növényi gyógyszer a székrekedés enyhítésére-Cistanche

A Cistanche az Orobanchaceae családjába tartozó parazita növények nemzetsége. Ezek a növények gyógyászati ​​tulajdonságaikról ismertek, és évszázadok óta használják őket a hagyományos kínai orvoslásban (TCM). A Cistanche fajok túlnyomórészt Kína, Mongólia és Közép-Ázsia más részein találhatók száraz és sivatagi régiókban. A Cistanche növényeket húsos, sárgás száruk jellemzi, és potenciális egészségügyi előnyeik miatt nagyra értékelik. A TCM-ben úgy gondolják, hogy a Cistanche tonizáló tulajdonságokkal rendelkezik, és általában a vese táplálására, a vitalitás fokozására és a szexuális funkciók támogatására használják. Az öregedéssel, fáradtsággal és általános jóléttel kapcsolatos problémák kezelésére is használják. Míg a Cistanche-t régóta használják a hagyományos orvoslásban, a hatékonyságával és biztonságosságával kapcsolatos tudományos kutatások jelenleg is folynak és korlátozottak. Ismeretes azonban, hogy különféle bioaktív vegyületeket tartalmaz, például fenil-etanol-glikozidokat, iridoidokat, lignánokat és poliszacharidokat, amelyek hozzájárulhatnak gyógyhatásaihoz.

Wecistanche-écisztanche por, cisztanche tabletta, cisztanche kapszula, és más termékek felhasználásával készülteksivatagcistanchealapanyagként, melyek mindegyike jó hatással van a székrekedés enyhítésére. A konkrét mechanizmus a következő: A Cistanche a hagyományos felhasználása és bizonyos vegyületei alapján feltételezhetően potenciális előnyökkel jár a székrekedés enyhítésében. Míg a Cistanche székrekedésre gyakorolt ​​hatásával kapcsolatos tudományos kutatások korlátozottak, úgy gondolják, hogy számos olyan mechanizmusa van, amelyek hozzájárulhatnak a székrekedés enyhítésére. Hashajtó hatás:CistancheA hagyományos kínai gyógyászatban régóta használják székrekedés elleni gyógyszerként. Úgy gondolják, hogy enyhe hashajtó hatása van, ami elősegítheti a bélmozgást és székrekedést okozhat. Ez a hatás a Cistanche-ban található különféle vegyületeknek tulajdonítható, mint például a fenil-etanoid glikozidok és poliszacharidok. A belek nedvesítése: A hagyományos használat alapján a Cistanche hidratáló tulajdonságokkal rendelkezik, különösen a beleket célozza meg. A belek hidratálásának és kenésének elősegítése segíthet a szerszámok lágyításában és megkönnyítheti a járást, ezáltal enyhíti a székrekedést. Gyulladáscsökkentő hatás: A székrekedés néha emésztőrendszeri gyulladással járhat. A Cistanche bizonyos vegyületeket tartalmaz, köztük fenil-etanol-glikozidokat és lignánokat, amelyekről úgy gondolják, hogy gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkeznek. Azáltal, hogy csökkenti a bélgyulladást, javíthatja a bélmozgást és enyhítheti a székrekedést.