Az autoszomális domináns policisztás vesebetegségben a sóbevitel, de nem a fehérjebevitel összefüggésbe hozható a betegség felgyorsulásával

Kapcsolatfelvétel: emily.li@wecistanche.com

Bart J. Kramers1, Iris W. Koorevaar1, Joost PH Drenth2, Johan W. de Fijter3, Antonio Gomes Neto1, Dorien JM Peters4, Priya Vart5, Jack F. Wetzels5, Robert Zietse6, Ron T. Gansevoort1 és Esther Meijer

1 Nephrology Department, University Medical Center Groningen, University of Groningen, Groningen, Hollandia; 2 Gasztroenterológiai és Hepatológiai Osztály, Radboud University Medical Center, Nijmegen, Hollandia; 3 Nephrology Department, Leiden University Medical Center, Leiden, Hollandia; 4 Humán Genetikai Tanszék, Leideni Egyetemi Orvosi Központ, Leiden, Hollandia; 5 Nephrology Department, Radboud University Medical Center, Nijmegen, Hollandia; és 6 Belgyógyászati ​​Osztály, Erasmus Medical Center Rotterdam, Rotterdam, Hollandia

KULCSSZAVAK:ADPKD; só; vazopresszin; karbamid

Copyright ª 2020, International Society of Nephrology. Kiadó: Elsevier Inc. Ez egy nyílt hozzáférésű cikk a CC BY licenc alatt.

Levelezés: Esther Meijer, Policisztás Szakértői KözpontVeseBetegségek, Division of Nephrology, University Medical Center Groningen, PO 30.001,9700 RB Groningen, Hollandia. E-mail: B.J.Kramers@umcg.nl 2020. február 14-én érkezett; felülvizsgálva 2020. április 10-én; elfogadva 2020. április 30-án; online közzététel: 2020. június 10. Autoszomális domináns policisztábanvesebetegség(ADPKD) szerint a só- és fehérjebevitelnek a betegség progressziójára gyakorolt ​​hatásáról csak kevés adat áll rendelkezésre. Itt megvizsgáltuk ezeknek az étrendi tényezőknek az összefüggését a betegség progressziójának sebességével az ADPKD-ben, és hogy melyek a közvetítő tényezők, 589 ADPKD-s betegből álló megfigyelési csoport elemzésével. A só- és fehérjebevitelt 24-órás vizeletmintákból becsülték meg, és a plazma kopeptinkoncentrációját a vazopresszin helyettesítőjeként mérték. Vegyes modellekkel elemeztük a táplálékfelvétel összefüggését a becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) és a magassághoz igazított összvesetérfogat (htTKV) éves változásával. A szignifikáns asszociációk esetén mediációs elemzéseket végeztünk a lehetséges mechanizmusok felderítésére. Ezeknek a betegeknek (nők 59 százaléka) átlagos kiindulási életkora 47 év, eGFR 64 ml/perc/1,73 m2, a medián htTKV 88{15}} ml volt. Az átlagos becsült sóbevitel 9,1 g/nap, a fehérjebevitel 84 g/nap volt. A medián 4.{17}} éves követés során az eGFR hatszor mérte ki a mediánt, az 24-órás vizelet pedig átlagosan ötször. A sóbevitel szignifikánsan összefügg az eGFR L{{20}},11 éves változásával (95 százalékos konfidencia intervallum 0,20 – L0). 02] ml/perc/1,73 m2) per gramm só, míg a fehérjebevitel nem volt (L0,00001 [L0,01 – 0,01] ml/perc/1,73 m2) grammonként

fehérje). A sóbevitel eGFR meredekségre gyakorolt ​​hatását szignifikánsan közvetítette a plazma kopeptin (nyers analízis: 77 százalék mediáció, korrigált analízis: 45 százalék mediáció), de nem a szisztolés vérnyomás. Így a magasabb sóbevitel, de nem a magasabb fehérjebevitel káros lehet az ADPKD-re. A plazma kopeptin általi jelentős közvetítés arra utal, hogy ez a hatás elsősorban a vazopresszin só által kiváltott növekedésének a következménye.

Krónikus állapotbanvesebetegség(CKD), a sómegszorítás a betegség progressziójának lassítását szorgalmazza.1 A sókorlátozás csökkenti a vérnyomást és fokozza a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) blokád renoprotektív hatását.2 Az étrendi fehérjekorlátozás szerepe a CKD progressziójának lassításában nagyobb ellentmondásos, bár számos metaanalízis jótékony, bár csekély hatást jelez.3,4 Autoszomális domináns policisztásvese betegség(ADPKD) specifikusan, a só- és fehérjebevitel renális hatásairól csak kevés adat áll rendelkezésre.

A Policisztás Radiológiai Képalkotó Tanulmányok KonzorciumábanVese Betegség(CRISP) kohorsz, egy megfigyeléses vizsgálat 241 ADPKD-ben szenvedő, korai stádiumú betegségben szenvedő betegen, a magasabb vizelettel történő nátriumkiválasztás (ami magasabb sóbevitelt jelez) a vesetérfogat gyorsabb növekedésével járt együtt. A policisztás HALT progresszió post hoc elemzésébenVeseBetegség(HALT-PKD) tanulmány, egy randomizált, kontrollos vizsgálat 1044, későbbi stádiumú ADPKD-ben szenvedő beteg bevonásával, a nátriumkiválasztás a glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) meredekebb becsült csökkenésével járt a későbbi stádiumú ADPKD-ben szenvedő betegeknél, de nem a korai stádiumban szenvedő betegeknél. ADPKD.5,6 Feltételezték, hogy az eGFR csökkenésével összefüggést a sókorlátozás okozhatja, amely a RAAS blokád vesevédő hatásait potencírozza, hasonlóan a nem ADPKD CKD-hez.6 Egy másik magyarázat lehet, hogy a sóbevitel felgyorsítja a betegség progresszióját ADPKD a vazopresszin szekréció stimulálásával. A vazopresszinről ismert, hogy ok-okozati összefüggésben áll a betegség progressziójával az ADPKD-ben.7–9 A vazopresszin szekréció egyik fő tényezője a plazma nátriumkoncentrációja10, amely sófogyasztás után növekszik.

A Cistanche jót tesz a veséknek

Mivel a HALT-PKD vizsgálatban nem mérték a vizelettel történő karbamid kiválasztását, nem világos, hogy a fehérjebevitel is összefüggésbe hozható-e az eGFR csökkenésével.6 Az alacsony fehérjebevitel hatását az eGFR-csökkenés mértékére egy post hoc elemzésben tanulmányozták a Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) vizsgálat, amelyben az alacsony fehérjetartalmú étrendet egy szokásos diétával (A vizsgálat), a nagyon alacsony fehérjetartalmú étrendet pedig egy alacsony fehérjetartalmú diétával (B vizsgálat) hasonlították össze. A 200 ADPKD-s betegből álló alcsoportban egyik alvizsgálatban sem volt szignifikáns különbség; az eredményeket azonban a nyomozók nem ítélték meggyőzőnek, többek között a hatalom hiánya miatt.11,12

Ezen szűkös és nem meggyőző adatok ismeretében célul tűztük ki a só- és fehérjebevitel és a vesefunkció csökkenése közötti összefüggés vizsgálatát ADPKD-ben. E cél elérése érdekében nagy megfigyelési kohorszban elemeztük az ADPKD-s betegek adatait. Célunk volt annak vizsgálata is, hogy a lehetséges összefüggést a vazopresszin vagy más lehetséges mechanizmusok közvetítik-e.

1. ábra |Az Epidemiológiai Megfigyelési Tanulmányok Jelentésének megerősítése (STROBE) folyamatábra. DIPAK, Intervenciók kidolgozása az autoszomális domináns policiszta progressziójának megállításáraVeseBetegség; eGFR, becsült glomeruláris

szűrési sebesség; FU, nyomon követés.

EREDMÉNYEK

A kohorsz áramlását az 1. ábra részletezi. A kiindulási jellemzőket az 1. táblázat mutatja. Az átlagéletkor 47 plusz - 11 év, a résztvevők 59 százaléka nő volt, az eGFR 64 plusz -24 ml/perc volt. 1,73 m2 és a magassághoz igazított összvese térfogatának mediánja (htTKV) 880 ml volt (interkvartilis tartomány [IQR]: 549, 1352). Nem volt szignifikáns különbség az életkorban, nemben, eGFR-ben és htTKV-ban abban a 205 betegben, akiket kizártak az elégtelen követési adatok miatt. A nátriumkiválasztás 156 plusz - 65 mmol/24 óra volt a kiinduláskor, ami 9,1 plusz - 3,8 g becsült sóbevitelnek felel meg. A karbamid kiválasztódás 390 plusz - 132 mmol/24 óra volt, ami 84 plusz - 25 g becsült fehérjebevitelnek felel meg. Nátrium- és karbamid-kiválasztás az autoszomális domináns policisztás progressziójának megállítására irányuló fejlesztési beavatkozások minden látogatása soránVeseBetegség(DIPAK) 1 kísérlet és a DIPAK megfigyelési kohorsz a 2. ábrán látható.

A medián 4.0 éves követési idő alatt (IQR: 2,6, 5.0) az eGFR-t 6 alkalommal (IQR: 5, 14) és 24-órás vizeletet vizsgálták 5-ször gyűjtöttük össze (IQR: 4, 7). Az eGFR átlagos éves változása 3,50 ml/perc/1,73 m2/év volt (95 százalékos konfidencia intervallum [CI]: 3,70-3,29).

Nátrium- és karbamid-kiválasztás

A nátriumkiválasztás erősen korrelált a karbamid kiválasztásával (standardizált b ¼ {0}},61, nem standardizált b ¼ 1,8 mmol karbamid per mmol nátrium; 95 százalékos CI: 1,6-2.0; P < 0.0{{5{{60}}}}1).="" a="" vegyes="" modell="" analízisében="" a="" nátriumkiválasztás="" egyértelműen="" összefüggésbe="" hozható="" az="" egfr="" változásával="" (-="" 0,16="" ml/perc="" per="" 1,73="" m2/év="" per="" 18="" mmol="" nátrium;="" 95="" százalékos="" ci:="" -0,24="" -="" {{="" 20}},08;="" p="">< 0,001),="" akárcsak="" a="" karbamidkiválasztás="" (-="" 0,03="" ml/perc="" per="" 1,73="" m2/év/40="" mmol="" karbamid;="" 95="" százalékos="" ci:="" -="" 0,05="" -="" {="" {33}},001;="" p="" ¼="" 0,04).="" a="" többváltozós="" analízisben,="" korhoz,="" nemhez,="" testfelülethez="" (bsa),="" kiindulási="" httkv-hoz="" és="" dns-mutációhoz="" igazítva,="" a="" nátriumkiválasztás="" és="" az="" egfr="" változása="" közötti="" összefüggés="" statisztikailag="" szignifikáns="" maradt="" (2.="" táblázat).="" ezzel="" szemben="" a="" karbamid-kiválasztás="" és="" az="" egfr="" meredeksége="" közötti="" összefüggés="" a="" lehetséges="" zavaró="" tényezőkre="" való="" kiigazítás="" után="" elveszítette="" jelentőségét="" (2.="" táblázat).="" a="" 3.="" ábra="" a="" nátrium-="" és="" karbamid-kiválasztás,="" valamint="" az="" egfr="" meredekség="" közötti="" összefüggést="" ábrázolja.="" a="" nátrium="" és="" a="" karbamid="" kiválasztódása="" alapján="" becsültük="" a="" só-="" és="" fehérjebevitelt.="" a="" többváltozós="" modellben="" a="" sóbevitel="" és="" az="" egfr="" változása="" közötti="" összefüggés="" -="" 0,11="" ml/perc="" per="" 1,73="" m2/év/gramm="" só="" volt="" (95="" százalékos="" ci:="" -="" 0,20-{{48)="" }},02;="" p="" ¼="" 0,02),="" a="" fehérjebevitel="" és="" az="" egfr="" változása="" közötti="" összefüggés="" nem="" volt="" szignifikáns="" (-="" 0,00001="" ml/perc="" per="" 1,73="" m2/év/gramm="" fehérje;="" 95="" százalékos="" ci:="" {{58}="" },01–0,01;="" p="" ¼="" 0,9)="" (s1a="" kiegészítő="" táblázat).="" ha="" kizártuk="" azokat="" a="" betegeket,="" akik="" lanreotidot="" használtak="" a="" dipak{65}}="" vizsgálat="" során,="" az="" eredmények="" lényegében="" megegyeztek="" (s1b="" kiegészítő="">

Az egyváltozós elemzésben mind a nátrium-, mind a karbamid-kiválasztás összefüggést mutatott a htTKV növekedésével ({{0}},63% évente 18 mmol nátriumra; 95% CI: 0,4{{8} } - {{10}},87; P < 0.001,="" és="" 0,18%="" évente="" 40="" mmol="" karbamidra;="" 95%="" ci:="" 0,09="" -="" 0,28;="" p="">< 0,001).="" a="" nátrium-kiválasztás="" összefüggése="" a="" httkv="" növekedésével="" továbbra="" is="" szignifikáns="" maradt="" az="" életkor,="" a="" nem,="" a="" bsa,="" a="" kiindulási="" httkv="" és="" a="" dns-mutáció="" alapján,="" míg="" a="" karbamid-kiválasztás="" összefüggése="" szignifikáns="" maradt="" (3.="">

Asztal 1| Alapjellemzők

2. ábra| Átlagos nátrium- és karbamid-kiválasztás az éves látogatások alkalmával, becsült só- és fehérjebevitellel. A bajusz 5-95 százalékos tartományt jelez. BL, alapvonal.

2. táblázat| A nátrium- és karbamidkiválasztás összefüggései az eGFR meredekségével (n [553)

BSA, testfelület; CI, konfidencia intervallum; eGFR, becsült glomeruláris filtrációs ráta; Becslés, becslés; htTKV, magassághoz igazított teljes vesetérfogat; PKD, policisztásvesebetegség; ref, hivatkozás. a Becslések és P értékek láthatók a változók idővel való kölcsönhatására vonatkozóan. Az idővel való kölcsönhatás egy adott változó eGFR-re gyakorolt ​​hatását jelzi az idő múlásával, vagyis az eGFR meredekségére gyakorolt ​​hatást. Az 1. modell a nátriumkiválasztás és az eGFR meredekségének összefüggését mutatja. A 2. modell a karbamid-kiválasztás és az eGFR meredekségének összefüggését mutatja. A 3. modell a nátrium- és karbamidkiválasztás és az eGFR meredekség közötti összefüggéseit mutatja be ugyanabban a modellben. Minden modellt az időhöz, életkorhoz, nemhez, BSA-hoz és az idővel való kölcsönhatásokhoz igazítottak. Az idővel nem kölcsönhatásba lépő (nem ábrázolt) változókra vonatkozó becslések az említett változónak az alapvonal eGFR-re (a metszéspontra) gyakorolt ​​hatását jelzik.

Érzékenységi elemzések

As sensitivity analyses, we repeated the linear mixed model analyses with salt and protein intake per kilogram ideal body weight, and salt and protein per kilogram actual body weight (Supplementary Table S1C and D). As additional sensitivity analyses, we repeated the analyses using baseline 24-hour excretions instead of mean excretions, we subsequently used median excretions instead of mean excretions. We excluded 24-hour urine collections if the 24-hour creatinine excretion was >30 százalékkal eltér az adott résztvevő átlagos kreatinin-kiválasztásától. Végül érzékenységi elemzést végeztünk, amelyben az albuminuriára korrigáltunk. Ezek az elemzések lényegében ugyanazt az eredményt adtak.

Alcsoport elemzések

Több alcsoportban teszteltük a sóbevitel és az eGFR éves változása közötti összefüggést (4. ábra). A magasabb sóbevitel gyorsabb eGFR csökkenéssel vagy semleges eGFR-rel járt minden alcsoportban. A RAAS-blokád alkalmazása és a sóbevitel közötti interakciós idő szignifikáns volt (P ¼ 0.02), erősebb negatív összefüggéssel azoknál a betegeknél, akik nem alkalmaztak RAAS-blokádot. Az életkorral (P ¼ 0.06) és a kiindulási eGFR-rel (P ¼ 0.07) való szignifikáns interakció irányába mutatott tendencia. Összehasonlítva azokkal a betegekkel, akik nem alkalmaztak RAAS-blokádot, a RAAS-blokkolót használók hasonló sót fogyasztottak, de idősebbek voltak, gyakrabban nők, alacsonyabb eGFR-jük volt, és egyéb kiindulási különbségek is voltak (S2 kiegészítő táblázat). A fiatalabb betegek átlagos sóbevitele szignifikánsan magasabb volt, mint az idősebb betegeknél (9.{9}},7 g vs. 8.{12}},5 g; P ¼ 0,002). A sóbevitel hasonló volt a magasabb eGFR-értékkel (8,8-2,8 g) és az alacsonyabb eGFR-értékkel rendelkező betegeknél (8,4-2,5 g; P ¼ 0,07).

Közvetítés vérnyomás, RAAS vagy kopeptin által

Strukturális egyenletmodelleket végeztünk a kiválasztódás és az eGFR meredeksége összefüggésének lehetséges közvetítőinek tesztelésére. Először azt teszteltük, hogy a hatást a vérnyomásra gyakorolt ​​hatás közvetíti-e. Ebben a modellben a teljes hatás becsült

a sóbevitelt az eGFR lejtőjén a következőre becsülték: {{{{10}}}},13 ml/perc per 1,73 m2/év/gramm konyhasó (95 százalékos CI: -0,23 to - 0,02; P ¼ 0,03). A vérnyomás közvetlen hatása az eGFR meredekségére szignifikáns volt (0,02 ml/perc / 1,73 m 2 / év / év

Hgmm; 95 százalékos CI: - 0.03–-0.01; P ¼ 0,02). A sóbevitel közvetlen hatása a szisztolés vérnyomásra azonban jelentéktelen volt (P ¼ 0,3). Így a szisztolés vérnyomáson keresztüli közvetett hatás nem volt szignifikáns (becslés: - 0,005; 95 százalékos CI:

{{0}}.01–0,003; P ¼ 0,3). Ergo a szisztolés vérnyomás szignifikáns közvetítése nem volt.

3. táblázat| A becsült só- és fehérjebevitel összefüggése az éves htTKV növekedéssel (n [283)

Megvizsgáltuk, hogy a sóbevitel eGFR-re gyakorolt ​​hatását a plazma renin és a plazma aldoszteron közvetíti-e olyan betegeknél, akik nem alkalmaztak RAAS blokádot (n ¼ 58). Ezeknél a betegeknél a plazma renin medián értéke 1{{10}},6 pg/ml (IQR: 6,5, 16,7), a medián plazma aldoszteron pedig 265 pg/ml volt (IQR: 181, 363). Mindkét közvetett hatás nem volt szignifikáns (P ¼ 0,3, illetve 0,4), ami arra utal, hogy nem volt statisztikailag szignifikáns mediáció a plazma renin vagy plazma aldoszteron hatására.

Ezt követően azt vizsgáltuk, hogy a nátriumkiválasztás és az eGFR meredeksége összefüggését a kopeptin közvetíti-e (2 érték átlaga). Magas korreláció volt a 2 plazma kopeptinmérés között (Spearman-koefficiens: 0,85; P < 0.001)="" (s1="" kiegészítő="" ábra).="" egy="" nyers="" modellben="" a="" sóbevitel="" teljes="" hatását="" az="" egfr="" meredekségére="" -="" 0,16-ra="" becsülték="" (95="" százalékos="" ci:="" -0,23="" -="" -="" 0.09)="" ml/perc="" per="" 1,73="" m2/év/gramm="" konyhasó="" (p="">< 0,001).="" a="" kopeptin="" által="" közvetített="" közvetett="" hatás="" a="" becslések="" szerint="" -="" 0,12="" (95="" százalékos="" ci:="" -0,18="" -="" -="" 0,08)="" ml/perc="" per="" 1,73="" m2/év/gramm="" konyhasó="" (p="">< 0,001).="" így="" a="" sóbevitel="" egfr="" meredekségre="" gyakorolt="" ​​hatását="" 77="" százalékban="" a="" kopeptin="" közvetíti="" (95="" százalékos="" ci:="" 32-100="">

Ezt a nyers elemzést követően a kopeptinnel végzett mediációs modellt a lehetséges zavaró tényezőkhöz igazították. A többváltozós elemzésben a kiindulási életkor, a nem és az eGFR szignifikánsan összefüggött a plazma kopeptinnel a becsült sóbevitelen felül. A nemi és DNS-mutáció szignifikánsan összefüggött az eGFR meredekségével akár a sóbevitel, akár a plazma kopeptin felett. E változók kiigazítása után a sóbevitel teljes hatása az eGFR meredekségére {{{{10}}},14 (95 százalékos CI: -0,23 - -0) .04) ml/perc/1,73 m2/év/gramm konyhasó (P ¼ 0,004), a közvetett hatás pedig - 0,06 (95 százalékos CI: 0,10-től - 0-ig) 0,02; P ¼ 0,004) (5. ábra). Így a korrigált elemzésben a sóbevitel eGFR meredekségre gyakorolt ​​hatását 45 százalékban a kopeptin közvetíti (95 százalékos CI: 1 százalék és 89 százalék között). Nem volt arra utaló jel, hogy a nem mért zavaró hatás ezekre az eredményekre vonatkozna (S3 kiegészítő táblázat).

A mediációs elemzést megismételtük htTKV meredekséggel, mint függő változóval. A sóbevitel teljes hatása a htTKV meredekségére {{0}},59 százalék htTKV növekedés évente grammra vetítve (95 százalékos CI: 0,33 - 0). {6}}; P < 0.001).="" nem="" volt="" szignifikáns="" közvetítés="" a="" szisztolés="" vérnyomásban="" (p="" ¼="" 0,5).="" a="" plazma="" kopeptin="" által="" közvetített="" közvetett="" hatás="" statisztikailag="" szignifikáns="" volt="" (0,15="" százalékos="" httkv="" növekedés="" évente="" egy="" gramm="" konyhasóra;="" 95="" százalékos="" ci:="" 0,04-0,25;="" p="" ¼="" 0,006).="" így="" a="" sóbevitel="" httkv="" meredekségre="" gyakorolt="" ​​hatását="" a="" plazma="" kopeptin="" 25%-ban="" közvetíti="" (95%-os="" ci:="">

Feltáró mediációs elemzést végeztünk annak értékelésére, hogy a kopeptin eGFR meredekségre gyakorolt ​​hatását a htTKV növekedése közvetíti-e. A htTKV változás mértéke szignifikánsan összefüggött az eGFR változás mértékével {{0}},38 százalék/ml/perc/1,73 m 2 (P < 0.0{{19}="" }1).="" a="" nyers="" elemzésben="" a="" természetes="" log-transzformált="" plazma="" kopeptin="" összhatása="" az="" egfr="" meredekségére="" 1,51="" (95="" százalékos="" ci:="" 1,88-1,14;="" p="">< 0.001),="" a="" httkv="" növekedésén="" keresztüli="" közvetett="" hatás="" 0,20="" volt="" (95="" százalékos="" ci:="" 0,34–0,05;="" p="" ¼="" 0,008),="" ergo="" 13="" százalék="" (95="" százalékos="" ci:="" 3="" százalék="" –="" 23="" százalék="" )="" közvetítés.="" a="" zavaró="" tényezőkre="" való="" kiigazítás="" után="" azonban="" ez="" a="" közvetítés="" elveszítette="" statisztikai="" szignifikanciáját="" 0,12="" (95="" százalékos="" ci:="" 0,26–0,02;="" p="" ¼="" 0,09)="" és="" 8="" százalékos="" (95="" százalékos="" ci:="" 2–8="" százalék)="">

A Cistanche javíthatja a veseműködést

VITA

Ebben a tanulmányban azt találtuk, hogy az ADPKD-ben a vesefunkció romlásával a só, nem pedig a fehérjebevitel áll összefüggésben. A hatást jelentős mértékben a plazma kopeptinszintje közvetíti, ami arra utal, hogy a sóbevitel káros hatással lehet a vazopresszin növelésével.

A sóbevitel és az eGFR csökkenésének összefüggése összhangban van a ritka korábbi megállapításokkal. A nátriumkiválasztás és az ADPKD betegség progressziója közötti összefüggést először a CRISP kohorszban mutatták ki, ahol szignifikáns összefüggést találtak a vesetérfogat növekedésével.5 A többváltozós elemzés során nem találtak szignifikáns összefüggést az eGFR csökkenésével. Ez azonban a korai stádiumú ADPKD-ben szenvedő betegek csoportja volt, ahol a GFR még nem kezdett el csökkenni. Nehéz összefüggéseket találni az eGFR-csökkenés mértékével egy ilyen kohorszban. A nátriumkiválasztás a CRISP kohorszban magasabb volt, mint a mi kohorszunkban (193 86 vs. 156 65 mmol/24 óra). Hasonlóképpen, a HALT-PKD A vizsgálat post hoc elemzésében, amelyben korai stádiumú ADPKD-ben szenvedő betegek vettek részt, a sóbevitel és az eGFR csökkenése közötti összefüggés nem volt szignifikáns (P ¼ 0,09). Ezzel szemben a HALT-PKD B vizsgálatban (amelyben a későbbi stádiumú ADPKD-ben szenvedő betegek is részt vettek, az átlagos nátriumkiválasztás 178 80 volt) a sóbevitel és az eGFR-csökkenés összefüggése a sómegvonás jótékony hatásaira utalt.6 Ezt meg tudtuk erősíteni. Az ADPKD-ben szenvedő betegek egy csoportjában találtak széles körű vesefunkcióval. A jelenlegi kohorszon belül a fiatalabb betegek átlagos sóbevitele (és eltérése) szignifikánsan magasabb volt, mint az idősebb betegeknél. Ez hozzájárulhatott ahhoz, hogy a sóbevitel és az eGFR csökkenése között lényegesen erősebb összefüggést találjunk ebben az alcsoportban.

Elméletileg a fehérjebevitel káros lehet az intraglomeruláris hiperfiltrációt okozó értágító hatások vagy a vazopresszin növekedése miatt.13–15 Tudomásunk szerint csak 2 tanulmány értékelte a fehérjebevitel és az eGFR-csökkenés közötti összefüggést ADPKD-ben. A nátriumkiválasztáshoz hasonlóan a CRISP kohorszban nem mutatható ki szignifikáns összefüggés a karbamid-kiválasztás és a vesefunkció romlása között.5 Az MDRD vizsgálat post hoc elemzése sem mutatta ki statisztikailag szignifikáns hatását az alacsony fehérjetartalmú étrendnek az eGFR meredekségére ADPKD-ben. .12 A kutatók azonban azt sugallják, hogy ennek oka lehet az alacsonyabb fehérjebevitel akut hemodinamikai hatása, amely a GFR akut csökkenését okozta. Ez a hatás tagadhatta a lassabb GFR-csökkenés későbbi jótékony hatását, mivel a nyomon követés nem volt elég hosszú.11 Ezenkívül a kutatók azt sugallják, hogy nem volt elegendő erejük a hatás kimutatására.11 A megfigyelési természet egyik előnye. tanulmány az étrendi beavatkozás akut hatásának hiánya. Ezért az akut hemodinamikai hatás nem lehet a magyarázata arra, hogy miért nem találtunk összefüggéstveseműködés csökkenése. Bár nem zárhatjuk ki szigorúan az erő hiányát, mint magyarázatot arra, hogy miért nem találunk összefüggést a fehérjebevitel és az eGFR csökkenése között, úgy tűnik, hogy a potenciális zavaró tényezőkkel való kiigazítást követően sem volt pozitív összefüggés, ami kevésbé valószínű.

A sóbevitel betegség progresszióra gyakorolt ​​hatásának lehetséges közvetítő mechanizmusa a vérnyomáson keresztül lehet. A sóérzékeny hipertónia gyakori CKD-ben. Ezenkívül a HALT-PKD vizsgálat kimutatta a szigorú vérnyomás-szabályozás jótékony hatását a TKV növekedésére ADPKD-ben, valamint az eGFR csökkenésére a legsúlyosabb betegségben szenvedő betegek alcsoportjában.16,17 Valójában tanulmányunkban volt egy negatív összefüggés a vérnyomás és az eGFR csökkenése között. Nem tudtunk azonban szignifikáns összefüggést kimutatni a sóbevitel és a vérnyomás között. Ezekkel az eredményekkel összhangban a mediációs elemzés nem mutatott ki szignifikáns mediációt a szisztolés vérnyomásban.

Egy másik mechanizmus, amelyről azt feltételezték, hogy a korlátozott sóbevitelnek az ADPKD betegség progressziójára gyakorolt ​​jótékony hatását alátámasztja, a RAAS blokád fokozódása.6 Az Irbesartan Diabetic Nephropathia Vizsgálat (IDNT) post hoc elemzése és a NIDDM végpontjainak csökkentése az angiotenzin II-vel Antagonista Losartan (RENTAL) tanulmányok kimutatták, hogy az alacsonyabb nátriumbevitel fokozza a RAAS-blokád jótékony hatásait 1137 diabéteszes nephropathiában szenvedő betegnél.18 Manapság széles körben elfogadott az az elképzelés, hogy a sókorlátozás fokozza ezeknek a gyógyszereknek a vesevédő hatását. Ha azonban a RAAS-blokád fokozása lenne a hatásmechanizmus ADPKD-ben, akkor a sókorlátozás erősebb jótékony hatását várnánk a RAAS-blokádot használóknál, mint azoknál a betegeknél, akik nem alkalmaztak RAAS-blokádot. Ahogy a 4. ábrán látható, ez nem így történt; a sóbevitellel való összefüggés azoknál a betegeknél volt a legkifejezettebb, akik nem alkalmaztak RAAS blokádot. Ezért úgy tűnik, hogy nem a RAAS-blokád fokozása az elsődleges mechanizmus a sókorlátozás lehetséges jótékony hatása mögött az ADPKD-ben. Nem tudtunk kimutatni sem a renin, sem az aldoszteron szignifikáns mediációs hatását azoknál a betegeknél, akik nem alkalmaztak RAAS-blokádot; azonban nem volt elegendő erőnk határozott következtetések levonásához.

Azt találtuk, hogy a sóbeviteli hatás szignifikáns közvetítése a kopeptin, a vazopresszin helyettesítő markere által. Ismeretes, hogy a sóbevitel növekedése a plazma ozmolalitásának növekedését okozza, ami beindítja a vazopresszin szekréciót.10 Megfordítva, 34 ADPKD-s beteggel végzett rövid távú kísérleti tanulmányukban Amro és munkatársai19 kimutatták, hogy egy kombinált só és A fehérje korlátozás és a beállított vízbevitel a vazopresszin szekréció csökkenéséhez vezetett. CKD-ben általában a vazopresszin relatív glomeruláris hiperfiltrációt okozhat, ami potenciálisan káros.20 Az ADPKD-ben specifikusan a vazopresszin cisztogenezist okoz, és a GFR csökkenésével jár.19 A vazopresszin V2 receptor antagonistákkal történő kezelés javítja a vesetérfogat növekedését és az eGFR csökkenését.8, 9 Jelen tanulmányban, ha nem találtunk szignifikáns közvetítést a plazma kopeptin hatásának az eGFR csökkenésére a htTKV növekedés által, arra utal, hogy a kopeptin káros hatása elsősorban nem a ciszta növekedésének következménye. A vazopresszin által az eGFR csökkenésére kifejtett sóhatás közvetítése arra is magyarázatot adhat, hogy nem találtak független hatást a fehérjebevitelben. Kísérletek kimutatták, hogy a karbamid hatástalan ozmol a plazmában: vagyis a nátrium infúzió sokkal nagyobb mértékben növeli a vazopresszin szekréciót, mint a karbamid ozmoljainak azonos infúziója.10 Ha a karbamid nincs hatással a vazopresszinre, és a Az étrendi faktorok káros hatásai az ADPKD-ben főként a vazopresszinen keresztül érvényesülnek, nem várható, hogy káros hatással lesz a fehérjebevitelre.

A Cistanche tonizálhatja a vesét

Ennek a tanulmánynak vannak korlátai, amelyekkel foglalkozni kell. A standardizált étrend hiánya miatt a vizsgálat során valószínűleg eltérések voltak a só- és fehérjebevitelben az alanyok között, ami elhomályosíthatja a betegség progressziójának sebességével való összefüggést. Emiatt a vizsgálat során összegyűjtött összes 24-órás vizelet átlagos értékeit használtuk. Az átlagos kiválasztás valószínűleg ésszerű mértéke az átlagos bevitelnek. Ezen túlmenően, a tanulmány megfigyeléses jellege miatt nem vonható le végleges következtetés az ok-okozati összefüggésre vonatkozóan.

Ennek a tanulmánynak a fő erősségei közé tartozik a gyakori ellenőrző látogatások, amelyek lehetővé teszik az eGFR meredekségének pontos becslését, valamint a fehérje- és sóbevitel aranystandard mérésekkel történő becslése, azaz több 24-órás vizeletminta gyűjtése. a teljes tanulmányi időszakot. Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy több 24-órás gyűjtésre van szükség a pontos összefüggések megállapításához, és betegenként átlagosan 5 (IQR: 4, 7) mintát kaptunk.21 Végül ez az első olyan vizsgálat, amely összefüggést mutat. a sóbevitel és az eGFR meredeksége között egy olyan kohorszban, ahol a korai és a későbbi stádiumú ADPKD-s betegek egyaránt jól reprezentáltak.

Megállapításunk, miszerint 1 g sóbevitel 0,11 ml/perc per 1,73 m2 éves eGFR változással jár, arra utal, hogy a jelenlegi nátrium-korlátozási irányelvek betartása jelentősen elhalaszthatja a végstádiumú vesebetegség kialakulását. Ha egy 30- éves férfibeteg, akinek az eGFR értéke 110 ml/perc/1,73 m2, betartja a jelenleg javasolt napi 5 g konyhasó maximum 9,1 g (ebben a kohorsz átlaga) helyett, hipotetikusan javítaná az eGFR éves változását 3,50 ml/perc/1,73 m2/év értékről (ez a kohorsz átlaga) 3,05 ml/perc/1,73 m2/év értékre. Ez a feltételezett beteg elhalasztjavégstádiumú vesebetegség4 éves korig, 57-61 éves korig. Ezt a hipotézist egy intervenciós tanulmányban kell megerősíteni. Mivel ebbe a csoportba néhány nagyon alacsony becsült sóbevitelű beteg is beletartozott, nem tudjuk megvizsgálni az alacsonyabb nátriumbevitel lehetséges hatását, ezért nem tudunk javaslatot tenni a jelenlegi irányelveknél alacsonyabb nátriumkorlátozásra. Adataink alapján nincs arra utaló jel, hogy a fehérjekorlátozás előnyös lenne. A sókorlátozás további előnyei a polyuria csökkenése lehet mind a késői stádiumú ADPKD-ben, mind a vazopresszin V2 receptor antagonista tolvaptánt szedő betegeknél. Mindkét esetben az ozmoláris kiválasztódás a vizelettérfogat fő meghatározója a vizeletkoncentrációs hibák miatt.22 Az, hogy a fehérjebevitel és a sóbevitel azonos hatással van-e a polyuria csökkentésére, a jövőbeni vizsgálatok tárgya marad.

Összefoglalva, ez a tanulmány azt mutatja, hogy az 24-órás nátriumkiválasztás a vizelettel összefüggésben áll az ADPKD-ben előforduló eGFR-csökkenés mértékével, és azt sugallja, hogy az ADPKD kezelésében a klinikusok számára a sókorlátozásra kell összpontosítani.

MÓD

Ehhez a vizsgálathoz a DIPAK megfigyelési kohorsz vizsgálatának adatait használtuk fel, amelyet a PKD természetes lefolyásának vizsgálatára terveztek. Ezt a kohorsz vizsgálatot az ADPKD-ben szenvedő betegek nyomon követésének folytatására indították, akik részt vettek a DIPAK 1 randomizált, kontrollos vizsgálatban, amelyben a szomatosztatin analóg lanreotid renoprotektív hatását értékelték (n ¼ 305). A megfigyelési kohorszba való felvételt kiterjesztették a járóbeteg-klinika ADPKD-s betegekére is (n ¼ 489), és ez még mindig folyamatban van. Az adatokat a groningeni, leideni, nijmegeni és rotterdami egyetemi orvosi központokban gyűjtötték. A DIPAK 1 vizsgálat tervét, módszereit és főbb eredményeit máshol publikálták.23,24 Röviden, 2012 és 2015 között olyan betegeket vettek fel, akik 18 és 60 év közöttiek voltak, ADPKD-ben szenvedtek (módosított Ravine-kritérium25), és eGFR 30 és 60 ml/perc között van 1,73 m2-en. A kiindulási vizit után a betegeket a 4., 8., 12., 48., 96., 120. és 132. héten látták, és 12 hetente vért vettek. A vizsgálat befejezése után 175 beteg beleegyezett a nyomon követés folytatásába. A megfigyeléses kohorsz vizsgálatba való bekerülési kritériumok a következők voltak: életkor $18 év és 15 ml/perc eGFR/1,73 m2. 2017. december 31-ig minden jogosult beteget, akit a 4 központ bármelyikének ambulanciáján láttak, felkérték, hogy vegyen részt a megfigyeléses vizsgálatban. A vizsgálatban és a megfigyelési kohorszban való részvétel ellenjavallata olyan kísérő betegségek vagy gyógyszerhasználat volt, amely befolyásolhatja az ADPKD természetes lefolyását (pl. diabetes mellitus vagy krónikus nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerhasználat). Jelen elemzéseinkhez olyan ADPKD-s betegeket vontunk be, akiknél a minimum 3 eGFR-felmérés a legalább 2 éves követés során, így 589 beteg maradt elemzésre (Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology [STROBE] folyamatábra, ábra 1). A DIPAK megfigyeléses vizsgálatot a Groningeni Egyetemi Orvosi Központ Intézményi Felülvizsgáló Testülete hagyta jóvá, és a Harmonizáció – Helyes Klinikai Gyakorlat Nemzetközi Konferencia irányelveinek megfelelően végezték. Minden beteg írásos beleegyezését kérte.

Mérések

A kreatinint izotóphígítású tömegspektrometriás módszerrel mértük – nyomon követhető enzimes módszerrel a {{0}}C-on tárolt mintákban. Az eGFR-t a kreatinin alapú krónikus vesebetegség epidemiológiai együttműködési (CKD-EPI) képletével becsülték meg.26 Az éhgyomri plazma kopeptinkoncentrációit szendvics immunoassay segítségével mérték (B‧R‧A‧H‧M‧S, Thermo Fisher Scientific, Berlin, Fisher Scientific). Németország), a kiinduláskor minden betegnél és a 12. héten a DIPAK 1 vizsgálatban részt vevő betegeknél is. A renint (Renin III. generációs RIA; Cisbio Bioassays, Codelet, Franciaország) és az aldoszteront (Demeditec Diagnostics GmbH, Kiel, Németország) radioimmunoassay-vel mértük az alapvonalon. Az ozmolalitást fagyáspont-depressziós módszerrel, a nátrium- és káliumkoncentrációt ionspecifikus elektródákkal, a karbamidkoncentrációt pedig enzimkinetikai assay-vel mértük. A mágneses rezonancia képalkotást szabványos mágneses rezonancia képalkotási protokoll segítségével végeztük intravénás kontraszt alkalmazása nélkül. A TKV-t a T2-súlyozott koronális mágneses rezonancia képek manuális követésével értékelték az Analyze direct 9.0 szoftver (Ana lyzeDirect, Inc., Overland Park, KS) segítségével.

24-óra vizelet

Huszonnégy órás vizeletmintákat gyűjtöttünk a kiinduláskor; a 12., 48., 96., 120 és 132. héten; valamint a kezelés korai befejezése esetén a DIPAK 1 vizsgálat során és azt követően évente. Minden elemzéshez az összes rendelkezésre álló 24-óra vizeletminta átlagértékeit használták. A nátriumot ion-specifikus elektródákkal, a karbamidot pedig enzimkinetikai vizsgálattal mértük. A sóbevitelt úgy becsülték meg, hogy a nátriumkiválasztást megszorozták a nátrium és a klorid moláris tömegének összegével: sóbevitel ¼ nátriumkiválasztás (mol) (22,99 þ 35,45). A teljes fehérjebevitelt a karbamid kiválasztásából becsülték meg Maroni és munkatársai27 módszerével: fehérjebevitel ¼ [karbamidkiválasztás (mmol) 0,028 þ 0,031 testtömeg (kg)] 6,25.

statisztikai elemzések

A statisztikai elemzésekhez az SPSS 23-as verzióját (IBM Corp., Armonk, NY) vagy a Stata SE 14-et (StataCorp, College Station, TX) használtuk lineáris vegyes modellelemzés esetén. Valamennyi elemzés esetében a 2-oldalas P < 0,05="" statisztikailag="" szignifikánsnak="">

Vegyes modell ismételt mérési elemzéseket használtunk a táplálékfelvétel és az eGFR meredeksége közötti összefüggések értékelésére, és az összes rendelkezésre álló eGFR értékelést bevontuk a lejtéselemzésbe. A nátrium- és karbamidkiválasztásnál az összes rendelkezésre álló 24-órás vizeletgyűjtés átlagértékeit használták. A metszéspont és a meredekség véletlenszerűen változott, strukturálatlan kovarianciamátrixszal. A modellekben rögzített hatások az idő, a nátriumkiválasztás (vagy a becsült sóbevitel), a BSA, az életkor, a nem, a htTKV és a DNS-mutáció, valamint ezeknek a változóknak az idővel való kölcsönhatása voltak. A jelentős interakciós idő alatti nátriumkiválasztás összefüggést jelent az éves eGFR csökkenéssel. Hasonló elemzéseket végeztek a karbamid kiválasztására (vagy a becsült fehérjebevitelre). A betegeket bevonták az elemzésbe, minden rendelkezésre álló adat listás volt (teljes esetelemzés). A DIPAK 1 vizsgálat során utólagos mágneses rezonancia képalkotást végeztek. A htTKV változását a log10-transzformált htTKV segítségével értékeltük

adatok alapján a becsült hatás antilogját a vegyes modell analízisből származtattuk, hogy megadjuk a htTKV éves százalékos változását. A modell validálása a maradék parcellák szemrevételezésével történt. Megrajzoltuk az 1. szintű maradékok hisztogramjait, valamint a véletlenszerű meredekségek és metszéspontok maradékainak hisztogramjait. A standardizált maradékokat a becsült értékek és idő függvényében ábrázoltuk.

We performed a number of sensitivity analyses. Salt and protein intake were corrected for actual body weight and ideal body weight. Ideal body weight was derived using a body mass index of 22 kg/m2 as reference. Furthermore, the analyses were repeated excluding the 142 patients who received lanreotide treatment during the DIPAK 1 trial. We also performed sensitivity analyses to investigate the effect of urine collection errors. We repeated the analyses with median urinary excretion values instead of the mean, and we excluded follow-up urine collections if creatinine excretion was >30 százalékkal eltér az átlagtól. Végül érzékenységi elemzést végeztünk, amelyben a kiindulási 24-órás vizeletgyűjtést használtuk

átlagosan, és érzékenységanalízist végeztünk, amelyben az albuminuriára korrigáltunk.

A Cistanche megelőzheti a vesefertőzést

Strukturális egyenletmodelleket használtunk a mediációs analízis elvégzésére, eredményváltozóként eGFR meredekséggel; a becsült sóbevitel mint expozíció; valamint a szisztolés vérnyomás, a plazma kopeptin, a plazma renin és a plazma aldoszteron, mint potenciális mediátorok. A kopeptin esetében 2 mérés átlagát használtuk a mediációs elemzéshez. A kopeptin természetes log-transzformált volt. A plazma reninnel és aldoszteronnal végzett mediációs elemzéseket csak olyan betegeknél végezték, akik nem alkalmaztak RAAS-blokádot. Az eGFR meredeksége és metszéspontja látens változóként került hozzáadásra. A longitudinális vegyes hatású modellekkel ellentétben a látens növekedési strukturális egyenletmodellek időben strukturált adatokat igényelnek (azaz minden alany esetében az alapvonaltól azonos időben gyűjtött adatokat). Ezért a DIPAK megfigyelési vizsgálat adatait nem lehetett kombinálni a DIPAK 1 vizsgálat adataival, és csak a DIPAK 1 vizsgálat során gyűjtött adatok kerültek bele ebbe az elemzésbe. Ugyanezt az elemzést megismételtük a htTKV növekedésével, mint kimeneti változóval.

Az eGFR meredekségre gyakorolt ​​szignifikáns mediációs hatása esetén megvizsgáltuk a lehetséges mért és nem mért zavaró tényezők szerepét. Lehetséges zavaró tényezőként értékeltük az életkort, a nemet, a BSA-t, a kiindulási eGFR-t, a kiindulási TKV-t (log{0}}transzformált), a DNS-mutációt (PKD1 vagy PKD2), a RAAS-blokád alkalmazását és a diuretikumok használatát. Értékeltük az expozíció-közvetítő zavaró, a közvetítő-eredmény zavaró és az expozíció-közvetítő zavaró hatást. Strukturális egyenletmodellek segítségével megbecsültük a lehetséges zavaró tényezők egyváltozós asszociációit a közvetítővel és az eredménnyel. Ezt követően hozzáadtuk az összes lehetséges zavaró tényezőt, amely egy többváltozós modellhez egyértelmően társult. Azok a változók, amelyek a többváltozós analízis során az expozícióhoz vagy kimenetelhez kapcsolódnak (P < 0,05)="" a="" visszafelé="" történő="" elimináció="" után,="" bekerültek="" a="" strukturális="" egyenletközvetítési="" modellbe.="" a="" nem="" mért="" zavaró="" hatás="" hatását="" érzékenységi="" elemzések="" sorozatával="" értékeltük="" imai="" és="" mtsai="" módszere="">

Alcsoport-elemzéseket végeztünk a sóbevitel és az eGFR meredeksége közötti összefüggés megállapítására oly módon, hogy a többváltozós vegyes modellben az alcsoport és a sóbevitel (sóbeviteli alcsoport) közötti interakciós kifejezést alkalmaztuk, korhoz, nemhez és BSA-hoz igazítva. Ha az interakciós kifejezés szignifikáns volt, az alcsoportot az asszociáció szignifikáns moderátorának tekintették.

KÖZZÉTÉTEL

A szerzők korlátlan támogatást kaptak az Ipsentől (a szomatosztatin analóg gyártója) egy kutató által vezérelt randomizált, kontrollált vizsgálat (a DIPAK 1 vizsgálat) társfinanszírozásaként.

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS

A DIPAK Konzorcium egy hollandiai egyetemek közötti együttműködés, amelyet az ADPKD tanulmányozására és e betegség racionális kezelési stratégiáinak kidolgozására hoztak létre. A DIPAK Konzorciumot a Health Holland, a Dutch Kidney Foundation (CP10.12 és CP15.01 támogatások) és a holland kormány (LSHM15018 támogatás) támogatja. A jelenlegi tanulmányt a Holland Vese Alapítvány támogatta (18OKG04 támogatás).

KIEGÉSZÍTŐ

ANYAG kiegészítő fájl (Word)

S1 ábra. A kopeptin mérésének szórásdiagramja az alapvonalon és a 12. héten.

S1 táblázat. Érzékenységi elemzések: asszociációk a becsült GFR meredekségével.

táblázat S2. A RAAS-blokádot alkalmazó és a RAAS-blokádot nem alkalmazó betegek kiindulási jellemzői.

S3 táblázat. Érzékenységelemzési közvetítés.

IRODALOM

1. Vesebetegség: A globális eredmények javítása (KDIGO) CKD munkacsoport. KDIGO 2012 klinikai gyakorlati útmutató a krónikus vesebetegség értékeléséhez és kezeléséhez. Kidney Int Suppl. 2013;3:1–150.

2. Humalda JK, Navis G. Diétás nátrium korlátozás: elhanyagolt terápiás lehetőség krónikus vesebetegségben. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2014;23:533–540.

3. Kasiske BL, Lakatua JD, Ma JZ, Louis TA. Az étrendi fehérjekorlátozás hatásainak metaanalízise a vesefunkció romlásának mértékére. Am J Kidney Dis. 1998;31:954–961.

4. Yan B, Su X, Xu B és mtsai. Az étrendi fehérje korlátozás hatása a krónikus vesebetegség progressziójára: szisztematikus áttekintés és metaanalízis. PLoS One. 2018;13:e0206134.

5. Torres VE, Grantham JJ, Chapman AB és társai. Potenciálisan módosítható tényezők, amelyek befolyásolják az autoszomális domináns policisztás vesebetegség progresszióját. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6:640–647.

6. Torres VE, Abebe KZ, Schrier RW, et al. Az étkezési só korlátozása előnyös az autoszomális domináns policisztás vesebetegség kezelésében. Kidney Int. 2017;91:493–500.

7. Boertien WE, Meijer E, Li J et al. A kopeptin, az arginin vazopresszin helyettesítő markere kapcsolata a teljes vesetérfogat változásával és a GFR csökkenésével autoszomális domináns policisztás vesebetegségben: a CRISP kohorsz eredményei. Am J Kidney Dis. 2013;61:420–429.

8. Torres VE, Chapman AB, Devuyst O és mtsai. Tolvaptán autoszomális domináns policisztás vesebetegségben szenvedő betegeknél. N Engl J Med. 2012; 367: 2407–2418.

9. Torres VE, Chapman AB, Devuyst O et al. Tolvaptán a későbbi stádiumú autoszomális domináns policisztás vesebetegségben. N Engl J Med. 2017;377: 1930–1942.

10. Zerbe RL, Robertson GL. A szomjúság és a vazopresszin szekréció ozmoregulációja humán alanyokban: Különféle oldott anyagok hatása. Am J Physiol. 1983;244:E607–E614.

11. Levey AS, Greene T, Beck GJ és mtsai. Diétás fehérje korlátozás és a krónikus vesebetegség progressziója: mit mutatott az MDRD vizsgálat összes eredménye? Az étrend módosítása a vesebetegségeket vizsgáló csoportban. J Am Soc Nephrol. 1999;10:2426–2439.

12. Klahr S, Breyer JA, Beck GJ és mtsai. Étrendi fehérjekorlátozás, vérnyomásszabályozás és a policisztás vesebetegség progressziója. Az étrend módosítása a vesebetegségeket vizsgáló csoportban. J Am Soc Nephrol. 1995;5:2037–2047.

13. Brenner BM, Meyer TW, Hostetter TH. Diétás fehérjebevitel és a vesebetegség progresszív természete: a hemodinamikailag közvetített glomeruláris károsodás szerepe a progresszív glomeruláris sclerosis patogenezisében az öregedésben, a veseablációban és az intrinsic vesebetegségben. N Engl J Med. 1982;307:652–659.

14. Brenner BM. Hemodinamikailag közvetített glomeruláris sérülés és a vesebetegség progresszív természete. Kidney Int. 1983;23: 647–655.

15. Banker L, Roussel R, Bouby N. Fehérje és cukorbetegség által kiváltott glomeruláris hiperfifiltráció: glukagon, vazopresszin és karbamid szerepe. Am J Physiol Renal Physiol. 2015;309:F2–F23.

16. Irazabal MV, Abebe KZ, Bae KT, et al. Prognosztikus dúsítási tervezés az autoszomális domináns policisztás vesebetegség klinikai vizsgálataiban: a HALT-PKD klinikai vizsgálat. Nephrol Dial Transplant. 2017;32:1857–1865.

17. Schrier RW, Abebe KZ, Perrone RD, et al. Vérnyomás korai autoszomális domináns policisztás vesebetegségben. N Engl J Med. 2014; 371: 2255–2266.

18. Lambers Heerspink HJ, Holtkamp FA, Parving HH és munkatársai. A mérsékelt nátriumbevitel fokozza az angiotenzin receptor blokkolók vese- és szív- és érrendszeri védőhatását. Kidney Int. 2012;82:330–337.

19. Amro OW, Paulus JK, Noubary F, Perrone RD. Alacsony ozmoláris étrend és beállított vízbevitel a vazopresszin csökkentésére autoszomális domináns policisztás vesebetegségben: kísérleti randomizált, kontrollált vizsgálat. Am J Kidney Dis. 2016;68:882–891.

20. Banker L, Bichet DG. Mit tud mondani a kopeptin az autoszomális domináns policisztás betegségben szenvedő betegekről? Kidney Int. 2019;96:19–22.

21. Olde Engberink RHG, van den Hoek TC, van Noordenne ND, et al. Egyetlen alapérték és többéves 24-órás vizeletgyűjtés alkalmazása a hosszú távú nátriumbevitel, valamint a kapcsolódó kardiovaszkuláris és vesekockázat becslésére. Keringés. 2017;136:917–926.

22. Kramers BJ, van Gastel MDA, Boertien WE, et al. A vizelettérfogat meghatározó tényezői ADPKD-betegeknél a vazopresszin V2 receptor antagonista tolvaptánt alkalmazva. Am J Kidney Dis. 2019;73:354–362.

23. Meijer E, Drenth JP, D'Angelo H, et al. A DIPAK 1 vizsgálat indoklása és felépítése: randomizált, kontrollált klinikai vizsgálat, amely a lanreotid hatékonyságát értékeli a betegség progressziójának megállításában autoszomális domináns policisztás vesebetegségben. Am J Kidney Dis. 2014;63:446–455.

24. Meijer E, Visser FW, van Aerts RMM és társai. A lanreotid hatása a vesefunkcióra autoszomális domináns policisztás vesebetegségben szenvedő betegeknél: a DIPAK 1 randomizált klinikai vizsgálat. JAMA. 2018;320:2010–2019.

25. Pei Y, Obaji J, Dupuis A et al. Az ADPKD ultrahangos diagnózisának egységes kritériumai. J Am Soc Nephrol. 2009;20:205–212.

26. Sands JM, Bichet DG, American College of Physicians. Amerikai Fiziológiai Társaság. Nefrogén diabetes insipidus. Ann Intern Med. 2006;144:186–194.

27. Maroni BJ, Steinman TI, Mitch WE. Módszer krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek nitrogénbevitelének becslésére. Kidney Int. 1985;27:58–65.

28. Imai K, Keele L, Yamamoto T. Az oksági közvetítő hatások azonosítása, következtetése és érzékenységi elemzése. Statist Sci. 2010;25:51–71.