SARS-CoV-2 élő vírussemlegesítés négy COVID-19 vakcinaadag után HIV-fertőzötteknél, akik szuppresszív antiretrovirális terápiában részesülnek

Célkitűzés: Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a negyedik COVID{0}} vakcina dózisának immunrendszeri előnyeiről antiretrovirális terápiában (ART) részesülő HIV-fertőzötteknél (PWH), különösen most, amikor a legtöbben átestek már SARS-CoV{2}} fertőzésen. Számszerűsítettük a vad típusú, az Omicron-BA.5 és az Omicron-BQ.{7}}specifikus semlegesítést a COVID utáni negyedik hónapig{10}} 63 (19 SARS-CoV) vakcina dózisig. -2-naiv és 44 SARS-CoV-2- tapasztalt) PWH.

Tervezés: Longitudinális megfigyelési kohorsz.

A cistanche előnyei a férfiak számára – erősítik az immunrendszert

Mód: A vad típusú, az Omicron-BA.5 és az Omicron-BQ.{5}}specifikus semlegesítés élővírus-tesztek segítségével.

Eredmények: A résztvevők monovalens (44%) és bivalens (56%) mRNS-t kaptak negyedik dózisban. A COVID-19-naiv PWH-ban a negyedik dózis a vad típusú és az Omicron-BA5- specifikus semlegesítését mérsékelten három dózisszint felett (P ¼ 0.1) fokozta. COVID-19-tapasztalt PWH esetén a negyedik dózis mérsékelten fokozta a vad típusú specifikus semlegesítést (P ¼ 0.1) és a BA5-specifikus semlegesítést jelentősen (P ¼ 0). {{20}}02). A „hibrid” immunitás humorális előnyeivel összhangban a COVID{16}}tapasztalt PWH mutatta a legmagasabb semlegesítést a negyedik dózis után, ahol az Omicron-korszak fertőzései magasabb vad típusú specifikusságot (P ¼ 0,04), de hasonló BA.5-öt mutattak. és BQ.{23}}specifikus semlegesítés, mint az Omicron-korszak előtti fertőzések esetén. Mindazonáltal a BA.{26}}specifikus neutralizáció mindenkinél szignifikánsan elmaradt a vad típustól, függetlenül a COVID-19 tapasztalatától, a BQ1-specifikus neutralizáció pedig még alacsonyabb volt (mindkettő P < 0,0001). A többváltozós elemzésekben a negyedik dózis vegyértéke nem befolyásolta a neutralizáció mértékét. Inkább az mRNS-1273 negyedik dózisa (a BNT162b2-vel szemben) volt a legerősebb korreláció a vad típusú specifikus semlegesítés között, míg a korábbi COVID-19, függetlenül a járványkorszaktól, a BA legerősebb korrelációja. 5 és BQ.{38}}specifikus semlegesítés a negyedik adag után.

Következtetés: A negyedik COVID-19 vakcina dózisa, a vegyértéktől függetlenül, előnyös a PWH számára, függetlenül a korábbi SARS-CoV-2 fertőzéstől. Az eredmények azt az ajánlást támasztják alá, hogy minden felnőtt megkapja a negyedik adag COVID-19 vakcinát a harmadik oltást (vagy a legutóbbi SARS-CoV-2 fertőzést) követő 6 hónapon belül.

A cistanche előnyei a férfiak számára – erősítik az immunrendszert

Kattintson ide a Cistanche Enhance Immunity termékek megtekintéséhez

【Kérjen többet】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Bevezetés

A harmadik COVID-19 vakcinaadag jelentősen fokozza a humorális válaszreakciókat HIV-fertőzötteknél (PWH) [1–4], de ezt követően gyorsan csökken az antitestkoncentráció és -aktivitás, különösen azoknál az egyéneknél, akik továbbra is SARSCoV-2-naivak [4] ]. Ez, valamint az a megfigyelés, hogy a vakcina (és fertőzés) által indukált antitestek még gyengébb mértékben semlegesítik az újabb Omicron-variánsokat, mint az eredeti Omicron-BA.1-változat [4–7], ahhoz az ajánláshoz vezetett, hogy minden felnőtt kapja meg a negyedik COVID-t{10 }} vakcina adag. Ezenkívül 2022 őszén hagyták jóvá a bivalens vakcinakészítményeket (kezdetben vad típusú és Omicron-BA.1 változatokat [8], újabban pedig vad típusú és Omicron-BA.4/5 változatokat [9]) hagytak jóvá. , beleértve a következőket: Azoknál a PWH-eknél, akik továbbra is COVID{20}}naivak, a negyedik adag egyszerűen fokozza a humorális válaszokat a harmadik adag utáni szintekre, vagy fokozza azokat? A COVID{23}}-on átesett, háromszorosan beoltott PWH-k számára további előnyökkel jár a negyedik adag, és számít, hogy a fertőzés Omicron volt-e? és Mennyire váltanak ki választ a negyedik dózisok az újabb Omicron-változatokra, és számít-e a vegyérték? E kérdések megválaszolásához számszerűsítettük a vad típusú, az Omicron-BA.5 és az Omicron-BQ.{27}}specifikus vírussemlegesítési 1-havi negyedik COVID-19 vakcina adagját 63 PWH-ban, beleértve 19 COVID-19-naiv és 44 COVID{35}}tapasztalt (12 Omicron előtti és 32 Omicron-korszak) résztvevő.

Anyagok és metódusok

Etikai jóváhagyás

Ezt a tanulmányt a British Columbia Egyetem/Providence Healthcare és a Simon Fraser Egyetem Kutatási Etikai Testülete hagyta jóvá. Minden résztvevő írásos beleegyezését adta.

cistanche növény-növelő immunrendszer

Résztvevők

A kohorszt korábban már leírtuk [1]. Ez az elemzés magában foglalta mind a 63 PWH-t, aki 2022 decemberében befejezte a 1-hónapos, a negyedik dózis utáni látogatást. A SARS-CoV-2 fertőzéseket saját bevallású PCR vagy gyors antigénteszt eredményei és/vagy anti-nukleokapszid antitestek jelenléte az Elecsys Anti-SARS-CoV-2 vizsgálattal (Roche Diagnostics (Laval, Quebec, Kanada)).

Élő vírussemlegesítés

A plazmában a vírussemlegesítő aktivitást élő vad típusú (USA-WA1/2020; BEI Resources, Manassas, Virginia, USA), Omicron-BA.5 (GISAID Accession# EPI_ISL{{8}) segítségével értékelték ki. }), és Omicron-BQ.1 (GISAID Accession # EPI_ISL_15967292) vírusok VeroE6-TMPRSS2 (JCRB-1819) célsejteken [10]. A vírustörzseket 50 TCID50/200 ml-re hígítottuk kétszeres plazmahígítások sorozata (1/20-1/2560) jelenlétében, és három párhuzamosban adtuk a célsejtekhez. A vírusos citopátiás hatásokat a fertőzés után 3 nappal rögzítették. A semlegesítésről számoltak be, mint a legmagasabb reciprok hígításról, amely képes megakadályozni a citopátiás hatásokat mindhárom üregben. 1/20-os hígításnál részleges vagy egyáltalán nem neutralizálódott a mennyiségi meghatározási határ alatt.

statisztikai elemzések

Mivel a nem transzformált semlegesítési reciprok hígítási értékek normál eloszlásúak, az ábrákon látható összes összehasonlítás nem paraméteres statisztikákat használ. Pontosabban, a Mann–Whitney U-tesztet a független csoportok közötti neutralizációs eloszlások összehasonlítására használták (pl. a COVID{1}} naiv és tapasztalt résztvevői között egy adott időpontban), míg a Wilcoxon páros előjelű rangtesztet. páros mérések neutralizációs eloszlásának összehasonlítása (pl. egy adott csoporton belül az időpontok között). Többszörös lineáris regressziót alkalmaztak a szociodemográfiai, egészségügyi és vakcinával kapcsolatos változók, valamint a SARS-CoV-2 variáns-specifikus neutralizáció közötti kapcsolat vizsgálatára 1 hónappal a negyedik adag után. Itt a neutralizációs értékeket log2 transzformáltuk az elemzés előtt. A vizsgált változók a következők voltak: friss és legalacsonyabb CD4þ T-sejtszám (per sejt/ml), életkor (évente), születéskori nem (referenciaként nő), etnikai hovatartozás (referenciaként nem fehér), krónikus betegségek száma (további adatokonként). ), kettős ChAdOx1, mint kezdeti séma (mRNS vagy vegyes ChAdOx1/mRNS kezelési rend, mint kombinált referenciacsoport) [1,11], intervallum az első és a második adag között (naponként), harmadik COVID-19 mRNS vakcina márka (BNT162b2 mint referencia), a második és a harmadik adag közötti intervallum (naponként), a negyedik COVID-19 mRNS vakcina márka (BNT162b2 referenciaként), a negyedik dózis vegyértéke (referenciaként monovalens), valamint a harmadik és negyedik dózis közötti intervallum (naponta). A korábbi COVID-ot{22}} szintén kétféleképpen vizsgálták: bármely korábbi fertőzést (hivatkozásként naiv) és bármely Omicron-korszak fertőzését (a naiv és az Omicron-korszak előtti fertőzések kombinált referenciacsoportként). Minden olyan változó, amelynek egyváltozós P értéke kisebb, mint 0.1, bekerült a többváltozós modellbe, kivéve a korábbi COVID-19-t, ahol ennek a változónak csak az egyik definíciója (a legkisebb P értékű) a kollinearitás elkerülése érdekében szerepelt a modellben. Teszteltük a változó multikollinearitást Variance Inflation Factors (VIF) segítségével, amelyeket a táblázat lábjegyzeteiben közölünk. Röviden, az 1-es VIF azt jelzi, hogy nincs korreláció egy adott független változó és más változók között, az 1 és 5 közötti VIF-ek mérsékelt korrelációra utalnak, míg az 5-nél nagyobb VIF-ek erős korrelációt jelentenek. Egyik változó sem mutatott 5-nél nagyobb VIF-értéket. Minden teszt kétirányú volt, és a P-érték kisebb, mint 0,05, statisztikailag szignifikánsnak tekinthető. A P értékeket nem korrigáltuk többszörös összehasonlításhoz. Az összes statisztikai elemzést Prism for Mac OS v9.3.1-ben (GraphPad Software) végeztük.

cistanche növény-növelő immunrendszer

Eredmények

A résztvevők jellemzői

A 63 PWH jellemzőit az 1. táblázat foglalja össze. Mindegyikük szuppresszált plazma HIV-on ART, medián CD4þ T-sejtszám 720 [interkvartilis tartomány (IQR) 540-920] sejt/ml, és medián legalacsonyabb CD4þ T -sejtszám 280 (IQR 90-530) sejt/ml, beiratkozáskor. A PWH átlagosan 57 (IQR 44–65) éves volt, a férfiak 86%-a, 73% a fehér etnikum, és átlagosan 1 (IQR 0–1) krónikus betegségük volt. Összesen 10%-uk kapott két adagot a ChAdOx1 rekombináns vírusvektor vakcinából elsődleges sorozatként, ahol a második adagot átlagosan 59 nappal az első után adták be, a kezdetben korlátozott oltóanyag-kínálat miatt Kanadában [12,13]. Minden harmadik dózis monovalens mRNS vakcina volt, ahol 33%-uk kapott BNT162b2-t, és 67%-a kapott mRNS-t-1273, körülbelül 6 hónappal a második adag után. Harmadik dózisok esetén az alábbi kritériumok közül egynek vagy többnek megfelelő PWH jogosult volt a 100 mg-os mRNS-1273 harmadik adagra (a standard 50 mg helyett): életkor legalább 65 év, korábbi AIDS-meghatározó betegség, korábbi CD4þ sejt a sejtszám kevesebb, mint 200 sejt/ml, a korábbi CD4þ frakció 15% vagy kevesebb, a plazma HIV-terhelése több mint 50 kópia/ml 2021-ben, vagy perinatálisan szerzett HIV [14]. A negyedik adagot átlagosan 8,5 hónappal a harmadik után kapták: BNT162b2 monovalens (14%), BNT162b2 bivalens (14%), mRNS{52}} monovalens (30%) és mRNS-1273 bivalens (41%) ). Összességében a résztvevők 30%-a továbbra is naiv maradt a SARS-CoV-ban, míg a helyi molekuláris epidemiológiai trendek alapján 19, illetve 51%-uk tapasztalt COVID-ot az Omicron előtti, illetve az Omicron korszakban [15]. .

1. táblázat A résztvevők jellemzői

Longitudinális vírussemlegesítés a COVID{0}} elleni oltást követően

A SARS-CoV-2-naiv PWH-ban a negyedik COVID-19 vakcina dózis mind a vad típusú, mind a BA.{4}}specifikus neutralizációt olyan szintre növelte, amely szerényen magasabb volt, mint a három után 1 hónappal megfigyelt szint. -dózisos oltás (1a. ábra). Pontosabban, a harmadik adag után egy hónappal a vad típusú specifikus semlegesítést 640 medián reciprok hígítás mellett értek el (IQR 320–1280), míg egy hónappal a kezelés után. a negyedik adagban a medián 640 maradt, de az IQR 640-1280-ra emelkedett. Ezenkívül a vad típusú vírusra nem maradt alacsony vagy nem reagáló csoport négy dózis után. Wilcoxon illesztett páros előjeles rang tesztet alkalmazva a 19 páros mérésre a harmadik és a negyedik dózis utáni időpontban P ¼ 0,1-et eredményezett. Hasonlóképpen, egy hónappal a harmadik adag után, a BA.{25}}specifikus semlegesítést 40-es medián reciprok hígításnál (IQR 40–80) érték el, míg a negyedik adag után egy hónappal ez a medián 80-ra emelkedett. IQR 40–80), ismét P ¼ 0,1 (Wilcoxon matched-pairs signed rank teszt; 19 pár). A kontextusban ezek a növekedések kevésbé voltak kifejezettek, mint a két- és háromadagos vakcinázás között megfigyeltek: a vad típusú specifikus neutralizáció például két adag utáni 80-as mediánról három adag után 640-re nőtt (Wilcoxon egyeztetése). -párok aláírt rangpróba; 45 pár; P < 0,0001; 1a. ábra).

A negyedik adag is fokozta a semlegesítést COVID{0}}tapasztalt PWH esetén (1a. ábra). Például egy hónappal a harmadik adag után vad típusú specifikus semlegesítést 128{{30}} medián reciprok hígítás mellett értek el (IQR 320–2560 ) COVID-19 tapasztalt PWH-ban, míg a negyedik adag után egy hónappal a medián 1280 maradt, de az IQR 640-2560-ra emelkedett (Wilcoxon matched-pairs signed rank test; 33 pár; P ¼ 0,1). Hasonlóképpen, egy hónappal a harmadik adag utáni BA.{20}}specifikus neutralizációt 160-as medián reciprok hígítás mellett érte el (IQR 80–320), míg a negyedik adag után ez a medián 320-ra (IQR 160) emelkedett. –640) (Wilcoxon páros aláírt rangpróba; 32 pár; P ¼ 0,002). Ennek eredményeként a COVID-19-tapasztalt PWH szignifikánsan magasabb vadtípusú és BA5-specifikus neutralizációt mutatott a negyedik dózis után, mint a COVID-19-naiv egyedeknél (Mann–Whitney U-teszt; P ¼ 0,048 WT esetén; P < 0,0001 BA.5 esetén). Valójában a negyedik dózis utáni naiv PWH vad típusú specifikus semlegesítése hasonló volt a COVID{44}} tapasztalt egyedeknél a harmadik dózis után (Mann–Whitney U-teszt; P ¼ 0,5), míg a BA.{49} }a specifikus neutralizáció szignifikánsan magasabb volt a COVID{50}}tapasztalt PWH-ban, mint a COVID-19-naiv egyéneknél ezekben az időpontokban (Mann–Whitney U-teszt; P ¼ 0,006).

Our results also demonstrated that Omicron-specific neutralization remained significantly weaker than wildtype even after four vaccine doses. The median BA.5- specific neutralization post-fourth dose across the entire cohort was 160, a value that was eight-fold lower than the median wild-type specific neutralization value of 1280 (Mann–Whitney U-test, P < 0.0001, Fig. 1b; note that all WT/BA.5 comparisons in Fig. 1a are also P < 0.0001; not shown). Moreover, the cohort median BQ.1-specific neutralization post-fourth dose was 80, which was twofold lower than the cohort median 160 for BA.5 (Mann– Whitney U-test; P < 0.0001, Fig. 1b). Nevertheless, COVID-19-experienced PWH exhibited significantly higher ability to neutralize all tested SARS-CoV-2 variants post-fourth dose compared with COVID-19- naive individuals (Mann–Whitney U-test; all P < 0.05; Figure S1, http://links.lww.com/QAD/C816). In COVID-19-experienced PWH for example, BQ.1- specific neutralization was a median of 80, a value that was four-fold higher than the median of 20 observed in COVID-19-naive PWH (Mann–Whitney U-test; P < 0.0001; Figure S1, http://links.lww.com/QAD/ C816). Stratification of infections by pandemic era further revealed that, while COVID-19-experienced PWH with Omicron-era infections exhibited significantly higher wild-type specific neutralization post fourth dose compared with those with pre-Omicron era infections (median >2560 versus 640, Mann–Whitney U-teszt; P ¼ 0,04), BA.5 és BQ.{6}} specifikus neutralizáció összehasonlítható volt a fertőzés korszakától függetlenül (P 0,5; S2 ábra, http://links.lww.com/QAD/C817).

Végül megvizsgáltuk a SARS-CoV-2 variánsspecifikus neutralizáció szociodemográfiai, klinikai és vakcinával kapcsolatos korrelációit a negyedik dózis után. Az egyváltozós elemzések szerint az mRNS-1273 negyedik dózisként történő beadása, a harmadik és negyedik dózis közötti hosszabb időintervallum, valamint az Omicron-korszak SARS-CoV-2 fertőzése szignifikánsan magasabb vad típusú fertőzéssel járt együtt. specifikus semlegesítés (minden P < 0.05; 1. kiegészítő táblázat, http://links.lww.com/QAD/C818). A negyedik dózis vegyértéke azonban nem függött össze a vad típusú specifikus neutralizáció mértékével, sem a CD4þ T-sejtszámmal (sem a közelmúltban, sem a mélyponttal), sem a korábbi COVID-19 értékkel, függetlenül a járványkorszaktól (minden P > {{ 20}}.2). A többváltozós modell ezt a három szignifikáns változót, valamint a kettős ChAdOx1-et tartalmazta elsődleges vakcinasorozatként (amely egyváltozós P ¼ 0.09-et eredményezett). A beállítás után csak két változó kapcsolódott a vad típusú specifikus neutralizációhoz: egy mRNS-1273 negyedik dózis (P ¼ 0,02) és egy hosszabb intervallum a harmadik és negyedik dózis között (P ¼ 0,04; 1. kiegészítő táblázat, http:/ / links.lww.com/QAD/C818).

1. ábra: SARS-CoV-2 semlegesítés COVID-19 oltást követően. (a) A longitudinális élővírus-semlegesítés a vadtípusra (bal oldal) és az Omicron BA.5-re (jobb oldal) jellemző, egy hónappal a HIV-fertőzött (PWH) betegeknél kapott két, három és négy COVID-19 vakcina (vax) dózis után. ) szuppresszív antiretrovirális terápiában részesülő. Az adatpontok azt a legmagasabb reciprok plazmahígítást tükrözik, amelynél semlegesítést figyeltek meg a három párhuzamos vizsgálat minden üregében, ahol a sorozat kétszeres hígítása 1/2 0 (alsó mennyiségi meghatározási határ; LLOQ) és 1/256{{ között van. 24}} (a mennyiségi meghatározás felső határa; ULOQ) teszteltük. A háromnál kevesebb üregben 1/20-as hígítás mellett semlegesítést mutató plazmaminták 10-es reciprok hígításaként jelennek meg. A COVID-19-naiv PWH narancssárga, míg a COVID-19-tapasztalt PWH ("hibrid immunitás" jelzésű) kék színnel, az Omicron-korszak előtti fertőzésekkel nyitott kék körökben, az Omicron-korszak fertőzései pedig zárt színben. kék körök. A vastag piros sávok a mediánt, a vékonyabbak pedig az IQR-t jelzik. Esetenként a medián és az egyik kvartilis egymásra kerül. A független csoportok (pl. a COVID-19 naiv és tapasztalt résztvevői között egy adott időpontban) összehasonlítása a Mann–Whitney U-teszttel történt. A longitudinális páros összehasonlításokat (pl. egy meghatározott csoporton belül az időpontok között) a Wilcoxon egyező párok előjeles rangpróbával végeztük, ahol a P értékeket csak az összekapcsolt párokat alkotó adatok részhalmazára számítjuk. A zűrzavar elkerülése érdekében a P értékeket a legközelebbi egyjegyűre kerekítjük, kivéve P ¼ 0,048-at (mivel az előre meghatározott szignifikancia küszöbértékünk P < 0,05 volt). A P értékek nem korrigálódnak többszörös összehasonlítás esetén. Az Omicron BA.{26}}a két vakcinadózis utáni specifikus neutralizációt csak a minták egy részhalmazán értékelték. (b) Vad típusú, BA.5 és BQ.{29}}specifikus semlegesítés 1 hónappal négy COVID-19 vakcinaadag után. Jelmagyarázat, mint az a) pontban. A P értékeket a Wilcoxon matched-pairs signed rank teszttel számítottuk ki.

Ugyanezek a tényezők társultak a BA-hoz.{{0}}specifikus semlegesítés az egyváltozós elemzésekben, bár ennél az eredménynél minden korábbi COVID-19 erősebben társult a BA-hoz.5-specifikus neutralizáció mint kifejezetten az Omicron-korszak fertőzései (2. kiegészítő táblázat, http://links.lww.com/QAD/C819). A többváltozós elemzések során a BA.5-specifikus neutralizáció a negyedik dózis után a COVID-19 előtt volt a legerősebb korreláció (P ¼ 0).00{{ 27}}3), hosszabb időközzel a harmadik és a negyedik dózis között, ami további korrelációt jelent (P ¼ 0.047; 2. kiegészítő táblázat, http://links.lww. com/QAD/C819). A magasabb BQ-val szignifikánsan összefüggésbe hozható tényezők.{15}}Az egyváltozós elemzésekben a specifikus neutralizáció a magasabb legalacsonyabb CD4þ T-sejtszám, a fiatalabb életkor, a második és a harmadik adag közötti hosszabb intervallum, a kétértékű negyedik dózis beadása (vakcina márkától függetlenül) ), hosszabb intervallum a harmadik és negyedik adag között, valamint a korábbi COVID-19 (mind P < 0,05; 3. kiegészítő táblázat, http://links.lww.com/QAD/C820). A többváltozós elemzésekben a BQ.{23}}specifikus neutralizáció a COVID-19 előtt volt a legerősebb (P ¼ 0,0003), hosszabb időközökkel a második/harmad (P ¼ 0,02) és a harmadik/negyedik dózis között (P). ¼ 0,01), amely további korrelátumokat jelent (3. kiegészítő táblázat, http://links.lww.com/QAD/C820).

Vita

Eredményeink azt mutatják, hogy a PWH, függetlenül a SARS-CoV-2- 2 fertőzés előzményétől, valószínűleg előnyös lesz a negyedik COVID-19 vakcina adagból, mivel a további dózis javította az ősi és az újabb vírusváltozatok semlegesítési aktivitását. . A semlegesítés erős korrelációja a vakcina hatékonyságának [16,17]. A COVID-19-naiv PWH-ban a negyedik dózis mérsékelt (de statisztikailag nem szignifikáns) növekedést indukált mind a vad típusú, mind az OmicronBA-ban.{7}}Speciális semlegesítés a három dózisszint felett, valamint csökkentette a gyengén reagálók gyakoriságát . Ezzel szemben a COVID-19-tapasztalt PWH-ban a negyedik dózis statisztikailag szignifikáns növekedést indukált a BA.{{10}} specifikus semlegesítésében (P ¼ 0,002) a három dózisszint felett, de csak a vad típusú specifikus semlegesítés szerény növekedése. Tudomásunk szerint eddig csak egy tanulmány vizsgálta a PWH negyedik dózis utáni reakcióit, nyolc résztvevőben [18]. Összességében eredményeink összhangban vannak a negyedik dózis után (a harmadik adag utánihoz képest) az eredeti, nyílt, nem randomizált klinikai vizsgálatban [19], valamint az általános felnőtt populáción végzett vizsgálatokban megfigyelt valamivel magasabb vad típusú specifikus neutralizációval. monovalens és bivalens boosterek vizsgálata az újabb Omicron-változatok összefüggésében [7,8].

cistanche tubulosa – erősíti az immunrendszert

Eredményeink is alátámasztják a vakcináció és fertőzés kombinációjával nyert „hibrid” immunitás előnyeit [7, 20, 21], és azt sugallják, hogy a hibrid immunitás különösen az Omicron variánsok semlegesítését javíthatja. Ezt támasztja alá az a megfigyelésünk, hogy a BA.5-specifikus neutralizáció a harmadik dózis után COVID-19-tapasztalt PWH esetén szignifikánsan magasabb volt, mint a negyedik dózis után megfigyelt COVID-19-naiv egyéneknél, míg a vad típusú specifikus semlegesítés összehasonlítható volt ezekben a csoportokban. Ezen túlmenően, és összhangban a HIV-mentes egyénekről szóló jelentésekkel [7,8], a legmagasabb semlegesítést a COVID{11}}tapasztalt PWH esetében figyelték meg négy vakcinaadag után. Bemutatjuk továbbá, hogy bár úgy tűnt, hogy a világjárvány korszaka befolyásolta a vad típusú specifikus semlegesítést a negyedik adag után, és a legnagyobb semlegesítés a PWH-ban fordult elő Omicron-korszak fertőzéseivel, nem befolyásolta a BA.5-öt és a BQ-t.{16}} specifikus semlegesítés. Inkább bármely korszakból származó fertőzés fokozta e változatok semlegesítését. A többváltozós elemzések is megerősítették a variáns-specifikus neutralizáció eltérő korrelációit a negyedik dózis után: míg a negyedik mRNS-1273 dózis (a vegyértéktől függetlenül) a vad típusú specifikus neutralizáció legerősebb korrelációja volt a COVID előtt-19 , függetlenül a járvány korszakától, a BA.5 és a BQ.{23}}specifikus semlegesítés legerősebb korrelációja volt. Ennek ellenére, és összhangban a legutóbbi jelentésekkel [22–24], az Omicron-BA.{27}}specifikus neutralizáció minden résztvevőnél lényegesen gyengébb maradt, mint a vad típusú, függetlenül a COVID{29}} tapasztalatától és a BQ-tól.{30 }}a fajlagos neutralizáció még a BA.5-nél is alacsonyabb volt [25,26].

Tanulmányunknak vannak bizonyos korlátai. A vizsgált résztvevők száma (N¼ 63) viszonylag szerény volt. Nem volt HIV-fertőzöttek kontrollcsoportja, bár a mi csoportunk és mások korábban kimutatták, hogy a megőrzött CD4þ T-sejtszámú PWH ART-t kapva két és három COVID-19 vakcina adag után egyenértékű választ adott a HIV-nélküli emberekkel szemben [1 –4]. Vizsgálatunkat nem a különböző bivalens, negyedik dózisú készítmények közötti különbségek vizsgálatára tervezték és nem hajtottuk végre, bár a lakosság körében végzett közelmúltbeli kiterjedt vizsgálatok azt mutatják, hogy a bivalens mRNS emlékeztető dózisok további védelmet nyújtanak a tünetekkel járó Omicron-vonalbeli fertőzések [27] és súlyos Omicron fertőzések ellen [28]. ]. A sejtes immunitást nem értékelték. Végül előfordulhat, hogy megfigyeléseink nem általánosíthatók az alacsony CD4þ T-sejtszámmal rendelkező vagy ART-t nem kapó PWH-ra, akik gyengébb immunizálási reakciót válthatnak ki [29–36], ezért ezekben a populációkban további vizsgálatokra van szükség. Összefoglalva, a negyedik COVID-19 vakcinaadag immunrendszeri előnyöket biztosít a PWH számára, függetlenül a SARS-CoV-2 fertőzés előzményétől, alátámasztva a közegészségügyi ajánlásokat, miszerint minden felnőtt megkapja ezt a kiegészítő immunizálást a harmadik adagtól számított 6 hónapon belül (vagy legutóbbi SARS-CoV-2 fertőzésük) [37]. Mivel a negyedik dózis semlegesítése valószínűleg gyorsan csökkenni fog [38], tartóssági vizsgálatokra van szükség a további emlékeztető adagok időzítésének meghatározásához.

cistanche tubulosa – erősíti az immunrendszert

Köszönetnyilvánítás

A COVID{0}} vakcina immunitást vizsgáló csapata: Aslam Anis, Rolando Barrios, Laura Burns, Curtis Cooper, Cecilia T. Costiniuk, Sneha Datwani, Mari L. DeMarco, Maggie C. Duncan, Bruce Ganase, Silvia Guillem, Marianne Harris , Malcolm Hedgcock, Daniel Holmes, Mark Hull, Rebecca Kalikawe, Victor Leung, Julio SG Montaner, Nadia Moran-Garcia, F. Harrison Omondi, Natalie Prystajecky, Paul Sereda, Junine Toy, Gisele Umviligihozo, Fatima Young Yaseen és Landonon. Ezt a munkát barátunk és kollégánk, Hesham Ali emlékének ajánljuk, aki sajnálatos módon 2022 júliusában elhunyt.

A szerzők köszönetet mondanak a BC Center for Excellence HIV/AIDS, a Hope to Health Research and Innovation Centre, a St. Paul's Hospital és a Simon Fraser Egyetem flebotomistáinak és laboratóriumi személyzetének a segítségükért. Mindenekelőtt köszönetet mondanak a résztvevőknek, akik nélkül ez a tanulmány nem jöhetett volna létre. Ezt a munkát a Genome BC, a Michael Smith Health Research BC és a BCCDC Közegészségügyi Alapítvány finanszírozása támogatta egy gyors SARS CoV{0}} vakcinakutatási kezdeményezésen keresztül a BC-ben (VAC-009 a ZLB, MAB számára). ).

A Kanadai Közegészségügyi Ügynökség (PHAC) is támogatta a COVID-19 Immunology Task Force (CITF) COVID-19 díjával (2020-HQ-000120 a ZLB-nek, MGR, MAB). További finanszírozást kapott a Canadian Institutes for Health Research (GA2–177713; a MAB-nak), a Coronavirus Variants Rapid Response Network (FRN- 175622; a MAB-nak), a Kanadai Innovációs Alapítványtól, két kivételes lehetőség alapon keresztül COVID{ {7}} díjat (az első a CJB-nek és a CFL-nek, a második a MN-nek, a MAB-nak, a ZLB-nek), a British Columbia Egészségügyi Minisztérium és Providence Egészségügyi Kutatóintézet COVID-{8}} Kutatási prioritási ösztöndíja (CJB-nek és CFL-nek) . Az FM-et a CIHR Canadian HIV Trials Network ösztöndíja támogatja. Az EB-t SFU Egyetemi Kutatási Díj támogatta. A ZLB Scholar-díjat kapott a Michael Smith Health Research BC-től. A MAB és a ZLB társ-vezető kutatók, és kitalálták a tanulmányt, az MGR emellett hozzájárult a tanulmány tervezéséhez és fejlesztéséhez. A MAB, a ZLB és az MGR projektfinanszírozást kapott. MAB, ZLB és PKC tervezett kísérleteket. A PKC, a HRL, a YS, az SE, az FM, az SS és az EB közreműködött a minták és adatok gyűjtésében, gondozásában és/vagy elemzésében. A HRL, YS, JS, MN, MGR, MAB és ZLB felügyelte a kutatást és a laboratóriumi vizsgálatokat, és/vagy közreműködtek a projekt- vagy kohorszmenedzsmentben. A ZLB statisztikai elemzéseket végzett az RLCFL, WD, CJB és MN által biztosított, generált és/vagy validált helyi Omicron izolátumok támogatásával. ZLB írta a kéziratot.

Hivatkozások

1. Lapointe HR, Mwimanzi F, Cheung PK, Sang Y, Yaseen F, Umviligihozo G és mások. A szuppresszív antiretrovirális terápiában részesülő HIV-fertőzöttek tipikus antitest-tartósságot mutatnak a kettős COVID{1}} oltás és a harmadik dózisra adott erős válaszok után. J Infect Dis 2022:jiac229doi:10.1093/infdis/jiac229. [Online nyomtatás előtt].

2. Vergori A, Cozzi Lepri A, Cicalini S, Matusali G, Bordoni V, Lanini S és mások. Immunogenitás a COVID-19 mRNS vakcina harmadik dózisával szemben HIV-fertőzötteknél. Nat Commun 2022; 13:4922.

3. Fidler S, Fox J, Tipoe T, Longet S, Tipton T, Abeywickrema M, et al. A SARS-CoV-2 elleni emlékeztető oltás erős immunválaszt vált ki HIV-fertőzötteknél. Clin Infect Dis 2023; 76:201–209.

4. Lapointe HR, Mwimanzi F, Cheung PK, Sang Y, Yaseen F, Speckmaier S és mások. Az antitestválasz tartóssága háromadagos COVID-19 vakcinációt követően HIV-fertőzött embereknél, akik szuppresszív ART-ban részesülnek. AIDS 2023; 37:709–721.

5. Graham C, Lechmere T, Rehman A, Seow J, Kurshan A, Huettner I stb. Az Omicron áttöréses fertőzésének és a kiterjesztett BNT162b2 emlékeztető adagolásnak a hatása a SARS-CoV-2 aggodalomra okot adó variánsok semlegesítési szélességére. PLoS Pathog 2022; 18: e1010882.

6. Kliker L, Zuckerman N, Atari N, Barda N, Gilboa M, Nemet I stb. A COVID-19 vakcináció és a BA.1 áttöréses fertőzés semlegesítő antitesteket indukál, amelyek kevésbé hatékonyak a BA.4 és BA.5 Omicron variánsokkal szemben, Izrael, 2022. március-június. Euro Surveill 2022; 27:2200785.

7. Hoffmann M, Behrens GMN, Arora P, Kempf A, Nehlmeier I, Cossmann A, et al. A hibrid immunitás és a bivalens emlékeztető oltás hatása az omikron alvonal semlegesítésére. Lancet Infect Dis 2023; 23:25–28.

8. Chalkias S, Harper C, Vrbicky K, Walsh SR, Essink B, Brosz A és mások. Kétértékű, Omicron tartalmú emlékeztető oltás a Covid ellen-19. N Engl J Med 2022; 387:1279–1291.

9. COVID-19 frissítés: kétértékű Pfizer és Moderna COVID-19 vakcinák az emlékeztető immunizáláshoz. Med Lett Drugs Ther 2022; 64:159–160.

10. Mwimanzi F, Lapointe HR, Cheung PK, Sang Y, Yaseen F, Umviligihozo G és mások. Az idősebb felnőttek kevésbé tartós humorális választ adnak két dózis COVID-19 mRNS-oltásra, de erős kezdeti válasz a harmadik adagra. J Infect Dis 2022; 226:983–994.

11. Brumme ZL, Mwimanzi F, Lapointe HR, Cheung PK, Sang Y, Duncan MC és mások. Humorális immunválasz a COVID{1}} oltásra szuppresszív antiretrovirális terápiában részesülő HIV-fertőzött embereknél. NPJ Vaccines 2022; 7:28.

12. Országos Védőoltási Tanácsadó Bizottság. NACI gyors válasz: meghosszabbított adagolási intervallumok a COVID-19 vakcináknál a vakcinák korai bevezetésének és a lakosság védelmének optimalizálása érdekében Kanadában. Nemzeti Immunizációs Tanácsadó Bizottság (NACI). 2021.

13. Országos Védőoltási Tanácsadó Bizottság. Meghosszabbított adagolási intervallumok a COVID{1}} vakcináknál a vakcinák korai bevezetésének és a lakosság védelmének optimalizálása érdekében Kanadában a korlátozott vakcinaellátás mellett. Nemzeti Immunizációs Tanácsadó Bizottság (NACI). 2021.

14. Kr.e. Egészségügyi Minisztérium. COVID-19 vakcinák. Immunizálni Kr. e. https://immunizebc.ca/covid-19. [Hozzáférés: 2023. január 3.]

15. BC Center for Disease Control. Heti frissítés az aggodalomra okot adó változatokról. http://www.bccdc.ca/health-info/diseases-conditions/covid-19/data. [Hozzáférés: 2023. január 3.]

16. Gilbert PB, Montefiori DC, McDermott AB, Fong Y, Benkeser D, Deng W és mások. Az mRNS{1}} COVID-19 vakcina hatékonysági klinikai vizsgálatának immunológiai korrelációs elemzése. Tudomány 2022; 375:43–50.

17. Khoury DS, Cromer D, Reynaldi A., Schlub TE, Wheatley AK, Juno JA és munkatársai. A semlegesítő antitestszintek nagymértékben megjósolják a tünetekkel járó SARS-CoV-2 fertőzés elleni immunvédelmet. Nat Med 2021; 27:1205–1211.

18. Lamacchia G, Salvati L, Kiros ST, Mazzoni A, Vanni A, Capone M és mások. Az mRNS COVID-19 vakcina negyedik dózisa átmenetileg újraaktiválja a tüske-specifikus immunológiai memóriát a HIV-fertőzött emberekben (PLWH). Biomedicina 2022; 10:3261.

19. Regev-Yochay G, Gonen T, Gilboa M, Mandelboim M, Indenbaum V, Amit S és társai. A Covid-19 mRNS negyedik adagjának hatékonysága Omicron ellen. N Engl J Med 2022; 386: 1377–1380.

20. Wang Z, Muecksch F, Schaefer-Babajew D, Finkin S, Viant C, Gaebler C és mások. Természetes módon fokozott semlegesítő hatás a SARS-CoV-2 ellen egy évvel a fertőzés után. Természet 2021; 595:426–431.

21. Zaballa ME, Perez-Saez J, de Mestral C, Pullen N, Lamour J, Turelli P és mások. Az anti-SARS-CoV-2 antitestek szeroprevalenciája és a keresztváltozatok közömbösítő képessége az Omicron BA.2 hullám után Genfben, Svájcban: populációalapú vizsgálat. Lancet Reg Health Eur 2022; 24:100547.

22. Khan K, Karim F, Ganga Y, Bernstein M, Jule Z, Reedoy K és mások. Omicron BA.4/BA. 5 BA 1 fertőzés által kiváltott menekülés semlegesítő immunitás Nat Commun 2022; 13:4686.

23. Aggarwal A, Akerman A, Milogiannakis V, Silva MR, Walker G, Stella AO és mások. SARS-CoV-2 Omicron BA.5: fejlődő tropizmus és az erős humorális válaszok elkerülése, valamint a klinikai immunterápiás szerekkel szembeni rezisztencia az aggodalomra okot adó vírusváltozatokhoz képest. EBioMedicine 2022; 84:104270.

24. Cao Y, Yisimayi A, Jian F, Song W, Xiao T, Wang L és mások. A BA.2.12.1, BA.4 és BA.5 antitestek kiszöknek az Omicron fertőzés által kiváltott antitestekből. Természet 2022; 608:593–602.

25. Qu P, Evans JP, Faraone JN, Zheng YM, Carlin C, Anghelina M és mások. A SARS-CoV-2 BQ.1, BQ.1.1, BA.4.6, BF.7 és BA.2.75.2 Omicron alvariánsok fokozott semlegesítési ellenállása. Sejtgazda mikroba 2023; 31:9–17.e3.

26. Jiang XL, Zhu KL, Wang XJ, Wang GL, Li YK, He XJ stb. Az Omicron BQ.1 és BQ.1.1 elkerüli az omicron alvariáns áttöréses fertőzés általi semlegesítést. Lancet Infect Dis 2023; 23:28–30.

27. Link-Gelles R, Ciesla AA, Roper LE, Scobie HM, Ali AR, Miller JD és mások. A bivalens mRNS emlékeztető dózisú vakcina hatékonyságának korai becslései a tünetekkel járó SARS-CoV- 2 fertőzés megelőzésében, amely az Omicron BA5--nak és az XBB/XBB.15--nek tulajdonítható, immunkompetens felnőttek közötti alvonalaknak tulajdonítható: növekszik közösségi hozzáférés a Testing Programhoz, Egyesült Államok, december 2022-január. MMWR Mortal Mortal Wkly Rep 2023; 72:119–124.

28. Lin DY, Xu Y, Gu Y, Zeng D, Wheeler B, Young H és társai. A bivalens boosterek hatékonysága súlyos Omicron fertőzés ellen. N Engl J Med 2023. doi: 10.1056/NEJMc2215471. [Online nyomtatás előtt].

29. Frater J, Ewer KJ, Ogbe A, Pace M, Adele S, Adland E és mások. A SARS-CoV-2 elleni ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) vakcina biztonságossága és immunogenitása HIV-fertőzésben: egy 2/3 fázisú klinikai vizsgálat egykarú alvizsgálata. Lancet HIV 2021; 8:e474–e485.

30. Woldemeskel BA, Karaba AH, Garliss CC, Beck EJ, Wang KH, Laeyendecker O és mások. A BNT162b2 mRNS vakcina erőteljes humorális és celluláris immunválaszt vált ki az emberi immunhiány vírussal (HIV) élő emberekben. Clin Infect Dis 2022; 74:1268–1270.

31. Madhi SA, Koen AL, Izu A, Fairlie L, Cutland CL, Baillie V és társai. A SARS-CoV-2 elleni ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) vakcina biztonságossága és immunogenitása HIV-fertőzött és nem HIV-fertőzött embereknél Dél-Afrikában: egy randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat időközi elemzése , 1B/2A fázisú próba. Lancet HIV 2021; 8:e568–e580.

32. Hassold N, Brichler S, Ouedraogo E, Leclerc D, Carroue S, Gater Y és társai. Előrehaladott HIV-fertőzés esetén a COVID{1}} oltásra adott káros antitestválasz. AIDS 2022; 36:F1–F5.

33. Spinelli MA, Peluso MJ, Lynch KL, Yun C, Glidden DV, Henrich TJ és társai. Különbségek az mRNS-oltás utáni súlyos akut légúti szindróma Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) immunglobulin G (IgG) koncentrációiban és a helyettesítő vírus neutralizációs teszt válaszában a humán immundeficiencia vírus (HIV) állapota és a vakcina típusa szerint: egy megfelelő eset -kontroll megfigyeléses vizsgálat. Clin Infect Dis 2022; 75:e916–e919.

34. Tuan JJ, Zapata H, Critch-Gilfillan T, Ryall L, Turcotte B, Mutic S és mások. Az anti-SARS-CoV-2 tüskeprotein immunogenitásának (QUASI) kvalitatív értékelése a COVID-19 elleni oltás után HIV-fertőzött idős embereknél. HIV Med 2022; 23:178–185.

35. Antinori A, Cicalini S, Meschi S, Bordoni V, Lorenzini P, Vergori A, et al. Humorális és celluláris immunválasz, amelyet mRNS-oltással váltott ki a súlyos akut légúti szindróma Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) elleni antiretrovirális terápiában részesülő, humán immunhiány vírussal élő emberekben a jelenlegi CD4 T-limfocitaszám alapján. Clin Infect Dis 2022; 75: e552–e563.

36. Jedicke N, Stankov MV, Cossmann A, Dopfer-Jablonka A, Knuth C, Ahrenstorf G és társai. Humorális immunválasz a BNT162b2 elsődleges és erősítő oltását követően antiretrovirális terápiában részesülő HIV-fertőzött embereknél. HIV Med 2022; 23:558–563.

37. Ismail SJ, Young K, Tunis MC, Killikelly A, Stirling R, Baclic O és mások. COVID-19 vakcina: Kanadai védőoltási útmutató. Health Canada; 2022.

38. Canetti M, Barda N, Gilboa M, Indenbaum V, Mandelboim M, Gonen T és társai. A negyedik BNT162b2 és mRNS1273 COVID-19 vakcina dózisának immunogenitása és hatékonysága; három hónapos követés. Nat Commun 2022; 13:7711.