A szérum neurofil fénylánca nem hasznos biomarker a központi idegrendszer érintettségére Fabry-kórban szenvedő nőknél Ⅱ

3. Eredmények és megbeszélés

A szérum NfL koncentrációja nem különbözött szignifikánsan a csoportok között ({{0}}, 053 ± 0,1 vs. 0,048 ± 0,09 ng/ml; p {{8} }.9). Az FD-ben szenvedő nőknek is hasonlóak voltakvér hemoglobin,szérum foszfát, ésPTH. A szérum kalciumkoncentráció magasabb volt az FD csoportban, mint az egészséges nőkben (2,38 ± 0.08 vs. 2,28 ± 0,11 mmol/L; p=0,03). Az MMSE, MoCA és SF{10}} pontszámok is hasonlóak voltak az egyes csoportokban.

FD-ben szenvedő nőknél szignifikáns pozitív korreláció volt az életkor és a szérum közöttPTH koncentráció(R=0.62, p=0.03). Ugyanez az összefüggés nem volt megfigyelhető a kontrollcsoportban. Az FD csoportban szintén szignifikáns pozitív korreláció volt az NfL és a lizo-Gb3 koncentráció között (R=0.69, p=0.01).

A kontrollcsoportban szignifikánsnegatív korrelációa szérum NfL és a hemoglobin (R=-0.8, p=0.001) MoCA pontszám (R=-0.6, p=0.04) között és a pozitív korreláció az NfL és a szérum PTH koncentráció között (R=0.8, p=0.0009). Ezek az összefüggések nem voltak jelen az FD-ben szenvedő nőknél.

KATTINTSON IDE, HOGY TERMÉSZETES SZERVES CISTANCHE KIVONATOT SZEREZZE MEG 25% ECHINAKOZIDOT ÉS 9% AKTEOZIDOT A VESEMŰKÖDÉSÉRT

A Wecistanche támogató szolgáltatása – Kína legnagyobb ciszterna exportőre:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel.:+86 15292862950

Vásároljon további specifikációkért:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

A kontrollcsoportban erős negatív korreláció volt az életkor és a MoCA pontszám között (R {{0}},83, p=0).00{{22 }}9) és pozitív korreláció az életkor és az SF-36 pontszám között (R=0.6, p=0.04). Az FD csoportban csak az életkor és a MoCA pontszám között volt szignifikáns korreláció (R=-0.85, p=0.0004). A ROC elemzés azt mutatta, hogy az MCI legjobb előrejelzője mindkét csoportban az eGFR volt. Az FD-ben szenvedő nők görbe alatti területe (AUC) 0,938 (95% CI: 0.{17}}.083), a kontrollcsoportban pedig 0,857 (95% CI: 0.{23}}.086) . A ROC-elemzés eredményeiről részletes információ a 2. ábrán található.

Keresztmetszeti egyközpontú vizsgálatunk célja annak bizonyítása volt, hogy a szérum NfL szintje tükrözheti aa kognitív károsodás súlyosságaés közvetve a központi idegrendszer érintettségének mértéke a nőknél az FD korábbi szakaszaiban anélkülidegrendszer korábbi klinikai tüneteibevonása. A tanulmány mögött meghúzódó hipotézis az volt, hogy az FD-betegek neuronjainak károsodása az NfL koncentrációjának növekedését eredményezi a cerebrospinális folyadékban és behatol a perifériás keringésbe, ami a szérumszint mérésével értékelhető. Loeffler T és mtsai. egérmodellben kimutatták, hogy az NfL koncentráció értékes biomarker lehet nemcsak a tipikus neurodegeneratív betegségekben, hanem más olyan betegségekben is, amelyek további neuronális komponenssel rendelkeznek, mint például a lizoszómális raktározási betegségek, például a Gaucher-kór (15). Erante D et al. megerősítette, hogy az NfL jó biomarkere a neurodegenerációnak Niemann-Pick-kórban (16). Ru Y és mtsai. Az NfL-t a neurodegeneráció biomarkereként írta le 2-es típusú neuronális ceroid lipofuscinosisban (CLN2 betegség), egy másiklizoszómális raktározási betegség. Ezek a szerzők kutyamodellben szignifikáns összefüggést mutattak ki a szérum NfL-koncentráció és a betegség progressziója között. Ettől eltérően, a vizsgálat humán részében nem tudtak összefüggést kimutatni az NfL-koncentráció és a betegek CLN2 súlyossága vagy életkora között. Ugyanakkor kimutatták, hogy az NfL koncentrációja 50%-kal csökkent az enzimpótló kezelés megkezdése után (17).

A fent idézett tanulmányok az NfL biomarkerként való hasznosságát értékelték az idegrendszer bizonyos lizoszómális tárolási betegségekben való részvételére. Tudomásunk szerint nem végeztek hasonló vizsgálatokat FD-ben szenvedő betegeken. FD-ben a nők általában enyhébb lefolyásúak, mint a férfiak, ami az X-kromoszóma véletlenszerű inaktivációjának köszönhető. Azonban az olyan célszervek súlyos érintettsége, mint a szív vagy a vese, meglehetősen gyakori (18). A maradék enzimaktivitás ellenére az FD-ben szenvedő nőknél az életkor előrehaladtával jellegzetes tünetek jelentkeznek, beleértve a központi idegrendszeri tüneteket is. A klinikai megnyilvánulások azonban változatosabbak, és a tünetek körülbelül 10 évvel később jelentkeznek, mint a férfiaknál. A korai FD-tünetek megjelenése és a helyes diagnózis közötti medián intervallum még késleltetettebb a nőknél, átlagosan 19 éves késéssel (19). A korai idegrendszeri érintettség markerének azonosítása az FD-ben szenvedő nőknél különösen klinikailag releváns lehet, mivel az ebben a betegségben szenvedő nőknél sokkal később jelentkeznek a tünetek, mint a férfiaknál, de leggyakrabban az idegrendszer érintett. Az FD tünetei jelentősen befolyásolják a betegek mindennapi működését, ami jelentősen csökkenti az élettartamot. Tanulmányok szerint a Fabry-kórban szenvedő férfiak várható élettartama 15-20 évvel, a nőké pedig 6-10 évvel rövidebb a lakosság átlagos várható élettartamához képest (20). Vizsgálatunkban nem tudtuk megerősíteni, hogy az NfL-koncentráció klinikailag hasznos biomarker az idegrendszeri érintettség mértékének felmérésére FD-ben szenvedő nőknél. Ennek oka lehet a vizsgálatba bevont betegek fiatal életkora, illetve az, hogy többségüknél nem vagy mérsékelten jelentkeztek a betegségre jellemző tünetek az idegrendszeren kívül más szervekből. A legtöbb vizsgálati alanyunknál genetikai teszteket végeztünk a rokonaikban előforduló FD diagnózisa miatt.

A -Gal-aktivitások és a lizo-Gb3-koncentráció az FD diagnosztizálására és monitorozására általánosan használt szérummarkerek. A -Gal aktivitás mérése plazmában vagy leukocitákban, amely a férfiak diagnózisának laboratóriumi megerősítésének referenciamódszere, gyakran nem meggyőző olyan nőbetegeknél, akiknek enzimaktivitása az alacsonytól a normálig terjedhet. Vizsgálatunkban az FD-ben szenvedő nők 25%-ának volt normális -Gal aktivitása, és a lizo-Gb3 koncentrációja minden esetben a normál felett volt. A nők fenotípusának variabilitásának alapja még mindig kevéssé ismert, de az X-kromoszóma-inaktiváció szerepe tűnik a legfontosabbnak (21). FD-ben a szintén-Gb3 szintje mindig emelkedett a férfiaknál, de csak 40 és 60% között van a nőknél. A nők lizo-Gb3 szintje az életkorral nő, és gyermekkorban a normál tartományon belül van. Ha azonban felnőtt nőknél tüneti FD gyanúja merül fel, a -Gal A és a plazma Gb3 aktivitásának mérése egyaránt javítja a diagnosztikai értéket (18).

Vizsgálatunkban a lizo-Gb3 koncentrációja nem korrelált a kognitív diszfunkció diagnosztizálására validált tesztek eredményeivel és az SF-36 eredményeivel. Annak ellenére, hogy nem volt különbség az NfL-koncentrációban a vizsgálati és a kontrollcsoport között, pozitív szignifikáns korreláció volt megfigyelhető a lizo-Gb3 és az NfL koncentrációja között az FD-ben szenvedő nők populációiban. A -Gal A hiány következtében felhalmozódó lizo-Gb3 lerakódások károsítják az idegsejteket, és ezt követően gyulladást elősegítő aktivitást okoznak (22, 23). Lehetséges, hogy a betegség korai diagnosztizálása és a korábbi neurológiai tünetek hiánya miatt vizsgálati csoportunkban a neurodegeneráció kockázata alacsony volt, így a szérum NfL-koncentrációjában nem volt különbség a két csoport között.

Az eddig végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az FD-ben szenvedő betegek jelentős kognitív zavarokkal rendelkeznek (24). A legtöbb tanulmány a kognitív működésben az FD során bekövetkezett változásokat a glikoszfingolipidek agyi keringésben történő felhalmozódásának tulajdonította (25). Vizsgálatunkban azonban nem találtunk összefüggést a szintén-Gb3 koncentráció és a kognitív károsodás között. Számos pszichológiai tesztet fejlesztettek ki a kognitív károsodások klinikai gyakorlatban történő szűrésére. Különböznek érzékenységükben és specifikusságukban. A kognitív károsodás diagnosztizálásában leggyakrabban használt szűrővizsgálat az MMSE. Körver S, et al. kimutatta, hogy az MMSE nem tette lehetővé az MCI szűrését FD-ben szenvedő betegeknél, és elveszítheti prediktív értékét, ha a kognitív károsodás enyhébb, kevésbé elterjedt, és túlnyomórészt a végrehajtó tartományban fordul elő, ahogy az FD esetében is előfordul (14). Eredményeink összhangban vannak azzal a megállapítással, hogy az MMSE nem tudja pontosan megkülönböztetni a finom kognitív károsodásban szenvedő betegeket a klinikailag kimutatható kognitív károsodással nem rendelkező betegektől. Ezért az MCI kockázatának kitett vagy korai stádiumú demenciában szenvedő populációkban a MoCA-t előnyben kell részesíteni az MMSE-vel szemben. Egy Körver S, et al. A MoCA kérdőív az FD-ben szenvedő betegek 21%-át minősítette MCI-snek, szemben a referenciacsoport 11%-ával (14). Ezek az adatok összhangban vannak eredményeinkkel. Vizsgálatunkban több beteget azonosítottunk MCI-vel a MoCA teszttel, mint az MMSE-vel.

Vizsgálatunkban az MMSE és a MoCA teszt átlagpontszáma hasonló volt az FD nők és a kontroll alanyok esetében. Löhle M, et al. A kognitív funkciókat vizsgáló tesztekben sem találtak szignifikáns különbséget az FD-s betegek és az egészséges alanyok között. Vizsgálati csoportjuk nagyobb volt, és nőket és férfiakat egyaránt magában foglaltak az FD különböző stádiumaiban, klasszikus és késői típusban egyaránt (11). Ezzel szemben vizsgálatunkban csak olyan nők vettek részt, akiknél a központi idegrendszeri érintettség jelei nem mutatkoztak. Vizsgálati eredményeink azt mutatják, hogy sem a depresszió, sem a betegség súlyossága, az FD tünetei óta eltelt idő és az enzimaktivitás nem jelez előre kognitív diszfunkciót. Az elemzés nem talált összefüggést a kognitív károsodás és a teszteredmények között.

A vesebetegség az FD egyik fő szövődménye, és a glikoszfingolipidek folyamatos felhalmozódásával jár a nefronban. Ez a GFR fokozatos elvesztéséhez és végül veseelégtelenséghez vezet. A vese és az agy hasonló hemodinamikai képességekkel rendelkezik, mint például a mikrocirkuláció vasoregulációja. Tanulmányok kimutatták, hogy az alacsonyabb eGFR a krónikus fehérállományi hiperintenzitás (CWMH) súlyosbodásával járt együtt, és a stabilabb eGFR-rel rendelkező betegeknél kevesebb volt a stroke, mint a gyorsan progresszív vesebetegségben szenvedőknél (26). Tanulmányunk azt is sugallja, hogy az eGFR szintek fontosak az MCI előrejelzőjeként ebben a betegcsoportban. Ezért indokolt további kutatás az eGFR-szintek és az MCI közötti kapcsolatra FD-betegeknél (9).

Vizsgálatunkban nem mutattunk ki összefüggést az FD-ben szenvedő nők emelkedett szérum kalciumszintje és a szérum PTH között. Egy korábbi tanulmányban a szerzők a GlatmTg (CAG-A4GALT) egérmodell segítségével próbálták meg tisztázni a kalcium-foszfát zavarok patomechanizmusát FD-ben szenvedő betegeknél. A vizsgálati eredmények összefüggést mutattak ki a hypercalcaemia hypercalciuria és a másodlagos hyperthyreosis között (27). Ez arra utalhat, hogy az FD-ben szenvedő betegeknél fokozott a felgyorsult csontreszorpció és az osteomalacia kockázata (28).

Vizsgálatunknak vannak korlátai, mert az NfL koncentrációját csak a keringésenként mértük. A korábbi vizsgálatok azonban azt mutatták, hogy az NfL koncentrációja a vérben erősen korrelál a cerebrospinális folyadékban lévő koncentrációjával (29, 30). Egy másik korlátot jelent egy kis vizsgálati csoport, amely a betegség populációban való rendkívül alacsony előfordulási gyakoriságának, valamint annak a következménye, hogy csak olyan nőbetegeket választottak ki, akiknél nem észlelték az FD-re jellemző központi idegrendszeri érintettség korábbi jeleit.

4. Konklúziók

Vizsgálatunk eredményei nem erősítették meg az FD-ben szenvedő nők idegrendszeri érintettségének mértéke és a szérum NfL-szint közötti összefüggést. Ezért a szérum NfL nem tekinthető a kognitív károsodás hasznos markerének ebben a betegségben. Vizsgálatunk azt is kimutatta, hogy a MoCA az előnyben részesített teszt az enyhe kognitív károsodás kimutatására FD-ben. Finanszírozás: A tanulmányt a Lodzi Orvostudományi Egyetem 503/1-151-02/503-01 számú ösztöndíja támogatta. Összeférhetetlenség: A szerzőknek nincs nyilvánosságra hozandó összeférhetetlensége.

Hivatkozások

1. Sodré LSS, Huaira RMNH, Bastos MG, Colugnati FAB, Coutinho MP, Fernandes NMDS. Fabry-betegség szűrése vesebetegségben: keresztmetszeti vizsgálat férfiak és nők körében. Kidney Blood Press Res. 2017; 42:1258- 1265.

2. Weydt P, Oeckl P, Huss A, Muller K, Volk AE, Kuhle J, Knehr A, Andersen PM, Prudlo J, Steinacker P, Weishaupt JH, Ludolph AC, Otto M. Neurofilament levels as biomarker in asymptomatic and symptomatic familial amiotróf laterális szklerózis. Ann Neurol. 2016; 79:152- 158.

3. Khalil M, Teunissen CE, Otto M, Piehl F, Sormani MP, Gattringer T, Barro C, Kappos L, Comabella M, Fazekas F, Petzold A, Blennow K, Zetterberg H, Kuhle J. Neurofilaments as biomarker in neurological disorders . Nat Rev Neurol. 2018; 14:577-589.

4. Thebault S, D RT, Lee H, Bowman M, Bar-Or A, Arnold DL, H LA, Tabard-Cossa V, Freedman MS. A magas szérum neurofilamentum könnyű lánc normalizálódik a vérképző őssejt transzplantáció után SM-ben. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2019; 6:e598.

5. Khalil M, Pirpamer L, Hofer E, Voortman MM, Barro C, Leppert D, Benkert P, Ropele S, Enzinger C, Fazekas F, Schmidt R, Kuhle J. Serum neurofilament light chain levels in normal aging and their asssociation with normal aging morfológiai agyi változások. Nat Commun. 2020; 11:812.

6. Wadley VG, McClure LA, Warnock DG, Lassen-Greene CL, Hopkin RJ, Laney DA, Clarke VM, Kurella Tamura M, Howard G, Sims K. Kognitív funkció Fabry-kórral öregedő felnőtteknél: eset-kontroll megvalósíthatósági tanulmány telefonos értékelések segítségével. JIMD Rep. 2015; 18:41-50.

7. Cole AL, Lee PJ, Hughes DA, Deegan PB, Waldek S, Lachmann RH. Depresszió Fabry-kórban szenvedő felnőtteknél: gyakori és aluldiagnosztizált probléma. J Inherit Metab Dis. 2007; 30:943-951.

8. Rock PL, Roiser JP, Riedel WJ, Blackwell AD. Kognitív károsodás a depresszióban: szisztematikus áttekintés és metaanalízis. Psychol Med. 2014; 44:2029-2040.

9. Tapia D, Kimonis V. Stroke and krónikus vesebetegség Fabry-kórban. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2021; 30:105423.

10. Loeb J, Feldt-Rasmussen U, Madsen CV, Vogel A. Kognitív károsodások és szubjektív kognitív panaszok Fabry-kórban: országos tanulmány és a szakirodalom áttekintése. JIMD Rep. 2018; 41:73-80.

11. Lohle M, Hughes D, Milligan A, Richfield L, Reichmann H, Mehta A, Schapira AH. A neurodegeneráció klinikai prodromái Anderson-Fabry-kórban. Ideggyógyászat. 2015; 84:1454-1464.