Folyóirat of toxikológiai patológia Ⅱ

Patkány amfofil-vacuoláris daganata.

Patkányokban van egy spontánvesetubulus daganatamit csak az elmúlt 20 évben ismertek fel teljesen. Ennek a daganatnak jellegzetes hámja vanmorfológialehetővé teszi annak elválasztását a vese karcinogének által kiváltott vese daganatoktól. Ezzel a spontán vesetubulus daganattal, amelyet amfofil-vacuoláris (AV) tumornak neveznek, az Egyesült Államokban, Európában, Nagy-Britanniában és Japánban végzett hosszú távú vizsgálatok során találkoztak. Különféle patkánytörzsekben fordul elő, beleértve a Fischer 344, Sprague-Dawley és Wistar törzseket9,10, és mindkét nemet érinti. A szerző először 1994-ben szerzett tudomást erről a jellegzetes neoplazmáról a 90-napos toxicitási vizsgálatokban11, bár más csoportok is beszámoltak róla12. A Thurman és munkatársai12 jelentés azért volt a legjelentősebb, mert megállapította, hogy ezek a neoplazmák alomtársaknál is előfordulhatnak, ami arra utal, hogy ennek a proliferációnak genetikai alapja lehet.

A jellegzetesA morfológia magában foglaljajól fejlett, gyakran nagyméretű, eozinofil vagy amfofil festődésű hámsejtek és citoplazmatikus vakuolák. A vakuolák lehetnek intracelluláris vakuolák, vagy mini lumen képződést képviselnek, ahol a vakuólum kerületét több szomszédos sejt adja. A magok gyakran meglehetősen nagyok, és tartalmazhatnak hipertrófiás magot. A daganatok lehetnek adenomák vagy karcinómák. Úgy tűnik, hogy a kéregben keletkeznek, az atípusos hiperplázia gócaiból. A növekedéssel a karcinómák a tumorsejtek jól meghatározott lebenyeiként alakulnak ki, gyakran központi sejtdegenerációs területtel. A karcinómák a vese felszínéből nyúlnak ki, legszélesebb részük a kéregben található. Jellemzően a daganat elvékonyodó, ék alakú módon nyúlik le a külső velő külső és belső csíkjaira. Alkalmanként bazofil lebenyek alakulnak ki, de a tumor teljes területének vizsgálata általában részben felfedi a jellegzetes, festő és vakuoláris jelleget. Nincs adat arról, hogy ez a tumor fenotípus képes lenne áttétet képezni.

CISTANCHE KIVONAT 25% ECHINAKOZIDOT ÉS 9% AKTEOZIDOT A VESEMŰKÖDÉSÉRT

A Wecistanche támogató szolgáltatása – Kína legnagyobb ciszterna exportőre:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel.:+86 15292862950

Vásároljon további specifikációkért:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Ennek a daganattípusnak az előfordulását az NTP Archívumban 9 tárolt archivált veseszövetben részletesen tanulmányozták. Ez az archívum 150 hosszú távú vizsgálatot tartalmazott, amelyekben vesetubulus-daganatokat regisztráltak, amelyek körülbelül 90,000 patkányból álló csoportot képviseltek, túlnyomórészt Fischer 344 törzsből. E patkányok közül 1012-nél diagnosztizáltak vesetubulus-daganatot. Ezen daganatok mindegyikének szövettani újravizsgálata azt mutatta, hogy az ezzel a diagnózissal végzett vizsgálatok felében (74) legalább egy AV fenotípusú daganat volt. Így a neoplazma nem gyakori, körülbelül 0,1%-os előfordulási gyakorisággal az 2-éves vizsgálatokban, de viszonylag gyakran találkoznak vele a vesetubulus-daganatokkal diagnosztizált hosszú távú vizsgálatok körülbelül 50%-ában. Ebben a 74 vizsgálatból álló felmérésben egyetlen elváltozás sem jelentett áttétet. A legtöbb AV-daganattal végzett vizsgálat egyetlen ilyen típusú daganatot tartalmazott, de az AV-daganatok száma egy vizsgálatban 1 és 5 között változott. Ez az eloszlás ismét arra utalt, hogy a vizsgálatban szereplő egyetlen alom genetikai hibát hordozhatott. Az ebből a szövettani áttekintésből származó adatok statisztikai elemzése azt mutatta, hogy a megkülönböztető daganattípus spontán volt, és nem volt összefüggésben a kémiai expozícióval9. Ezért az ilyen jellegzetes fenotípusú daganatokat nem szabad beleszámítani a vesedaganatok számába a rákbiológiai vizsgálatok során, hanem külön kell rögzíteni.

Az NTP kvercetin vizsgálatban részt vevő, nagy dózisú férfiakban előforduló egyetlen karcinóma megkérdőjelezhetetlen volt az AV fenotípus tekintetében (5. ábra), ezért spontán eredetű. Összefoglalva a kvercetinnel összefüggő daganatos elváltozások számát, kivéve a CPN proliferatív gócokat és az AV léziókat, a preneoplasia és az adenomák gócai mérsékelten növekedtek, de a nagy dózisú hím patkányokban nem volt karcinóma. Az atípusos tubulus-hiperplázia és adenomák gócainak mérsékelt növekedése a CPN exacerbációjával járt együtt.

Cisztás tubulusok a CD{0}} egérben.

A szerző számos alkalommal találkozott hajlamossággal a CD{0}} egérben magányos vagy szórványos cisztás vesetubulusok kialakulására a kéregben (Hard GC, nem publikált megfigyelések). Úgy tűnik, hogy ez a helyzet vesetubulus-adenomák és banális karcinómák kialakulásához vezet. A daganatok gyengén bazofilek, és kezdetben a kéregben helyezkednek el, ahol a szórványos cisztás tubulusok találhatók. Egy vizsgálatban a hyperplasia és a korai adenomaképződés köztes stádiumai voltak a cisztás tubulusokban, ami határozott kapcsolatot biztosít a cystás tubulus és a vesetubulus neoplázia között. A cisztás tubulusok előfordulása azonban nem korrelált a vizsgált cikknek való kitettséggel, hanem spontán módon minden csoportban előfordult, beleértve a kontroll egereket is. A daganatok a legelterjedtebbek a nagy dózisú hím egerekben voltak, de ez nagyon magas dózis volt, amely meghaladta a hatósági irányelveket a nagy dózisú szelekcióra vonatkozóan. Az ilyen magas expozíció valószínűleg az anyagcsere-utak telítettségét eredményezné, ami nagyon eltérő metabolikus profilokat eredményezne a reális expozíciós körülmények között előfordulóktól, így hajlamosítana a biológiai stresszre13, 14, 15. Ezen túlmenően, a tesztcikk egyetlen időpontban sem idézett elő vesetubulussejt-sérülés patológiás jelét, beleértve a 4., 52. és 104. hetes expozíciót sem. Nem volt megnövekedett mitotikus válasz sem a vesetubulusokban, ami akkor következett volna be, ha bármilyen kémiailag indukált kompenzációs aktivitás lett volna a kémiailag károsodott tubulus epitélium pótlására. Arra a következtetésre jutottak, hogy ebben az egérvizsgálatban a vesetubulus-daganatok a kóros sejtbéléssel rendelkező cisztás tubulusok spontán kifejlődésének tulajdoníthatók, valószínűleg genetikai aberráció eredményeként. Ez az eset a vesetubulus-daganatok spontán kifejlődésének egy másik példája, amely nem tulajdonítható a vizsgálati cikkre adott válasznak.

3). Karyomegália

Egy vesetubulus sejtben található markánsan megnagyobbodott sejtmagot (6. ábra), amelyet kariomegáliának neveznek, régóta olyan kedvezőtlen leletnek tekintik, amely előre jelezheti a vesetubulus-daganatok kialakulását, és az indukáló vegyi anyagokat potenciális vese karcinogénekként azonosíthatja 16, 17, 18, 19, 20 . A szerző 2018-ban végzett egy irodalmi áttekintést a laboratóriumi állatok és emberek karyomegáliájáról21. Legalább 50 vegyi anyagról/anyagról számoltak be, amelyek patkányokban váltják ki ezt a nukleáris elváltozást, de ez sokkal ritkábban fordul elő egereknél és más laboratóriumi állatoknál21. Számos vegyi anyag, amely ezt a változást indukálja patkányokban, nem fejti ki ugyanazt a hatást más fajokban. A patkányoknál különösen erős a táplálékkomponens, a lizinoalanin és a mikotoxin, az ochratoxin A. Mindkét vegyületet más laboratóriumi állatfajokon is tesztelték, negatív eredménnyel. A svájci egerek túlzottan magas, 10,{11}} ppm-es lizinoalanin adagjának etetésére volt szükség ahhoz, hogy ebben a fajban minimális kariomegaliareakciót váltsunk ki, szemben a patkányok 50 ppm-ével22. Az irodalom áttekintése azt mutatja, hogy a patkányok hajlamosak kariomegália kialakulására a kémiai toxicitásra adott válaszként21. Ez az irodalmi áttekintés azt is kimutatta, hogy a patkányvese karyomegália nem megbízható előrejelzőjevese daganatfejlődés A vesetubulusok magméretének mérsékelt növekedése nem korlátozódik a kémiai expozícióra, hanem bizonyos fiziológiás körülmények között is előfordul. Évtizedek óta ismert, hogy általában a nukleáris térfogat megduplázódik a 23-as ploiditás minden egyes növekedésével. A sejtciklus során a ploiditás 2n-ről 4n-re változik a DNS-szintézis (S) fázisában, amely a G2 fázis. A nukleáris méret növekedése (akár megkétszereződhet) olyan kóros állapotokban is, mint az átmeneti vese ischaemia 24 és az egyoldali nephrectomia után25. Ezért a vesetubulus-kariomegália diagnosztizálásának küszöbét olyan ploidia szinten kell beállítani, amely megkülönbözteti a kórost a normálistól. Javasoljuk, hogy ez a küszöb legalább négyszerese a normál tubulusok magméretének (oktaploidia) a vesetubulus kariomegália diagnosztizálásához.

A karyomegalia ritka az emberi vesékben, és a vesebiopsziában vagy a szövet boncolásában megfigyelt esetek olyan betegektől származnak, akiknek genetikai állapota karyomegaliás intersticiális nephritis (KIN) van. Zhou és 43 társszerző26 kimutatta, hogy ezt az állapotot a FAN1 gén autoszomális recesszív mutációja okozza, amelynek fehérje a DNS intersticiális keresztkötéseinek javításában működik a Fanconi vérszegénység DNS-károsodási válaszútvonalán belül. Alkalmanként az emberi vesében előforduló karyomegáliát is megfigyeltek olyan HIV-betegeknél, akik vírusellenes gyógyszert, a tenofovirt kaptak, de ez az összefüggés ellentmondásosnak tűnik27. Bár a patkányok egyedülállóan hajlamosak arra, hogy kémiailag kiváltott toxikus károsodásra reagáljanak vesetubulus-kariomegáliával, a patkányok vesetubulus-kariomegáliája nincs következetesen összefüggésben a vesetubulus-daganatok vagy prekurzoraik kialakulásával21. Ezért a patkányvese kariomegáliáját a vegyi anyagok vese karcinogén potenciáljának pontatlan előrejelzőjének tekintik.

Az esetleges összeférhetetlenség közzététele: A szerző nem nyilatkozik összeférhetetlenségről.

Hivatkozások

1 Dunnick JK és Hailey JR. Toxicitásésaz élelmiszerek természetes összetevője, a kvercetin karcinogenitási vizsgálata.Tox Sci.19: 423-431. 1992. 

2 Travlos GS, Hard GC, Betz LJ és Kissling GE. Krónikus progresszív nefropátia hím F344 patkányokban 90-napos toxicitási vizsgálatokban: előfordulása és összefüggése a vesetubulus-daganatokkal a következő 2-évi biológiai vizsgálatokban.Toxikol patol. 39: 381-389. 2011. 3 Hard GC, Betz LJ és SeelyJC. Előrehaladott krónikus progresszív nephropathia (CPN) összefüggése vesetubulus-daganatokkal és prekurzor hiperpláziával kontroll F344 patkányokban kétéves karcinogenitási vizsgálatokból.Toxicol Pathol.40: 473-481. 2012. 

4 Souza NP, Hard GC, Arnold LL, Foster KW, Pennington KL és Cohen SM. A patkány vesepapilláját borító hám: nómenklatúra és összefüggés a krónikus progresszív nephropathiával (CPN).Toxicol Pathol.46: 266-272. 2018. 

5 Frazier KS, Seely JC, Hard GC, Betton G, Burnett R, Nakatsuji S, Nishikawa A, Durchfeld-Meyer B és Bube A. A patkány és egér húgyúti rendszerének proliferatív és nonproliferatív elváltozásai.Toxicol Pathol.40: 14S-86S. 2012. 

6 Hard GC és Seely JC. Diagnosztikailag kihívást jelentő tubulusprofilok szövettani vizsgálata Fischer patkány előrehaladott krónikus progresszív nephropathiájában (CPN).Toxicol Pathol.34: 941-948. 2006. 

7 Kemény GC,Johnson KJ és Cohen SM. A patkányok krónikus progresszív nefropátiájának (CPN) összehasonlítása az emberi vesebetegséggel – az emberi kockázatértékelés következményei.Crit Rev Toxicol.39: 332-346. 2009. 

8. Hard GC és Seely JC. Javaslatok az előrehaladott krónikus progresszív nephropathiában szenvedő patkányvesékben előforduló vesetubulus-proliferatív elváltozások értelmezésére.Toxicol Pathol.33:641-649. 2005. 

9. Hard GC, Seely JC, Kissling GE és Betz LJ. Megkülönböztető vesetubulus fenotípus spontán előfordulása a Nemzeti Toxikológiai Program által végzett patkánykarcinogenitási vizsgálatokban.Toxicol Pathol.36: 388-396. 2008. 

10. Kudo K, Hoshiya T, Nakazawa T, Saito T, Shimoyama N, Suzuki I, Tamura K és Seely JC. Spontán vesedaganatok, amelyekről feltételezhető, hogy családosak Sprague-Dawley patkányokban.J Toxicol Pathol.25: 277-280. 2012. 

11. Hard GC, Long PH, Crissman JW, Everitt JI, Yano BL és Bertram TA. Atípusos tubulus-hiperplázia és vesetubulus-daganatok hagyományos patkányokban 90-napos vizsgálatokban.Toxicol Pathol.22: 489-496. 1994.