Nemi alapú különbségek a központi idegrendszer fehérjéivel szembeni plazmaautoantitestekben az Öböl-háborús veteránok és az egészséges és tüneti kontrollok között
Mar 22, 2022
Kapcsolatfelvétel: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com
Mohamed B. Abou-Donia 1,*, Maxine H. Krengel 2, Elizabeth S. Lapadula 1, Clara G. Zundel 2, Jessica LeClair 3, Joseph Massaro 3, Emily Quinn 3, Lisa A. Conboy 4, Efi Kokkotou 4, Daniel D. Nguyen 5, Maria Abreu 6,7, Nancy G. Klimas 6,7 és Kimberly Sullivan 5,*
1 Farmakológiai és rákbiológiai osztály, Duke University Medical Center, Durham, NC 27710, USA;
2 Neurológiai Tanszék, Boston University School of Medicine, Boston, MA 02118, USA;
3 Biostatisztikai Tanszék, Boston University School of Public Health, Boston, MA 02118, USA;
4 Department of Medicine, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA;
5 Department of Environmental Health, Boston University School of Public Health, Boston, MA 02118, USA;
6 Dr. Kiran C. Patel Osteopathic Medicine College, Institute for Neuroimmune Medicine, Nova Southeastern University, Fort Lauderdale, FL 33314, USA;
7 Department of Immunology, Miami VA Medical Center, Miami, FL 33125, USA
Absztrakt:
Az 1991-es Öbölháború (GW) veteránjai közel 30 éve szenvedtek Öbölháborús betegségben (GWI). Ez a betegség számos testrendszert érint, beleértve a központi idegrendszert (CNS). A GWI diagnosztizálása és kezelése nehéz, mert nem áll rendelkezésre objektív diagnosztikai biomarker. Nemrég beszámoltunk egy újonnan kifejlesztett vér biomarkerről, amely megkülönbözteti a GWI-t az egészséges GW-kontrolloktól, valamint az irritábilis bél szindrómával (IBS) és a myalgiás encephalomyelitis/krónikus fáradtság szindrómával (ME/CFS) szenvedő tüneti kontrollokat. A jelen vizsgálat célja ezen biomarkerek szintjének összehasonlítása a GWI-ben szenvedő férfiak és nők között, valamint a nem-specifikus hatások összehasonlítása az egészséges GW-veteránokkal és a tüneti kontrollokkal (IBS, ME/CFS). Az eredmények azt mutatták, hogy a GWI-ben szenvedő férfiak és nők 10-ből 2-ben különböznek a plazma-autoantitestekben, a férfiaknál pedig szignifikánsan emelkedett a szint. A GWI-ben szenvedő férfiak és nők 10-ből 8-ban szignifikánsan eltérő autoantitestszintet mutattak a plazmában a neuronális és gliafehérjékkel szemben a kontrollokhoz képest. Összefoglalva, a jelen tanulmány a plazma autoantitestek központi idegrendszeri fehérjékre való alkalmazásának hasznosságát tárgyalta, hogy különbséget lehessen tenni a GWI-ben szenvedő férfi és női veteránok és más egészséges és tüneti kontrollcsoportok között.
Kulcsszavak: CNS autoantitest; Öbölháborús betegség; nem; biomarkerek; fehérjék; myalgiás encephalomyelitis/krónikus fáradtság szindróma; irritábilis bél szindróma
1. Bemutatkozás
Az Öbölháború (GW) veteránjai az Öbölháborús betegség (GWI) néven ismert betegségben szenvedtek, amely több testi rendszert is magában foglal, beleértve a központi idegrendszert (CNS) [1–3]. Ez a krónikus állapot körülbelül 250,000 GW veteránt érint, köztük a háborúban részt vevő 40,000 nő nagy részét. A GWI-nek átfedő, de eltérő tünetei vannak a nőket is érintő egyéb rendellenességektől, beleértve a myalgiás encephalomyelitist/krónikus fáradtság szindrómát (ME/CFS) és az irritábilis bélszindrómát (IBS). Az objektív diagnosztikai markerek hiánya minimálisra csökkentette a GWI számos tünetének összefüggő diagnosztizálását és kezelését. Nemrég értékeltük a GWI jelölt plazma biomarkerét, és különbségeket mutattunk ki a GWI kritériumait teljesítő egyének és a GW egészséges és nem veterán IBS és CFS kontrolljai között. Tekintettel a férfiak és nők között tapasztalt GWI eltérő tüneteire, következő célunk az volt, hogy felmérjük a nemek közötti lehetséges különbségeket ezekben a plazma biomarkerekben [4–8]. Annak meghatározása, hogy a központi idegrendszeri autoantitestek különböznek-e a GWI-ben szenvedő férfiak és nők között, valamint a megfelelő kontrolljaik segíti ezeknek a plazma biomarkereknek a diagnosztikai használhatóságának további finomítását. Az 1991-es GW-ben szolgáló nők számos egészségügyi problémáról számoltak be, amelyek közül sok nemtől függő. Egyes tanulmányok a nők egészségügyi problémáinak és húgyhólyagfertőzéseinek megnövekedett arányát sugallják a GW-korszak veterán kontrolljaihoz képest [9]. A Ft. A GW veteránok Devens Cohortja (FDC), a GW nők a nem veterán kontrollokhoz képest nagyobb kockázatot mutatnak a cukorbetegségre, de alacsonyabb a magas vérnyomás kockázata, összehasonlítva a National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) életkorával és nemével. egyező kohorsz [8].
Ezzel szemben a GW-t alkalmazó férfiak hét krónikus egészségi állapot megnövekedett arányáról számoltak be, mint az NHANES férfiaknál, beleértve a magas vérnyomás, a magas koleszterinszint, a szívinfarktus, a cukorbetegség, a stroke, az ízületi gyulladás és a krónikus hörghurut jelentős valószínűségét [8]. Mivel ez a tanulmány kimutatta, hogy a GW férfiak fokozottan ki vannak téve olyan egészségügyi állapotok kockázatának, amelyek ismert kockázati tényezői a későbbi kardiovaszkuláris és agyi érrendszeri betegségeknek (pl. magas vérnyomás, magas koleszterinszint, cukorbetegség), a GW férfiak magasabb központi idegrendszeri biomarkereket mutathatnak a veterán nőkhöz képest. megfelelői. Egy közelmúltbeli tanulmányban azonban, amely a nagy GW-korszak biorepository kohortját (GWEBC) alkalmazta, a GW-t alkalmazó nők szignifikánsan nagyobb valószínűséggel jelentettek kognitív, neurológiai és hangulati problémákkal kapcsolatos tüneteket, mint a GW-korszakbeli nők [4]. Ezért a GW nőknél a központi idegrendszerrel kapcsolatos biomarkerek is megnövekedhetnek, mint a többi női kohorsz. Ezen túlmenően, a bevett GW veterán férfiak és nők összehasonlítása során azt találták, hogy a GW női veteránok több járó- és fekvőbeteg egészségügyi ellátást vesznek igénybe 5 évvel a telepítés után [10]. Azt is megállapították, hogy a GW nőknél magasabb a súlyos és közepesen súlyos GWI esetek aránya, mint férfi társaiknál [5,11–13]. Számos tényező okozhatja a megfigyelt nemi különbségeket a GWI-ben és az egyéni tünetekben, ideértve a nemi különbségeket a színházi neurotoxikus expozícióra való érzékenységben és/vagy a férfi személyzet magasabb expozíciójában. Már 1996-ban feltételeztük, hogy a kémiai expozíció a GW idején kiváltó tényező volt a GWI-ben [14,15].
hatásaicistanche tubulosa kivonat
Kísérleti vizsgálatokban kimutattuk, hogy a peszticidek és a piridosztigmin-bromid (PB) együttes expozíciója neurotoxikus hatásokat váltott ki, amelyek zavarják az idegsejtek és a gliasejtek működését, ami hosszan tartó és potenciálisan neurodegeneratív hatásokhoz vezet [14–16]. A neurodegeneráció magában foglalja az idegsejtek és a gliasejtek pusztulását, valamint tartalmuk keringésbe jutását a megszakadt vér-agy gáton (BBB) keresztül, amely azután a plazmában lévő központi idegrendszeri autoantitesteken keresztül kimutatható [17]. Korábban kimutattuk a BBB változásait a GWI expozíciós állatmodelljeinkben [18]. Korábban azt is kimutattuk, hogy ezek a plazmamarkerek alacsony szinten kimutathatók azoknál az egyéneknél, akiknek nincs jelentős betegségük, de fokozódnak azoknál, akiknél több tünet van [16,19]. A központi idegrendszernek kétféle sejtje van: neuronok és támogató gliasejtek. Az idegsejtek számos citoszkeletális fehérjét tartalmaznak, beleértve a tau-t és a neurofilamentumokat [20,21]. A tubulinból készült mikrotubulusokkal együtt az axonális citoszkeleton gerincét alkotják. Ezek a fehérjék részt vesznek az esszenciális tápanyagok, aminosavak és organellumok axonális szállításában az axonon keresztül [22]. A Microtubulus-Associated Proteins (MAP)-2 és tau elősegíti a mikrotubulusok polimerizációját és stabilizálását az axonokban, a kereszthíd neurofilamentumokban és az egymáshoz kapcsolódó mikrotubulusokban; ez segít fenntartani a citoszkeletont az axonális transzporthoz [23]. A Tau fehérjék elsősorban az axonban lokalizálódnak az idegsejtekben. A támasztó gliasejtek, a központi idegrendszer oligodendrocitái és a perifériás idegrendszerben (PNS) a Schwann-sejtek, mielin bázikus fehérjét (MBP) és mielinhez kapcsolódó glikoproteint (MAG) termelnek, amelyek membrán proteolipidek [24]. A gliális asztrocita fehérjék glia fibrilláris savas fehérjét (GFAP) termelnek, az asztroglia citoszkeleton egyik komponensét, amely nagyon specifikus a központi idegrendszerre, és a központi idegrendszer sérülése után az asztrocitából az extracelluláris térbe szabadul fel [25]. Kalciumkötő S100B fehérjét az asztrocita gliasejtek is felszabadítanak (1. ábra).
Ezek közül a neuronális citoszkeletális és különösen a gliafehérjék közül sok csak a központi idegrendszerben található meg, és autoantitestjeik a perifériás vérben akkor találhatók meg, ha ezek a fehérjék egy bizonyos ponton átszivárogtak a BBB-n, és az immunrendszer autoantitest választ ad rájuk [18,26]. . Ennek a BBB-sérülésnek az időbeli lefolyása valamikor a múltban bekövetkezhetett ezeknél az egyéneknél, aminek eredményeként ezek a fehérjék kiszivárogtak a neuronokból és/vagy a gliasejtekből. Tehát, bár az S100B, a jelenlegi BBB-kompromittáció markere nem különbözött a GWI-vel rendelkező veteránokon végzett korábbi vizsgálatunkban, ez nem jelenti azt, hogy a BBB-sérülés nem történt valamikor a múltban, ami tartósan kimutatható autoantitesteket eredményezett volna ezekre a központi idegrendszeri fehérjékre a vérben. . Brain Sci. 2020, 10, x FOR PEER REVIEW 3/16, amely nagyon specifikus a központi idegrendszerre, és a központi idegrendszer sérülése után az asztrocitából az extracelluláris térbe szabadul fel [25]. Kalciumkötő S100B fehérjét az asztrocita gliasejtek is felszabadítanak (1. ábra). Ezek közül a neuronális citoszkeletális és különösen a gliafehérjék közül sok csak a központi idegrendszerben található meg, és autoantitestjeik a perifériás vérben akkor találhatók meg, ha ezek a fehérjék egy bizonyos ponton átszivárogtak a BBB-n, és az immunrendszer autoantitest választ ad rájuk [18,26]. . Ennek a BBB-sérülésnek az időbeli lefolyása valamikor a múltban bekövetkezhetett ezeknél az egyéneknél, aminek eredményeként ezek a fehérjék kiszivárogtak a neuronokból és/vagy a gliasejtekből. Tehát, bár az S100B, a jelenlegi BBB-kompromittáció markere nem különbözött a GWI-vel rendelkező veteránokon végzett korábbi vizsgálatunkban, ez nem jelenti azt, hogy a BBB-sérülés nem történt valamikor a múltban, ami tartósan kimutatható autoantitesteket eredményezett volna ezekre a központi idegrendszeri fehérjékre a vérben. .
Jelen tanulmány a nem hatását vizsgálja a központi idegrendszerre specifikus neuronális és gliafehérjék elleni immunglobulin G (IgG) osztályba keringő autoantitestek jelenlétére a GW-vel rendelkező és GWI-vel nem rendelkező veteránok plazmájában, valamint a tüneti nem veterán kontrollokban (IBS, és ME/CFS). Konkrétan azt feltételeztük, hogy a GWI-ben szenvedő férfi és női veteránok eltérnek egymástól a központi idegrendszeri autoantitest fehérjék megoszlásában, és hogy a GW férfiak és nők központi idegrendszeri autoantitest fehérjék szintje magasabb lesz, mint a többi krónikus betegségben szenvedő tünetcsoportban, beleértve az IBS-t és az ME/CFS-t. . A háború alatti expozíció miatt minden GW-veteránnál előfordulhatott bizonyos szintű BBB-kompromittáció, amint azt a plazmában lévő központi idegrendszeri autoantitestek bizonyítják, de azt feltételeztük, hogy a GWI-vel rendelkezőknél magasabb lesz ezeknek a vérmarkereknek a szintje.
2. Anyagok és módszerek
2.1. Tanulmányi populáció
A módszerek megegyeznek a nemrég publikált tanulmányunkkal [19]. Röviden, a GW veteránjaitól származó plazmát a Gulf War Illness Research Consortium (GWIC), a Dynamic Modeling of GWI tanulmány a Nova Southeastern Egyetemtől, a Kongresszusi Orvosi Kutatási Program (CDMRP) által finanszírozott tanulmány biztosította a South Florida Veterans Affairs Foundation for Research számára. és az Education, Inc., az akupunktúrás kezelési kísérlet, valamint a Harvard/BIDMC irritábilis bélvizsgálati biorepozitóriuma. Az Institutional Review Board (IRB) jóváhagyását a Boston University, a Nova Southeastern University, a Miami VAMC és a Harvard University szerezte meg. Ugyanazokat a standard műveleti eljárásokat alkalmaztuk minden egyes vizsgálati helyen a flebotómiához, a plazma elválasztáshoz és az alikvotokhoz. A plazmamintákat éheztetett alanyoktól vettük, és –80 ◦C-on tároltuk. Az elemzésekig fagyasztva maradtak. A résztvevők a Nemzetközi Harmonizációs Konferencia Jó Klinikai Gyakorlatának (ICH GCP) iránymutatásai alapján járultak hozzá saját tanulmányaikhoz. A Kansas GWI-kritériumokat használták a GWI-esetek és a kontrollok meghatározására [27]. A kansasi GWI-kritériumok megkövetelik, hogy a GW-veteránok a 6 tünetcsoport közül legalább 3-ban (fáradtság, fájdalom, kognitív/neurológiai/hangulati, gasztrointesztinális, légzőszervi és bőr) támogassák a tüneteket. A veterán ellenőrzések közé tartoztak az 1991-es GW bevetett veteránjai, akik nem feleltek meg a kansasi GWI vagy a kizárási kritériumoknak. A Kansas GWI kizárási kritériumai kizárják azokat az egyéneket, akikről beszámoltak arról, hogy más olyan betegséggel diagnosztizálták őket, amely megmagyarázhatja krónikus egészségügyi tüneteiket, ideértve azokat a veteránokat, akiknek a kórtörténetében központi idegrendszeri betegség vagy súlyos pszichiátriai rendellenességek fordultak elő, amelyek befolyásolhatják a kognitív funkciókat (pl. epilepszia, stroke, agy). daganat, szklerózis multiplex, Parkinson-kór, Alzheimer-kór, skizofrénia). A tüneti kontrollokból származó plazma minták ME/CFS-ben és IBS-ben szenvedő egyének korábbi vizsgálataiból származnak [28,29]. Az ME/CFS eseteket a Centers for Disease Control and Prevention (CDC) 1994-es kritériumai alapján határozták meg [28]. Az IBS résztvevői megfeleltek a Róma III kritériumoknak [29]. A teljes kohorszokat korábbi cikkekben leírták (GWIC, CFS, IBS, GWIC alminta [16,30–33]).
2.2. Anyagok
A fehérjeforrásokat korábban is leírták [19]: Tubulin (humán rekombináns, Prospec Cat. # PRO-982), Microtubulus-Associated Protein 2 (MAP-2, humán rekombináns, Origene, Cat. #). TP316775, humán rekombináns), Tau-381 (humán rekombináns, Millipore Cat. #AG952), Neurofilament Protein (NFP, Prospec, Cat #PRO-523), Calmodulin Kinase II (humán rekombináns, CaMKII, Novus Biologicals, Cat #H000000H15-P01), Alphasynuclein (humán rekombináns, AnaSpec Cat. #AS-55555), Myelin Basic Protein (MBP, humán, Fitzgerald Cat. #30R- AM030), myelin-asszociált glikoprotein (MAG, humán rekombináns, szinobiológiai kat. 131-86 H02H), gliafibrilláris savas fehérje (GFAP, humán, CalBiochem katalógusszám 345996), S100B fehérje (humán, Millipore kat. #30R) -AS002). A torma-peroxidázhoz és a javított kemilumineszcens reagenshez konjugált kecske antihumán IgG-t az Amersham Pharmacia Biotech-től (Piscataway, NJ, USA) szereztük be. A 2–20 százalékos gradiens (8 × 8) nátrium-dodecil-szulfát (SDS) géleket és a 15 mM trisz-glicint az Invitrogentől (Carlsbad, CA, USA) szereztük be. Az összes többi anyagot az Amershamtól vásároltuk.
a cistanche tubulosa kivonat előnyei
2.3. Etikai nyilatkozat
Az összes vizsgálati helyről származó tárolt vérminták ehhez a vizsgálathoz való felhasználására a Duke University Health System Institutional Review Board for Clinical Investigations jóváhagyását kapta 2017. 10. 09-én, és a Boston University Medical Campus intézményi felülvizsgálati bizottságától 1. 19. 2018. A Duke Egyetem konkrét protokollelemei a következők voltak: Protokollazonosító: Pro00003202, Hivatkozási azonosító: 335940, Vezető kutató: Mohamed Abou Donia, A jegyzőkönyv címe: „Idegrendszeri sérülés”. A Bostoni Egyetem konkrét protokollelemei a következők voltak: Protokoll ID: H-34334, Hivatkozási azonosító: 1288716, Vezető kutató: Kimberly Sullivan, Protokoll címe: "Új autoantitest szérum és cerebrospinális folyadék biomarkerek Öböl-háborús betegségben szenvedő veteránokban". A plazmamintákat a Boston Egyetem (IRB # H{11}}), a NOVA Southeastern University/Miami VA Medical Center (IRB # 4987.76 és IRB # 4987.75), a Beth Israel Hospital/Harvard Egyetem (IRB # H{11}}) tanulmányaiból származó plazmamintákból osztották meg. IRB # 2011P-000124), valamint a New England School of Acupuncture (IRB # 09-204).
2.4. Eljárások
2.4.1. Plazma eljárások
Minden hely ugyanazt a protokollt követte: vénapunkció, vérkezelés, plazma elválasztás, alikvot felosztás és –80 ◦C-on való tárolás. Ugyanazt a flebotómiát és a mintavételi protokollt írásban juttatták el minden helyszínre, és tartalmazta a reggeli vérvétel előtti éhezést. Minden elemzett minta a beavatkozás előtti vérminta volt. Az ebben a vizsgálatban használt mintákat korábban nem olvasztották fel, és szemrevételezéssel hemolízismentesek voltak.
2.4.2. Western Blot Assay
Ebben a vizsgálatban Western blot analízist alkalmaztak a specifikus fehérjék elleni autoantitestek meghatározására a GWI esetek és az egészséges és tüneti kontrollok plazmamintájában nemek szerint. Ez a vizsgálat lehetővé tette az autoantitestek és az antigén kapcsolódó izoformáinak meghatározását. A korábban leírtak szerint minden plazmamintát három párhuzamosban elemeztünk [19]. Minden fehérjét 10 ng/sávban töltöttünk, kivéve az IgG-t, amelyet 100 ng/sávban töltöttünk be. A fehérjéket denaturáltuk és elektroforetizáltuk az Invitrogentől (Carlsbad, CA, USA) vásárolt SDS-PAGE-n (gradiens 4-20 százalék). Minden szérummintához egy gélt használtunk. A fehérjéket polivinilidén-fluorid (PVDF) membránokra (Amersham) vittük át. A nem specifikus kötőhelyeket Tris-puffered SalineTween-nel (TBST) blokkoltuk (40 mM Tris (pH 7,6), 300 mM NaCl és 0,1 százalék Tween 20), amely 5 százalék zsírmentes tejport tartalmazott, 1 órán át 22 °C-on. A membránokat szérummintákkal inkubáltuk 1:100 hígításban TBST-ben 3 százalék zsírmentes tejporral egy éjszakán át 4 ◦C-on. Öt TBST-ben történő mosás után a membránokat torma-peroxidázhoz (Amersham) konjugált kecske anti-humán IgG 1:2000 hígításával inkubáltuk. A membránokat fokozott kemilumineszcenciával fejlesztették ki a gyártó protokollja (Amersham) és egy Typhoon 8600 változó modell rögzítő (GE Lifesciences, Marlborough, MA, USA) felhasználásával. A jel intenzitását a Bio-Rad képelemző szoftver 4.5-ös verziójával (Hercules, CA, USA) határoztuk meg. Minden tesztet úgy végeztek, hogy a kutatók vakok voltak a minták esetkontrolljára és nemi státuszára.
2.4.3. A plazma autoantitestek specifitása
Korábban a plazma és a szérum autoantitest specificitását peptid/antigén kompetíciós vizsgálattal ellenőriztük, amelyben a szérumot és a plazmát a célfehérjével vagy peptiddel megtapasztottuk [34]. A véletlenszerű egészséges kontrollokból származó szérumot összekevertük tau-val, MAP2-vel vagy MBP-vel vagy anélkül. A fehérjekeveréket 15, 000 fordulat/perc sebességgel centrifugáltuk, hogy kimerítsük az immunkomplexeket. A felülúszót ezután óvatosan eltávolítottuk, és Western-blotban használtuk. Az összes vizsgált fehérje elleni autoantitestek sajátosságait egy követési vizsgálat igazolta [35].
2.5. Statisztika
Az összevont adatokat a folytonos változók átlag ± SD-jeként, a kategorikus változók esetében pedig az egyes kategóriákban résztvevők számát és százalékát mutatjuk be. Az alanyok demográfiai értékeit a kategorikus változókhoz Students t-próbával és khi-négyzettel hasonlítottuk össze a kontrollcsoportokkal. A GWI-ben szenvedő férfiak és nők autoantitesteinek átlagértékeit kovarianciaanalízissel (ANCOVA) hasonlítottuk össze, korhoz és rasszhoz igazítva. A fajt dichotóm módon használták (kaukázusi vagy nem). Ezt követően a GWI nők átlagértékeit összehasonlították a GW egészséges nőkkel, majd megismételték a GWI férfiak és a GW egészséges férfiak esetében. Végül a GWI nők átlagértékeit összehasonlítottuk a kombinált 3 kontrollcsoporttal (GW kontrollok, IBS, ME/CFS) ANCOVA alkalmazásával, korhoz és rasszhoz igazítva; ezt az elemzést megismételték a férfiaknál. A kétoldalú p-érték < 0,05="" statisztikailag="" szignifikánsnak="" minősült="" minden="" elemzésnél,="" és="" az="" elemzéseket="" nem="" korrigálták="" többszörös="" összehasonlításra.="" az="" elemzéseket="" a="" sas="" 9.4-es="" verziójával="" végeztük="" (sas="" institute="" inc.="" 2013.="" cary,="" nc,="">
a cistanche tubulosa kivonat előnyei
2.6. Számítások
Az esetek és a kontrollok optikai sűrűségének mérését elosztottuk a szérum IgG koncentrációjával; ezt az értéket minden egyes alany esetében a kontrollokra normalizáltuk, és az egészséges kontrollokhoz képesti változásként fejeztük ki. Ezért az eredményeket tetszőleges optikai sűrűségegységek átlagos háromszoros vizsgálati értékében fejezzük ki, IgG optikai sűrűségre normalizálva az egészséges kontrollokhoz képest.
2.7. CNS Autoantitest Index (CAI)
Ez az index határozza meg az egyén általános neurodegeneratív állapotát a plazmában lévő autoantitestek szintje alapján. Kiszámítása úgy történik, hogy minden egyes idegi fehérjéhez összeadjuk az autoantitestek összes értékét, majd elosztjuk az összeget a felhasznált autoantitestek számával. Végül az értéket megszorozzuk 10-zel, hogy könnyű CAI-pontszámot kapjunk, amint azt korábban a korábbi neurodegenerációs index néven közölték [19].
3. Eredmények
3.1. Résztvevő demográfiai adatok
A vizsgálati mintában összesen 171 GWI-vel rendelkező veterán (137 férfi, 34 nő), összesen 56 GW férfi egészséges kontroll és 4 GW nő, veterán egészséges kontroll, összesen 3 férfi és 32 nő IBS-kontroll, valamint összesen 5 férfi és 45 nő CFS tüneti kontrollcsoport (1. táblázat). Egyes csoportok (férfiak és nők GWI, GWI és összes kombinált kontroll) szignifikánsan különböztek életkorban és rasszban (kaukázusi vagy nem), így minden további elemzés ezekre a demográfiai változókra vonatkozott.
Ez a tanulmány beszámol az újonnan kifejlesztett plazma neurodegeneratív biomarkereink használatának eredményeiről a férfiak és a nők közötti különbségtételre, akik az 1990/1991-es GW-ben szolgáltak, és GWI tünetei jelentkeztek, vagy egészségesek maradtak. Ezen túlmenően elemzéseket végeztek a GWI-s nők és a GW nők közötti különbségek kimutatására, majd a kombinált női kontrollcsoport (egészséges GW-veteránok, IBS, ME/CFS), valamint a GWI-vel rendelkező és a GW-s egészséges férfiak közötti különbségek kimutatására. kontroll férfiak csoport. 10 keringő neurális fehérjék elleni autoantitest szintjét elemezték GWI-ben szenvedő férfi és női veteránok, egészséges GW férfiak és nők, valamint CFS-ben és IBS-ben szenvedő, tünetmentes férfiak és nők plazmájában, amelyeket kontrollként használtunk.
3.2. A nemek hatása a plazma idegi fehérjék elleni autoantitestek szintjére
3.2.1. Az autoantitest eredmények nem szerint elemezve a GWI-esetek és a GW Healthy Only esetében
Ez a vizsgálat 171 plazmamintát tartalmazott GWI-ben szenvedő veteránoktól, köztük 137 (80,2 százalék) férfit (átlagéletkor 49 év) és 34 nőt (19,9 százalék) (átlagéletkor 46,9 év) (1. táblázat). ). A férfiak és nők közötti különbségek a plazmában lévő autoantitestek tekintetében a GWI-csoportokon belül oly módon mutatkoztak meg, hogy a GWI-ben szenvedő férfiak szignifikánsan magasabb tubulin- és MAG-szintet mutattak, mint a GWI-vel rendelkező veterán nők (2. táblázat, 2. ábra). Nem voltak olyan antitestek, ahol a nőknek magasabb volt az átlaga, mint a férfiaknak. Összehasonlítottunk 56 GW egészséges férfit (átlagéletkor 50,5 év) 4 GW egészséges nővel (átlagéletkor 56,5 év). Bár nem rendelkeztünk statisztikai erővel, nem találtunk szignifikáns különbséget a férfi és női GW egészséges kontrollok között egyik autoantitest esetében sem (az adatokat nem mutatjuk be).
3.2.2. Autoantitest eredmények a GWI-s veterán férfiak plazmájában az egészséges veterán férfiakkal, majd a GWI-s nőkkel szemben az egészséges veterán nőkkel szemben
A második elemzés a GWI-vel rendelkező férfi veteránokat (N=137) a GW-vel rendelkező egészséges férfiakkal (N=56), a GWI-vel rendelkező nőket (N=34) pedig a GW-vel rendelkező egészséges nőkkel (N=4) hasonlította össze. ). Az egészséges férfiakkal összehasonlítva a GWI férfiaknál a 10 autoantitest közül 9 esetében az S100B kivételével szignifikánsan magasabb volt az autoantitest értéke. Az egészséges nőkkel összehasonlítva, a GWI nőknél a 10 autoantitest közül kettőnél szignifikánsan magasabbak voltak az autoantitestek, beleértve a GFAP-ot és a tubulint (3. táblázat).
3.2.3. Autoantitest eredmények a férfiak plazmájában a GWI veteránok versus minden férfi kontroll és női GWI veterán versus minden női kontroll
A harmadik elemzés a férfi veteránokat hasonlította össze GWI-vel (n {0}}) és kombinált IBS-t, ME/CFS-t és egészséges kontroll GW-veterán hímeket (n=64), valamint nőstény veteránokat GWI-vel (n=34) és kombinált IBS, ME/CFS és egészségügyi kontroll GW veterán nőstények (n=81) (4. táblázat). Összehasonlítva a férfiakból álló kontrollokkal, a GWI-ben szenvedő férfiak szignifikánsan magasabb (p < 0.01)="" átlagos="" szintet="" mutattak="" 10-ből="" 9="" idegi="" fehérjék="" (tubulin,="" tau,="" map-2,="" mbp)="" elleni="" autoantitestből.="" nfp,="" mag,="" camkii,="" -syn="" és="" gfap).="" az="" s100b="" esetében="" nem="" volt="" szignifikáns="" különbség.="" a="" gwi-ben="" szenvedő="" női="" veteránok="" átlagosan="" 10="" autoantitestből="" 8-ban="" szignifikánsan="" megemelkedtek="" (p="">< 0,01),="" összehasonlítva="" a="" kombinált="" női="" kontrollcsoporttal="" (ibs,="" me/cfs,="" egészséges="" kontroll="" gw="" veteránok),="" beleértve="" a="" tubulint,="" tau-t,="" map-ot{17}="" },="" mbp,="" mag,="" nfp,="" camkii="" és="" -syn="" (4.="">
3.2.4. CAI-értékek nemek szerint férfiaknál és nőknél GWI-esetek, illetve férfiak és nők kontrolljai
Amikor az összes autoantitestet a CAI-pontszámba kombináltuk, a GWI-vel rendelkező férfiaknál volt a legmagasabb az összes kombinált autoantitest érték, amit a 41,1-es CAI-pontszám mutat, a GWI-s nők pedig 32,4-es CAI-pontszámot mutattak. Ezek az értékek statisztikailag szignifikánsan különböztek az ANCOVA-tól, életkorhoz és rasszhoz igazítva (p=0.007). A GW kontroll férfiak CAI pontszámának átlaga 21,4 volt, ami statisztikailag alacsonyabb volt, mint a GWI férfiaké (p < 0.0001)="" (3.="" ábra).="" a="" gw-kontroll="" nők="" cai-pontszáma="" átlagosan="" 12,0="" volt,="" ami="" statisztikailag="" alacsonyabb="" volt,="" mint="" a="" gw-s="" nőké="" (p="">< 0,021).="" a="" kombinált="" férfi="" kontrollcsoport="" átlagos="" cai-ja="" 21,5="" volt,="" ami="" statisztikailag="" szignifikánsan="" alacsonyabb="" volt,="" mint="" a="" gwi="" férfi="" csoporté="" (p="">< 0,0001).="" ezenkívül="" a="" kombinált="" női="" kontrollcsoport="" átlagos="" cai-ja="" 18,7="" volt,="" ami="" szintén="" szignifikánsan="" alacsonyabb="" volt,="" mint="" a="" gwi="" női="" csoportnál="" (p="">< 0,0001).="" ebben="" a="" tanulmányban="" a="" gwi-ben="" szenvedő="" férfiak="" és="" nők="" eredményei="" azt="" mutatták,="" hogy="" cai-értékeik="" a="" kontrollok="" 90="" százalékánál="" magasabbak="">
4. Megbeszélés
Ez a tanulmány, a korábban validált plazma központi idegrendszeri autoantitest biomarkereink felhasználásával, azt mutatja, hogy különbség van a GWI-vel rendelkező férfi és női veteránok között, ahol a férfi veteránok szignifikánsan magasabb szintet mutattak a 10 axonális antitesthez kapcsolódó autoantitestből (tubulin, MAG) kettőnél. és az oligodendrocita funkciókat (2. ábra). Ha az összes autoantitestet a központi idegrendszeri autoantitest neurodegeneratív indexbe (CAI) kombináljuk, jelentős
különbséget figyeltek meg a GWI-s férfiak és a GWI-s nők között, így a GWI-ben szenvedő férfiak általánosabb autoantitest-fehérje-terhelést és szignifikánsan magasabb CAI-értéket mutattak. Második elemzéssorozatunk a GWI-vel rendelkező férfi veteránokat hasonlította össze a GWI-vel rendelkező férfiak egészséges kontrolljaival, majd megismételte a GWI-vel rendelkező veteránok elemzését egészséges GW-s nőkkel összehasonlítva. Következő elemzéseinkben a GWI-ben szenvedő hím veteránokat hasonlítottuk össze korábbi vizsgálatunkból származó, teljesen hím kontrollokkal (egészséges GW-veteránok, nem veteránok IBS-ben vagy ME/CFS-ben) [19]. Ezután ugyanazokat az elemzéseket végeztük el, összehasonlítva a GWI-s női veteránokat a kombinált, kizárólag nőkből álló kontrollcsoporttal (nem veteránok IBS-sel és ME/CFS-sel). Az eredmények azt mutatták, hogy a GWI-ben szenvedő férfiakban a 10 autoantitest közül 9-ben szignifikánsan magasabb volt az autoantitestek szintje, mint a férfi egészséges GW-veteránokkal vagy a kombinált férfi kontrollcsoporttal.
A GWI-ben szenvedő nők a 10 autoantitest közül kettőnél szignifikánsan magasabb értékeket mutattak, mint az egészséges GW-veterán nőknél, és 10-ből 8 autoantitestet, mint a megfelelő kombinált női kontrollcsoportjukhoz (IBS-ben és ME/CFS-ben nem szenvedők). A GWI férfiakat a férfi kontrollcsoporttal és a GWI nőket a megfelelő kontrollcsoportukkal összehasonlító CAI-elemzések szintén szignifikánsan magasabb értékeket mutattak a GWI férfiak és nők esetében, kétszeres értékkel a megfelelő kontrollokhoz képest. Ezek az eredmények kiegészítik korábbi megállapításainkat, amelyek szerint a CAI-pontszám legalább 30-as határértéke különbséget tesz a GWI és más krónikus betegségek között. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy ez a határérték megfelel a GWI-vel rendelkező férfiak és nők veteránjainak. Bár a GWI-vel rendelkező veterán férfiak és nők autoantitestszintje magasabb volt, mint a megfelelő kontrollcsoportjukban, csak két központi idegrendszeri autoantitest fehérjével különböztek egymástól. A teljes kombinált CAI-pontszám azonban szignifikánsan magasabb volt a GWI-ben szenvedő férfiaknál. A két szignifikánsan eltérő fehérje között szerepelt a tubulin és a MAG, amelyek az axonális és oligodendrociták működéséhez kapcsolódnak, amelyek összefüggésbe hozhatók az enyhe traumás agysérülésekkel (mTBI) és a vegyi fegyverek expozíciójával. Ezek az eredmények megegyeznek korábbi tanulmányainkkal, amelyek azt mutatják, hogy a háború alatt megnövekedett az mTBI és a vegyi fegyverek kitettsége, különösen a GWI-vel rendelkező férfi veteránok esetében [30,36,37].
Valójában ez a többszörös találati hipotézis azt sugallta, hogy azok, akik mind az mTBI-nek, mind a vegyi fegyvereknek vannak kitéve, több krónikus egészségügyi tünetről számolnak be, amelyek összefüggésben lehetnek ezekkel az axonális és mielinnel kapcsolatos patobiológiai markerekkel. Ennek megfelelően Carney et al. összehasonlította a GW férfi és női veteránok harci tapasztalatait, foglalkozási és egyéb szolgáltatással kapcsolatos expozícióit és egészségügyi felhasználását, és hasonló katonai tapasztalatokról számolt be, de a férfi veteránok gyakrabban vettek részt harci tevékenységekben. Nem találtak azonban jelentős nemek közötti különbséget az oldószereknek/petrolkémiai anyagoknak, fertőző betegségeknek, neurotoxinoknak, hőstressznek, traumának vagy sugárzásnak való kitettségben [38]. Ezenkívül a GWI-s női veteránok két markerben különböztek a GW nők egészséges kontrolljaitól, köztük egy gliamarker (GFAP) és egy neuronális citoszkeletális marker (Tubulin). Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a GWI-ben szenvedő nők több neuronális citoszkeletális és ideggyulladásos elváltozást mutatnak, mint az egészséges GW-kontrollokban vagy az IBS-ben vagy ME/CFS-ben szenvedő nőknél. A GWI-ben szenvedő hím veteránok minden autoantitestnél magasabb értékeket mutattak az egészséges GW-től, kivéve az akut glia BBB marker S100B és a CAI érték, amely kétszerese volt a kontrollokénak.
Amikor a GWI-s nőket összehasonlítottuk a kombinált kontrollcsoporttal, magasabb szintű autoantitesteket mutattak az összes markeren, kivéve a GFAP és S100B gliamarkereket. A CAI-értékük ismét csaknem kétszerese volt a kombinált kontrollokénak. Az előző elemzéshez hasonlóan a GWI-vel rendelkező hím veteránok nem különböztek a gliaaktiváció és az akut BBB marker S100B kontrolljaitól. Ez arra utal, hogy a hím GWI-veteránok több krónikus gliaaktivációt, idegi károsodást és ideggyulladást mutathatnak, mint egészséges és tünetmentes, IBS-ben és ME/CFS-ben szenvedő férfi kontrolltársaik, mivel az S100B a jelenlegi BBB-megszakadás markere, a GFAP pedig az aktuális ideggyulladás markere. [39,40]. Ennek az az oka, hogy a GFAP-ot aktivált asztrociták választják ki, ami ideggyulladáshoz vezet [41–43]. Ami azt illeti, hogy eredményeinket a nemi különbségekre vonatkozó GWI-kutatás szélesebb körébe integráljuk, kimutatták, hogy különbségek vannak az immungyulladásos markerekben és az egészségügyi tünetek általános arányában a GW veterán férfiak és nők között [5,8,13 ,44–46]. A jelenlegi tanulmány kiegészíti az irodalommal, hogy a GW veterán férfiaknál magasabb az autoantitestek összértéke (a CAI-arány alapján), és hogy a megállapítások összhangban vannak azzal, hogy a férfiak és a nők esetében hasonló mértékben, de kisebb mértékben emelkedtek az autoantitestek. az autoantitestek növekedése nőkben, ami nagyobb tünetterheléssel jár. Ezek az eredmények azt sugallják, hogy a CAI 30-as határértékének érzékenységének további tanulmányozása indokolt mind a GWI-ben szenvedő férfiak, mind női veteránok esetében. Az idegi fehérjék elleni autoantitestek amellett, hogy vér biomarkerei, a neurodegeneráció jelei is, és magyarázatot adhatnak az agyi betegségek és az öregedési hatások mechanizmusára [26,47].
A cistanche tubulosa kivonat előnyei
Jelenleg a GWI egyetlen következetes kockázati tényezője a kémiai expozíció és az mTBI kórtörténete [30,36,37,48–51]. Ezek a vegyszerek közé tartozik a piridosztigmin-bromid, a peszticidek, köztük a permetrin és a lindán rovarirtó szerek, valamint a rovarriasztó, a DEET (N,N-dietil-m-toluamid), egy szerves foszfát (OP) rovarirtó szerek és ideggázok, a szarin és a ciklosarin, amelyek ma már ismert, hogy a központi idegrendszert károsan befolyásolják, jelentéktelen vagy kombinált adagokban [3,14,15,48,51–58]. Az OP-vegyületek neurodegenerációt okozó mechanizmusainak vizsgálata során megállapították, hogy az OP-k növelik a kalcium-kalmodulin kináz II (CaMKII) aktivitását és expresszióját, amely az idegi fehérjék hiperfoszforilációját okozza, ami aggregációjukhoz és az axonális transzport lelassulásához vezet, ami idegsejt halált okoz. [51,59–62]. Ezzel egybevág az a korábbi megállapításunk, hogy az OP-nak kitett légitársaságok személyzete autoimmun antitesteket fejlesztett ki idegi fehérjékkel szemben [34]. Az olyan neuronális fehérjékkel szembeni autoantitestek növekedése, mint a Tau, NFP, MAG, MBP és GFAP, összhangban van a légitársaságok egy másik csoportjában végzett agyi képalkotó vizsgálattal, amely csökkent agyi fehérállomány-mikrostruktúrát és agyi perfúziót mutatott, ami kognitív károsodások lehetséges okai lehetnek. a légi személyzet által jelentett hangulati hiányok [63]. Ennek a megállapításnak az a jelentősége, hogy a GFAP az asztrocita aktiváció markere, és az asztrociták közvetlenül kölcsönhatásba léphetnek az agyi érrendszerrel, beleértve az agyi perfúzióban és ideggyulladásban szerepet játszó kapillárisokat, és korlátozhatják azokat. A GW-veteránok által jelentett egészségügyi tünetekkel kapcsolatos panaszok összhangban vannak a peszticidekkel, például szerves foszfátokkal, piretroidokkal és DEET-vel való érintkezést követő következményekkel [51,64,65].
A neurofilamentum, a tau, a tubulin és a mielin alapfehérjék elleni autoantitestek megnövekedését, amelyek biomarkerei a mielin és a neuronális citoszkeletális zavaroknak, beleértve a mikrotubulusok instabilitását, az axonális degenerációt és a megváltozott axontranszportot, számos sejt- és állatkísérletben találták a toxikus anyagok által kiváltott modelleket. GWI [66–74]. Eredményeink összhangban vannak azokkal a korábbi jelentésekkel, amelyek a GW-veterán vérminták kisebb, majd nagyobb vizsgálatában megnövekedett különböző autoantitesteket mutattak [16,19,75–78]. Tudomásunk szerint ez az első olyan tanulmány, amely ezen autoantitestek nemi hatásait értékeli GWI-ben szenvedő veteránokban, összehasonlítva az egészséges és tüneti összehasonlító csoportokkal. Összefoglalva, a nemnek a vér biomarkereire gyakorolt hatását vizsgáló jelen vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy az autoantitestek szintje szignifikánsan magasabb volt mind a férfi, mind a női GW-veteránok esetében a kontrollokhoz képest [19]. Ha nemek közötti különbség volt, a GWI-vel rendelkező férfi veteránok magasabb szintű autoantitesteket, valamint általános CAI-pontszámot mutattak, mint a GWI-vel rendelkező veteránok. Ez összhangban van a háborús színház helyzetével, hogy bár a férfiak és a nők hasonló katonai tapasztalatokkal rendelkeztek, a férfiak gyakrabban vettek részt a harcban, és magasabb volt az mTBI aránya [30,36–38]. Ez nem azt sugallja, hogy a női veteránoknál nem jelentkeznének e többtényezős rendellenesség egyéb tünetei, hanem inkább azt, hogy a férfi veteránok több központi idegrendszeri autoantitest-különbséget mutatnak, mint a veterán nők, amint azt a magasabb CAI összérték jelzi.
Korlátozások
A legtöbb tanulmányhoz hasonlóan a mi vizsgálatunknak is voltak korlátai. Néhány elemzésben kis csoportlétszámmal rendelkeztünk, ami csökkentette a képességünket a csoportok közötti különbségek észlelésére. Ez különösen igaz volt a nők összehasonlítására. Mivel ennek a vizsgálatnak a fő célja a GWI és a tüneti kontrollcsoportok értékelése volt, nem volt nem veterán egészséges kontrollcsoportunk az összehasonlításhoz, ami egyértelműbbé tehette volna az eredményeket, ha ezt a csoportot is bevonták volna. Ebben a tanulmányban a Kansas-kritériumokat használtuk a GWI-re, amelyeknek ki kellett volna zárniuk a rendellenességek ismert eseteit, beleértve az Alzheimer-kórt (AD), a Parkinson-kórt (PD) és más olyan krónikus betegségeket, amelyek a krónikus tüneteiket okozhatták [27]. Ebben a tanulmányban összefüggéseket mutattunk ki az autoantitestek között, különösen a GWI veteránokban, összehasonlítva az egészséges és tüneti kontrollokkal, amelyek nem szerint rétegződnek. Az időbeli kapcsolat azonban továbbra is tisztázatlan ezen állapotok és az autoantitestek termelése között. További kutatásokra van szükség annak megállapítására, hogy ezek a 30 évvel ezelőtti expozícióból származó véralapú központi idegrendszeri fehérjék, vagy vannak-e folyamatban lévő központi idegrendszeri változások, amelyek kiváltják ezeket az autoantitest-fehérjéket. Más nagyobb, női veteránokkal végzett tanulmányok szintén segítenének a GWI patobiológiai hatásának megerősítésében a veteránok női körében. Vizsgálatunk egyik fő erőssége, hogy mind az egészséges, mind a tünetekkel járó GW veterán csoportokat, valamint a tünetekkel járó, nem veterán ME/CFS-ben vagy IBS-ben szenvedő kontrollokat egyaránt képviseli. Ez azt sugallja, hogy a GWI-ben szenvedő férfiak és nők veteránjai nem csak az egészséges GW-veterán kontrollcsoportjuktól különböznek, hanem több központi idegrendszeri különbséggel is rendelkeznek, mint a krónikus, több tünetet mutató betegségben szenvedő férfiak és nők többi csoportjában. Ezenkívül a központi idegrendszeri autoantitest-elemzéseket úgy végezték el, hogy a laboratóriumi személyzet nem látta az összes résztvevő eseti állapotát.
5. Következtetések
Idén van a 30. évfordulója az 1990/1991-es Öbölháborúnak. Ez idő nagy részében hiányoztak a diagnosztikai eszközök a rendellenesség pontos diagnosztizálására, ami akadályozta a pontos diagnózis felállítását és a veteránok számára nagyon szükséges kezeléseket. Laboratóriumunk az elsők között javasolta és dokumentálta, hogy a GWI a háború alatti vegyi expozícióhoz kapcsolódik, és hogy ezek a kitettségek károsan befolyásolták a központi idegrendszert. Emellett dokumentáltunk különbségeket az autoantitestekben a GWI és a GWhealthy és a tüneti kontrollok között. Ez a tanulmány azt dokumentálja, hogy ezekben a csoportokban van szexuális hatás: a GWI-vel rendelkező férfiak és nők magasabb autoantitestszintet mutatnak, mint a megfelelő kontrollcsoportjuk, és a GWI-vel rendelkező férfi veteránok mutatják a legnagyobb autoantitest-terhelést. A további validálás után reménykedünk abban, hogy az újonnan kifejlesztett CNS Autoantibody Neurodegeneration Index (CAI) összesített pontszámunk 30-as vagy annál nagyobb határértéke felhasználható a GWI objektív diagnosztikai markereinek kifejlesztésére és a kezelési kísérletek hatékonyságának összehasonlítására mind a férfi, mind a női GW veteránok esetében.
Ez a mi fáradtság elleni termékünk! További információkért kattintson a képre!
Hivatkozások
1. Racgwi, R. Öbölháborús betegség és az Öbölháborús veteránok egészsége: Kutatási ajánlások; Az Egyesült Államok kormányának nyomdája: Washington, DC, USA, 2008.
2. Racgwi, R. Öbölháborús betegség és az Öbölháború veteránjainak egészsége: Kutatási frissítés és ajánlások, 2009–2013; Az Egyesült Államok kormányának nyomdája: Washington, DC, USA, 2014.
3. Fehér, RF; Steele, L.; O'Callaghan, JP; Sullivan, K.; Binns, JH; Golomb, BA; Bloom, FE; Bunker, JA; Crawford, F.; Graves, JC; et al. Az Öböl-háborús betegségekkel és az 1991-es öbölháború veteránjainak egyéb egészségügyi problémáival kapcsolatos legújabb kutatások: A mérgező anyagok bevetése közbeni kitettségei. Cortex 2016, 74, 449–475. [CrossRef] [PubMed]
4. Sullivan, K.; Krengel, M.; Heboyan, V.; Schildroth, S.; Wilson, CC; Iobst, S.; Klimas, N.; Coughlin, SS prevalencia és tünetegyüttesek a női veteránok körében az 1991-es Öböl-háború korszakában: 25 évvel később. J. Women's Health 2020, 29, 819–826. [CrossRef] [PubMed]
5. Heboyan, V.; Krengel, M.; Sullivan, K.; Iobst, S.; Klimas, N.; Wilson, CC; Coughlin, SS Nemi különbségek öbölháborús betegségben: A CDC légierő-tanulmány adatainak újraelemzése a CDC és a módosított kansasi esetdefiníciók felhasználásával. J. Occup. Environ. Med. 2019, 61, 610–616. [CrossRef] [PubMed]
6. Coughlin, SS; Heboyan, V.; Sullivan, K.; Krengel, M.; Wilson, CC; Iobst, S.; Klimas, N. Szív- és érrendszeri betegségek a női veteránok körében az 1991-es öbölháború korában. J. Environ. Health Sci. 2019, 5, 24–25. [CrossRef] [PubMed]
7. Coughlin, SS; Krengel, M.; Sullivan, K.; Pierce, PF; Heboyan, V.; Wilson, CC Áttekintés az Öböl-háborús női veteránok egészségére vonatkozó epidemiológiai tanulmányokról. J. Environ. Health Sci. 2017, 3. [CrossRef] [PubMed]
8. Zundel, CG; Krengel, MH; Heeren, T.; Igen, MK; Grasso, CM; Janulewicz Lloyd, PA; Coughlin, SS; Sullivan, K. A krónikus egészségügyi állapotok aránya 1991-ben Öböl-háborús veteránok az általános népességhez viszonyítva. Int. J. Environ. Res. Közegészségügy, 2019, 16, 949. [CrossRef] [PubMed]
9. Pierce, PF A Perzsa-öbölháborús veterán nők egészségi állapotának megfigyelése. Szövetségi Ápolási Szolgálat Díja. Katonai. Med. 2005, 170, 349–354. [CrossRef]
10. Pierce, PF; Antonakos, C.; Deroba, BA Az egészségügyi ellátás igénybevétele és elégedettsége a katonai nők nemi specifikus egészségügyi problémáival kapcsolatban. Katonai. Med. 1999, 164, 98–102. [CrossRef]
11. Wolfe, J.; Proctor, SP; Erickson, DJ; Hu, H. Risk factor for multisymptom disease in US Army veterans of the Gulf War. J. Occup. Environ. Med. 2002, 44, 271–281. [CrossRef]
12. Steele, L.; Sastre, A.; Jurkovich, MM; Cook, MR Komplex tényezők az Öböl-háborús betegség etiológiájában: Háborús expozíciók és kockázati tényezők veterán alcsoportokban. Environ. Egészségügyi Perspektíva. 2012, 120, 112–118. [CrossRef]
13. Dursa, EK; Barth, SK; Porter, BW; Schneiderman, A női és férfi öbölháború és az Öböl-korszak veteránjainak mesterséges intelligencia állapota: Népességalapú tanulmány. Női egészségügyi kérdések, 2019, 29, S39–S46. [CrossRef] [PubMed]
14. Abou-Donia, MB; Wilmarth, KR; Abdel-Rahman, AA; Jensen, KF; Oehmen, FW; Kurt, TL Fokozott neurotoxicitás piridosztigmin-bromid, DEET és klórpirifosz egyidejű expozícióját követően. Fundam. Appl. Toxicol. 1996, 34, 201–222. [CrossRef] [PubMed]
15. Abou-Donia, MB; Wilmarth, KR; Jensen, KF; Oehmen, FW; Kurt, TL Piridostigmin-bromid, deet és permetrin együttes expozícióból eredő neurotoxicitás: Az Öböl-háborús vegyi expozíció következményei. J. Toxicol. Environ. Egészség 1996, 48, 35–56. [CrossRef] [PubMed]
16. Abou-Donia, MB; Conboy, LA; Kokkotou, E.; Jacobson, E.; Elmasry, EM; Elkafrawy, P.; Neely, M.; Basszus, CRD; Sullivan, K. Új központi idegrendszeri biomarkerek szűrése Öbölháborús betegségben szenvedő veteránoknál. Neurotoxicol. Teratol. 2017, 61, 36–46. [CrossRef]
17. Bowyer, JF; Sarkar, S.; Burks, SM; Hess, JN; Tolani, S.; O'Callaghan, JP; Hanig, JP Mikrogliális aktiválás és válaszok az érrendszerre, amelyek az akut LPS-expozícióból származnak. Neurotoxicology 2020, 77, 181–192. [CrossRef]
18. Abdel-Rahman, A.; Shetty, AK; Abou-Donia, MB A vér-agy gát megszakítása és a neuronális sejthalál a cinguláris kéregben, a gyrusban, a thalamusban és a hipotalamuszban Öböl-háborús szindróma patkánymodelljében. Neurobiol. Dis. 2002, 10, 306–326. [CrossRef]
19. Abou-Donia, MB; Lapadula, ES; Krengel, MH; Quinn, E.; LeClair, J.; Massaro, J.; Conboy, LA; Kokkotou, E.; Abreu, M.; Klimas, NG; et al. A központi idegrendszer fehérjéiből származó plazmaautoantitestek használata az Öböl-háborús betegségben szenvedő veteránok megkülönböztetésére az egészséges és tüneti kontrolloktól. Brain Sci. 2020, 10, 610. [CrossRef]
20. Lee, G.; Cowan, N.; Kirschner, M. Az egér agyból származó tau fehérje elsődleges szerkezete és heterogenitása. Science 1988, 239, 285–288. [CrossRef]
21. Tagliaferro, P.; Ramos, AJ; Onaivi, ES; Evrard, SG; Lujilde, J.; Brusco, A. A neuronális citoszkeleton és a szinaptikus denzitás megváltozott a WIN 55 kannabinoid receptor agonistával végzett krónikus kezelés után, 212-2. Brain Res. 2006, 1085, 163–176. [CrossRef]
22. Laferrière, NB; MacRae, TH; Brown, DL Tubulin szintézis és összeállítás differenciáló neuronokban. Biochem. Cell Biol. 1997, 75, 103–117. [CrossRef]
23. Hoshi, M.; Akiyama, T.; Shinohara, Y.; Miyata, Y.; Ogawara, H.; Nishida, E.; Sakai, H. A mikrotubulus-asszociált protein 2 mikrotubulus-kötő doménjének protein-kinas-C-katalizált foszforilációja gátolja annak tubulin polimerizációt indukáló képességét. Eur. J. Biochem. 1988, 174, 225–230. [CrossRef] [PubMed]
24. Jauch, EK; Lindsell, C.; Broderick, J.; Fagan, SC; Tilley, Kr. e. Levine, SR Sorozatos biokémiai markerek társulása akut ischaemiás stroke-kal: The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rekombináns szöveti plazminogén aktivátor Stroke Study. Stroke 2006, 37, 2508–2513. [CrossRef] [PubMed]
25. Kövesdi, E.; Lückl, J.; Bukovics, P.; Farkas, O.; Pál, J.; Czeiter, E.; Szellár, D.; Dóczi, T.; Komoly, S.; Büki, A. Frissítés a protein biomarkerekről traumás agysérülésben, hangsúlyt fektetve a felnőttek és gyermekgyógyászati klinikai felhasználásra. Acta Neurochir. 2010, 152, 1–17. [CrossRef] [PubMed]
26. Mayne, K.; fehér, JA; McMurran, CE; Rivera, FJ; de la Fuente, AG Öregedés és neurodegeneratív betegségek: Az adaptív immunrendszer barát vagy ellenség? Elülső. Öregedő idegsejtek. 2020, 12, 572090. [CrossRef] [PubMed]
27. Steele, L. Az Öbölháborús megbetegedések prevalenciája és mintái kansasi veteránoknál: a tünetek összefüggése a személy jellemzőivel, a katonai szolgálat helyével és idejével. Am. J. Epidemiol. 2000, 152, 992–1002. [CrossRef] [PubMed]
28. Fukuda, K.; Straus, SE; Hickie, I.; Sharpe, MC; Dobbins, JG; Komaroff, A. A krónikus fáradtság szindróma: átfogó megközelítés annak meghatározásához és vizsgálatához. Nemzetközi krónikus fáradtság szindróma tanulmányozócsoport. Ann. Gyakornok. Med. 1994, 121, 953–959. [CrossRef]
29. Longstreth, GF; Thompson, WG; Chey, WD; Houghton, LA; Mearin, F.; Spiller, RC Funkcionális bélbetegségek. Gasztroenterológia 2006, 130, 1480–1491. [CrossRef]
30. Janulewicz, P.; Krengel, M.; Quinn, E.; Heeren, T.; Toomey, R.; Killiany, R.; Zundel, C.; Ajama, J.; O'Callaghan, J.; Steele, L.; et al. Az Öböl-háborús betegség többszörös találati hipotézise: Ön által bejelentett vegyi/biológiai fegyverek expozíciója és enyhe traumás agysérülés. Brain Sci. 2018, 8, 198. [CrossRef]
31. Janulewicz, PA; Seth, RK; Carlson, JM; Ajama, J.; Quinn, E.; Heeren, T.; Klimas, N.; Lasley, SM; Horner, RD; Sullivan, K.; et al. A bél-mikrobiom az Öböl-háború veteránjaiban: Előzetes jelentés. Int. J. Environ. Res. Közegészségügy, 2019, 16, 751. [CrossRef]
32. Conboy, L.; St John, M.; Schnyer, R. Az akupunktúra hatékonysága az Öbölháborús betegség kezelésében. Contemp Clin. Trials 2012, 33, 557–562. [CrossRef]
33. Conboy, L.; Gerke, T.; Hsu, KY; St John, M.; Goldstein, M.; Schnyer, R. Az egyénre szabott akupunktúrás protokollok hatékonysága az öbölháborús betegségek kezelésében: pragmatikus randomizált klinikai vizsgálat. PLoS ONE 2016, 11, e0149161. [CrossRef]
34. Abou-Donia, MB; Abou-Donia, MM; Elmasry, EM; Monro, JA; Mulder, MFA Az idegrendszer-specifikus fehérjék elleni autoantitestek megemelkednek a repülőszemélyzet tagjainak szérumában: idegrendszeri sérülések biomarkerei. J. Toxicol. Environ. Egészségügy A 2013, 76, 363–380. [CrossRef] [PubMed]
35. Abou-Donia, MB; Suliman, HB; Siniscalco, D.; Antonucci, N.; ElKafrawy, P. De novo Blood Biomarkers in Autism: Autoantitests against Neuron and Glial Proteins. Behav. Sci. 2019, 9, 47. [CrossRef] [PubMed]
36. Yee, MK; Seichepine, DR; Janulewicz, PA; Sullivan, KA; Proctor, SP; Krengel, MH saját bevallása szerint traumás agysérülések, egészségi állapot és a krónikus többtünetű megbetegedések aránya veteránoknál az 1990-1991 Öböl-háborúból. J. Head Trauma Rehabil. 2016, 31, 320–328. [CrossRef]
37. Yee, MK; Janulewicz, PA; Seichepine, DR; Sullivan, KA; Proctor, SP; Krengel, MH A többszörös enyhe traumás agysérülések fokozott egészségügyi tünetekkel és az Öböl-háborús megbetegedésekkel járnak a 1990-1991 Öböl-háborús veteránok csoportjában. Brain Sci. 2017, 7, 79. [CrossRef]
38. Carney, CP; Sampson, TR; Voelker, M.; Woolson, R.; Thorne, P.; Doebbeling, BN Nők az Öböl-háborúban: Harci tapasztalatok, lelepleződések és az azt követő egészségügyi ellátás. Katonai. Med. 2003, 168, 654–661. [CrossRef]
39. Kapural, M.; Krizanac-Bengez, L.; Barnett, G.; Perl, J.; Masaryk, T.; Apollo, d.; Rasmussen, P.; Mayberg, MR; Janigro, D. A szérum S{2}}béta, mint a vér-agy gát zavarának lehetséges markere. Brain Res. 2002, 940, 102–104. [CrossRef]
40. Siracusa, R.; Fusco, R.; Cuzzocrea, S. Astrocytes: Role and Functions in Brain Pathologies. Elülső. Pharm. 2019, 10, 1114. [CrossRef]
41. O'Callaghan, JP; Jensen, KF; Miller, DB A kábítószer és toxikus anyagok által kiváltott asztrogliózis kvantitatív vonatkozásai. Neurochem. Int. 1995, 26, 115–124. [CrossRef]
42. Eng, LF; Ghirnikar, RS GFAP és astrogliosis. Brain Pathol. 1994, 4, 229–237. [CrossRef]
43. Aurel, A.; Rosengren, LE; Karlsson, B.; Olsson, JE; Zbornikova, V.; Haglid, KG Az S-100 és a gliafibrilláris savas fehérje koncentrációjának meghatározása agy-gerincvelői folyadékban agyinfarktus után. Stroke 1991, 22, 1254–1258. [CrossRef] [PubMed]
44. Brown, MC; Sims, KJ; Gifford, EJ; Goldstein, KM; Johnson, MR; Williams, CD; Provenzale, D. Nemek közötti különbségek az 1990–1991-es öbölháború veteránjai között: Demográfia, életmódbeli viselkedés és egészségügyi állapotok. Women's Health Issues, 2019, 29 (1. melléklet), S47–S55. [CrossRef] [PubMed]
45. Craddock, TJ; Fritsch, P.; Rice, MA, Jr.; del Rosario, RM; Miller, DB; Fletcher, MA; Klimas, NG; Broderick, G. A homeostatic drive szerepe a komplex krónikus betegségek fenntartásában: Öbölháborús betegség és krónikus fáradtság szindróma. PLoS ONE 2014, 9, e84839. [CrossRef]
46. Smylie, AL; Broderick, G.; Fernandes, H.; Razdan, S.; Barnes, Z.; Collado, F.; Sol, C.; Fletcher, MA; Klimas, N. Az Öböl-háborús betegség és a krónikus fáradtság szindróma szex-specifikus immunrendszerének összehasonlítása. BMC Immunol. 2013, 14, 1–14. [CrossRef] [PubMed]
47. Lobo, PI A természetes IgM autoantitestek (IgM-NAA) és az IgM anti-leukocita antitestek (IgM-ALA) szerepe a gyulladás szabályozásában. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2017, 408, 89–117.
48. Sullivan, K.; Krengel, M.; Bradford, W.; Stone, C.; Thompson, TA; Heeren, T.; Fehér, RF Neuropszichológiai működés katonai peszticid applikátorokban az Öböl-háborúból: Hatások az információfeldolgozás sebességére, a figyelemre és a vizuális memóriára. Neurotoxicol. Teratol. 2018, 65, 1–13. [CrossRef]
49. Chao, LL; Rothlind, JC; Cardenas, VA; Meyerhoff, DJ; Weiner, MW Az 1991-es Öböl-háború során a szarin és ciklosarin alacsony szintű expozíciójának hatásai az agyműködésre és az agy szerkezetére amerikai veteránoknál. Neurotoxicology 2010, 31, 493–501. [CrossRef]
50. Chao, LL; Abadjian, L.; Hlavin, J.; Meyerhoff, DJ; Weiner, MW Az alacsony szintű szarin- és ciklosarin-expozíció és az Öbölháborús betegség hatása az agy szerkezetére és működésére: A 4T vizsgálata. Neurotoxicology 2011, 32, 814–822. [CrossRef]
51. Golomb, BA Acetilkolinészteráz inhibitorok és Öbölháborús betegségek. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2008, 105, 4295–4300. [CrossRef]
52. Michalovicz, LT; Kelly, KA; Sullivan, K.; O'Callaghan, JP Az acetilkolin-észteráz-inhibitor expozíciója az Öböl-háborús betegség, a bevett veteránok krónikus neuroimmun betegsége kialakulásának kiváltó tényezője. Neuropharmacology 2020, 171, 108073. [CrossRef]
53. O'Callaghan, JP; Kelly, KA; Locker, AR; Miller, DB; Lasley, SM A kortikoszteron beindítja a DFP-re adott neurogyulladásos választ egerekben: Az Öbölháborús betegség lehetséges állatmodellje. J. Neurochem. 2015, 133, 708–721. [CrossRef] [PubMed]
54. Winkenwerder, W. Környezeti expozíciós jelentés: Peszticidek zárójelentése Az Egyesült Államok Védelmi Minisztériuma, A védelmi miniszterhelyettes (személyzet és készenlét) különleges asszisztense irodája az Öböl-háborús betegségek orvosi készenlétéből és katonai bevetésekből; Az Egyesült Államok kormányának nyomdája: Washington, DC, USA, 2003.
55. Cherry, N.; Creed, F.; Silman, A.; Dunn, G.; Baxter, D.; Smedley, J.; Taylor, S.; Macfarlane, GJ Health és az Egyesült Királyság Öböl-háborús veteránjainak kitettségei. II. rész: Az egészség és az expozíció kapcsolata. Elfoglalni. Environ. Med. 2001, 58, 299–306. [CrossRef] [PubMed]
56. Haley, RW; Kurt, TL Saját bevallása szerint neurotoxikus vegyi kombinációknak való kitettség az Öböl-háborúban. Egy keresztmetszeti epidemiológiai vizsgálat. JAMA 1997, 277, 231–237. [CrossRef] [PubMed]
57. Nisenbaum, R.; Barrett, DH; Reyes, M.; Reeves, WC Bevetési stresszorok és krónikus, több tünetet mutató betegség az Öböl-háború veteránjai között. J. Nerv. Ment. Dis. 2000, 188, 259–266. [CrossRef]
58. Sullivan, K.; Krengel, M.; Proctor, SP; Devine, S.; Heeren, T.; Fehér, rádiófrekvenciás kognitív működés a kezelést kereső Öböl-háborús veteránoknál: piridosztigmin-bromid használata és PTSD. J. Psychopathol. Behav. Felmérni. 2003, 25, 95–103. [CrossRef] 59. Patton, SE; O'Callaghan, JP; Miller, DB; Abou-Donia, MB Tri-o-krezil-foszfát orális adagolásának hatása a csirke agyából származó membrán és citoszolos fehérjék in vitro foszforilációjára. J. Neurochem. 1983, 41, 897–901. [CrossRef]
60. Lapadula, ES; Lapadula, DM; Abou-Donia, MB Biokémiai változások tri-o-krezil-foszfáttal kezelt tyúkok ülőidegében: A citoszkeletális fehérjék fokozott foszforilációja. Neurochem. Int. 1992, 20, 247–255. [CrossRef]
61. Abou-Donia, MB A citoszkeletális fehérjék részvétele a szerves foszforészter által kiváltott késleltetett neurotoxicitás mechanizmusaiban. Clin. Exp. Pharm. Physiol. 1995, 22, 358–359. [CrossRef]
62. Torres-Altoro, MI; Mathur, BN; Drerup, JM; Thomas, R.; Lovinger, DM; O'Callaghan, JP; Bibb, JA A szerves foszfátok szabályozzák a dopamin jelátvitelt, a glutamáterg neurotranszmissziót, és neuronális sérülési markereket indukálnak a striatumban. J. Neurochem. 2011, 119, 303–313. [CrossRef]
63. Reneman, L.; Schagen, SB; Mulder, M.; Mutsaerts, HJ; Hageman, G.; de Ruiter, MB Kognitív károsodás és az ehhez kapcsolódó agyfehér mikrostruktúra elvesztése a motorolaj-gőzöknek kitett repülőszemélyzet tagjainál. Brain Imaging Behav. 2016, 10, 437–444. [CrossRef]
64. Petras, JM Soman neurotoxicitás. Fundam. Appl. Toxicol. 1981, 1, 242. [CrossRef]
65. Abdel-Rahman, AA; Shetty, AK; Abou-Donia, MB A szarinnal való akut expozíció növeli a vér-agy gát permeabilitását és neuropatológiai változásokat indukál a patkány agyában: Dózis-válasz összefüggések. Neuroscience 2002, 113, 721–741. [CrossRef]
66. Belgrad, J.; De Pace, R.; Fields, RD Autofágia myelinating Glia-ban. J. Neurosci. 2020, 40, 256–266. [CrossRef] [PubMed]
67. Naughton, SX; Beck, WD; Wei, Z.; Qu, G.; Terry, AV, Jr. A lítium-klorid és a metilénkék többfunkciós vegyületek gyengítik a diizopropil-fluorofoszfát negatív hatásait az axontranszportra patkány kérgi neuronjaiban. Toxicology 2020, 431, 152379. [CrossRef]
68. Naughton, SX; Terry, AV, Jr. Neurotoxicitás akut és ismételt szerves foszfát expozícióban. Toxikológia 2018, 408, 101–112. [CrossRef]
69. Naughton, SX; Hernandez, CM; Beck, WD; Poddar, I.; Yanasak, N.; Lin, P.-C.; Terry, AV, Jr. A diizopropil-fluor-foszfáttal való ismételt expozíció a mielinizált axonok szerkezeti felbomlását és az axontranszport tartós károsodását eredményezi patkányok agyában. Toxikológia 2018, 406, 92–103. [CrossRef]
70. Gao, J.; Naughton, SX; Beck, WD; Hernandez, CM; Wu, G.; Wei, Z.; Yang, X.; Bartlett, MG; Terry, AV, Jr. A klórpirifosz és a klórpirifosz-oxon rontja a membránhoz kötött organellumok szállítását patkány kérgi axonokban. Neurotoxicology 2017, 62, 111–123. [CrossRef]
71. Qiang, L.; Rao, AN; Mostoslavsky, G.; James, MF; Comfort, N.; Sullivan, K.; Baas, PW Öbölháborús veteránok sejtjeinek átprogramozása neuronokká az Öbölháborús betegségek tanulmányozása céljából. Neurology 2017, 88, 1968–1975. [CrossRef]
72. Hernandez, CM; Beck, WD; Naughton, SX; Poddar, I.; Adam, B.-L.; Yanasak, N.; Middleton, C.; Terry, AV, Jr. A klórpirifosznak való ismételt expozíció az axontranszport hosszan tartó károsodásához vezet az élő rágcsáló agyában. Neurotoxicology 2015, 47, 17–26. [CrossRef]
73. Rao, AN; Patil, A.; Brodnik, ZD; Qiang, L.; Espana, RA; Sullivan, KA; Fekete, MM; Baas, PW A farmakológiailag fokozódó mikrotubulus-acetiláció korrigálja a szerves foszfátok stressz által kiélezett hatásait a neuronokon. Közlekedés 2017, 18, 433–441. [CrossRef]
74. Terry, AV, Jr. Ismételt szerves foszfát expozíció funkcionális következményei: Lehetséges nem kolinerg mechanizmusok. Pharmacol. Ott. 2012, 134, 355–365. [CrossRef] [PubMed]
75. Joshi, U.; Pearson, A.; Evans, JE; Langlois, H.; Saltiel, N.; Ojo, J.; Klimas, N.; Sullivan, K.; Keegan, AP; Oberlin, S.; et al. A permetrin metabolitja adaptív immunválaszokhoz kapcsolódik az Öböl-háborús betegségben. Brain Behav. Immun. 2019, 81, 545–559. [CrossRef] [PubMed]
76. Vojdani, A.; Thrasher, JD Sejtes és humorális immunrendszeri rendellenességek Öböl-háborús veteránokban. Environ. Egészségügyi Perspektíva. 2004, 112, 840–846. [CrossRef] [PubMed]
77. Skowera, A.; Stewart, E.; Davis, ET; Cleare, AJ; Unwin, C.; Hull, L.; Ismail, K.; Hossain, G.; Wessely, SC; Peakman, M. Antinukleáris autoantitestek (ANA) Öbölháborúval összefüggő betegségekben és krónikus fáradtság szindrómában (CFS) szenvedő betegeknél. Clin. Exp. Immunol. 2002, 129, 354–358. [CrossRef] [PubMed]
78. Hokama, Y.; Empey-Campora, C.; Hara, C.; Higa, N.; Siu, N.; Lau, R.; Kuribayashi, T.; Yabusaki, K. A mitokondriumok kardiolipinjéhez kapcsolódó akut fázisú foszfolipidek krónikus fáradtság szindrómában (CFS), krónikus Ciguatera halmérgezésben (CCFP) és más, vegyi anyagoknak, Öbölháborúnak és tengeri toxinoknak tulajdonított betegségekben szenvedő betegek szérumában. J. Clin. Labor. Anális. 2008, 22, 99–105.
