Az aktin citoszkeleton egyidejű stabilizálása több nephron-specifikus sejtben megvédi a vesét a különféle sérülésektől Ⅱ

A kortikális aktin farmakológiai stabilizálása dinaminon keresztül javítja az AKI-t.

A vesetubulusok kefeszegélyének elvesztése az aktomiozin kéreg szétszerelése miatt az AKI fő jellemzője2,29. A ciszplatin egy széles körben használt rákellenes gyógyszer, amely gyakran AKI-t okoz30. A ciszplatin vesesejtekben bekövetkezett sérülésének sarkalatos következménye a reaktív oxigénfajták (ROS) szintjének emelkedése31. Ezenkívül a megnövekedett ROS szint az aktin dinamikájának csökkenéséhez vezet32, ami a mitokondriális membrán megzavarását okozza; ezt továbbsúlyosbítja a ROS-tTermelés33,34. Így megvizsgáltuk, hogy a dinamin farmakológiai stimulációja's keresztkötési képessége sufficiszplatin okozta sérülések ellensúlyozására.

Amint azt 35 előtt láthattuk, a ciszplatin csökkentette az MDCK sejtmagasságot, a mikrobolyhok számát és hosszát, és befolyásolta a sejt polaritását anélkül, hogy befolyásolta volna az endocitózist (1. táblázat, 7a–d kiegészítő ábra). A TEM-analízis arra utalt, hogy ezek a fenotípusok a ciszplatin által kiváltott F-aktin-vesztésnek tulajdoníthatók (4a. ábra). A Bis-T- 23 hozzáadása a ciszplatin előtt megszüntette annak hatásait azáltal, hogy stabilizálta az aktomiozin kéreget a ciszplatin által kiváltott sérülésekkel szemben (4a–c. ábra). Hasonló fenotípusokat figyeltek meg sertéseknélvese proximális tubulusa(LLC-PK1) sejtek (8. kiegészítő ábra). Ezek az adatok együttesen bizonyítják, hogy a Bis-T-23 megőrzi az aktomiozin kéregét a ciszplatin által kiváltott széteséstől.

Egy kiegészítő, fiziológiailag releváns megközelítésben36 a Bis T-23 ellensúlyozta a ciszplatin azon képességét, hogy csökkentse a transzepiteliális elektromos ellenállást (TER) az élő epiteliális egyrétegű rétegen keresztül, transzwell tenyésztési rendszer segítségével (4d. ábra). Mivel a TER a sejttenyészetben a szoros csomópontok integritását méri, ezek az adatok tovább igazolják a Bis-T-23 jótékony hatását az epiteliális sejt integritására sérülés esetén.

KATTINTSON IDE, HA KÉRJEN CISTANCHE-T CKD-ÉRT

Mivel a megváltozott aktindinamika tovább fokozhatja a ROS termelést, ezt követően megvizsgáltuk, hogy az aktinhálózat Bis-T-23 általi stabilizálása képes-e ellensúlyozni az oxidatív stresszt a ciszplatin által károsodott sejtekben. Úgy döntöttünk, hogy a közelmúltban kifejlesztett TFCH37 fluoreszcens érzékelőnkkel felmérjük a celluláris biomolekulák karboniljainak állapotát, amelyek a magas szintű ROS által okozott oxidatív károsodás stabil biomarkerei. Valójában a Bis-T-23 hozzáadása a ciszplatin előtt részben csökkentette a ciszplatin által kiváltott karbonilezés növekedését (4f. ábra). Hasonló tendenciákat figyeltek meg a karbonilezés tekintetében a Bis-T{10}} és az aktin depolimerizáló LatA kezelés után (9a. kiegészítő ábra). Ezek az adatok együttesen bizonyítják, hogy az aktin hálózatok stabilizálása ellensúlyozhatja az oxidatív stressz és az aktin állapota közötti visszacsatolási hurkot a sérült sejtekben.

Ex vivo patkányvese modellEzt követően az aktomiozin kéreg BisT{0}}vezérelt megőrzésének megjelenítésére használták a kefeszegélynél. A ciszplatin az F-aktin festődés szignifikáns elvesztését idézte elő a proximális tubulusok kefeszegélyén (4g. ábra). A közelmúltban intravirális képalkotással az F-aktin hasonló elvesztését figyelték meg az ecsethatáron a súlyos ischaemia-reperfúziós sérülés kezdetén. A Bis-T-23 előkezelés részben megvédte a ciszplatin által kiváltott F-aktin elvesztését a vesetubulusok kefeszegélyén (4g. ábra), tovább bizonyítva a Bis-T-23 aktomiozinra gyakorolt ​​hatását. kéreg a vese epiteliális sejtjeinek apikális membránján. Amint a sejttenyészetben látható, a Bis-T-23 nem befolyásolta az endocitózist a szövetszeletekben (kiegészítő 9b. ábra), ami tovább bizonyítja, hogy a Bis-T-23 nem befolyásolja a dinamin szerepét a vese endocitózisában proximális tubulusok.

Végül megvizsgáltuk a Bis-T-23 reno-védő hatását a ciszplatinnal indukált AKI39 egérmodelljében. A BL6 egereket Bis-T-23-val vagy DMSO-val injektáltuk naponta egyszer, 24 órával a ciszplatin injekció beadása előtt. Amint azt korábban40 láthattuk, a szérum kreatinin (SCr) és a vér vizelet nitrogénszintje (BUN) szignifikánsan megemelkedett a ciszplatin injekció beadása után 3 nappal (4h. ábra). A DMSO enyhe reno-védelmet mutatott, amint azt korábban41 oxidáns-megkötő képességének köszönhetően42. A Bis-T-23 napi adagolása felülmúlta a DMSO-t a reno-védelem tekintetében (4h. ábra). Mivel a ciszplatin szisztémás toxicitása miatt az összes állatot az 5. napon leöltük (9c. kiegészítő ábra), nem tudtuk megvizsgálni a Bis-T-23 hosszú távú előnyeitveseműködés. Ezek a vizsgálatok együttesen meggyőzően bizonyítják, hogy a vesesejtek integritásának megőrzése az aktomiozin kéreg stabilizálása révén az apikális membránon ellensúlyozza a ciszplatin által kiváltott nefrotoxicitást.

Az aktin hálózatok stabilizálása ellensúlyozza az iohexol által kiváltott AKI-t.

Bár a kontrasztfestékkel kiváltott AKI pontos mechanizmusa nem teljesen megfejtve, továbbra is a kórházban szerzett AKI43 elsődleges oka marad. Fiziológiailag a kontrasztfesték növeli az ozmotikus terhelést, csökkenti a vese véráramlását, és veseartériás összehúzódást vált ki44. A sejtek szintjén a ROS kritikus szereplő a festékkel indukált AKI45-tel szemben. Tekintettel a ROS szerepére az aktin citoszkeleton szabályozásában és azon hipotézisünk alapján, hogy az aktomiozin kéreg stabilizálása ellensúlyozhatja az oxidatív károsodást, megvizsgáltuk a Bis-T-23 hatását egy kontrasztfestékkel, iohexollal indukált AKI46-on.

Az iohexol sejtszintű hatásait emberben vizsgáltákvese proximális tubuláris(HK-2) cellákban. Ahogy a ciszplatin esetében is látható, az iohexol az F-aktin elvesztését idézte elő, ami a karbonilezett molekulák szintjének jelentős növekedésével járt, ami az emelkedett ROS-szint visszafordíthatatlan következménye (5a., b. ábra). Mindkét fenotípust részben ellensúlyozta a Bis-T-23 előkezelés, ami tovább erősítette a szinergiát az aktin citoszkeleton állapota és az oxidatív stressz szintje között ezekben a sejtekben. A sejtalapú tesztekkel kiegészítve a Bis T-23 napi adagolása megőrizte a vesefunkciót az Scr és BUN szint alapján kontrasztfestékkel kezelt BL6 egerekben (5c. ábra). Azoknál az állatoknál is megfigyelhető volt a hőn áhított válasz, hogy jobb túlélési arányt kaptak azoknál az állatoknál, amelyek Bis-T-23-t kaptak a kontrasztfestékkel együtt (5d. ábra).

Nemrég kimutattuk, hogy az oldható urokináz típusú plazminogén aktivátor receptor (suPAR) emelkedett szérumszintje érzékenyíti a vesét az iohexol által kiváltott AKI47-re. Ezt követően azt vizsgáltuk, hogy a tubuláris sejtek dinamin által közvetített védelme is képes-e reno-védelmet nyújtani olyan BL6 egerekben, amelyek zsírszövetből (suPAR-Tg)48 magas szinten expresszálnak suPAR-t. A várakozásoknak megfelelően47 a suPAR-Tg egerek vesefunkciójának csökkenését mutatták ki 24–48 órával az iohexol injekció után (5e. ábra). Ezzel szemben azok az állatok, amelyek napi adag Bis-T-23-t kaptak, mutatkoztakjelentősen jobb veseműködésa kontrasztfesték kihívás ellenére (5e. ábra). Nevezetesen, a mortalitási arány szignifikáns csökkenése volt megfigyelhető a Bis-T-23-t kapott egércsoportban (5f. ábra). A várakozásoknak megfelelően az oxidatív károsodás mértéke (biomolekula-karboniláció) a Bis-T-23-mal egyidejűleg kezelt HK{4}} sejtekben szignifikánsan alacsonyabb volt, mint azokban a sejtekben, amelyek csak suPAR és Iohexol kombinációt kaptak (kiegészítő ábra). 9d).

4. ábra: A Dynamin agonista megvédi a vesetubulusokat a ciszplatin által kiváltott sérülésektől azáltal, hogy stabilizálja az aktomiozin kéreget az apikális membránon. DMSO-val (0,1%) vagy Bis-T-23-val (5 µM, 0,1% DMSO) (5 µM, 0,1% DMSO) kezelt MDCK-sejtekben lévő MDCK-sejtek PR-EM-képe ciszplatin (35 µM) hozzáadásához 23 órán át. Az aktomiozin kéreg sárga színű volt. b Nagyobb nagyítású képek az (a) bekeretezett területekről. A vastagság különböző szintjei színkóddal vannak ellátva. A felső és az alsó panelek rövidebb, illetve hosszabb szálakból álló hálózatokat mutatnak. c Grafikon, amely az aktin filamentumok sűrűségét ábrázolja a bevezető élnél (sárga doboz az (a); 18–20 területet számolva). d A relatív transzepiteliális elektromos ellenállást (%) ábrázoló oszlopdiagram az (a) pontban leírtak szerint kezelt élő MDCK sejtekben, kivéve a ciszplatin (50 µM) és Bis-T-23 (30 µM) koncentrációját (12) mintánkénti leolvasás). Az adatokat átlag ± SEM formában ábrázoltuk (***P < 0,001, ****P < 0,0001, párosítatlan kétoldali t-próba). ns, nem jelentős. e Az oxidatív stressz által kiváltott karbonilezés detektálásának sematikus ábrázolása TFCH assay segítségével. f Képek, amelyek a TFCH által meghatározott biomolekula-karbonil-szinteket mutatják. A sejteket az (a) pontban leírtak szerint kezeltük, kivéve a ciszplatin koncentrációt (5 µM). Skála, 20 µm. A biomolekulák karboniljaihoz sejtenkénti TFCH fluoreszcencia relatív szintjeit ábrázoló grafikon (adatpontok (n)=83–116; minden pont 4–9 sejt átlagos intenzitását jelenti). g Patkányveseszeleteketanti-aktin antitesttel festették meg.Vese szeletpufferben, DMSO-ban (0,1%) vagy Bis-T-23-ban (30 µM) 1 órán át inkubáltuk, majd ciszplatint (200 µM) vagy puffert adtunk hozzá 8 órán át. A fehér négyzetes régiók megnagyobbodtak. Skála rudak, 40 µm. Grafikon, amely az F-aktin intenzitását mutatja az ecsethatáron tubulusonként (100-236). c, f, g esetén az adatokat átlag ± SD-ként ábrázoltuk (a P értékeket az ábrán adjuk meg, egytényezős ANOVA Tukey többszörös összehasonlító tesztjével). h Scatter dot diagramok, amelyek a ciszplatin által kiváltott AKI-t mutatják a vér karbamid-nitrogén (BUN) vagy a szérum kreatinin (SCr) szintje alapján. Az állatokat vagy DMSO-val (1%) vagy Bis-T-23-val (20 mg/kg) injekcióztuk (n=12, állapotonként SCr esetén; n=17, állapotonként BUN esetén) naponta egyszer, 24 órával a ciszplatin (15 mg/kg) injekció beadása előtt. A méréseket a jelzett időpontokban végeztük. Az adatokat átlag ± SEM formában ábrázoltuk (a P értékeket az ábrán adjuk meg, páratlan kétoldali t-próba). ns, nem jelentős.

A ciszplatin és iohexol által okozott ROS által közvetített sejtkárosodással ellentétben a suPAR részben az oxigénfogyasztási ráta (OCR) növelésével elősegíti a tubuláris sejtkárosodást47. Ahhoz, hogy a Bis-T-23 fiziológiai hatását a suPAR transzgenikus egerekben a sejtmetabolizmusra gyakorolt ​​hatásával összekapcsoljuk, megvizsgáltuk, hogy az aktinhálózat dinaminon keresztüli stabilizálása csökkenti-e a suPAR által vezérelt OCR-t. Az OCR-t valós időben mértük HK-2 sejtekben alapkörülmények között, és válaszul a mitokondriális inhibitorok egymás utáni injekcióira Seahorse XFe24 extracelluláris fluxusanalizátor segítségével (5g. ábra). Az anti-suPAR antitest vagy a Bis-T-23 javított suPAR-vezérelt hozzáadása növeli a mitokondriális alaplégzést, az ATP-termelést, a maximális légzési sebességet és a tartalék légzési kapacitást (5f. ábra). Ezek az adatok a Bis-T-23 sejtmetabolizmusra gyakorolt ​​pozitív hatását mutatják sérülés esetén. Ezek a tanulmányok együttesen tovább erősítik az AKI többféle típusával szembeni védelem megvalósíthatóságát, és ezáltal a rágcsálómodellek túlélési arányát a dinamin mint proxy segítségével.

Az aktin egyidejű stabilizálásakülönálló vesesejtekenyhíti a nephron sérülését. Korábban kimutattuk, hogy a dinamin által vezérelt aktin polimerizáció farmakológiai aktiválása helyreállította a podociták szerkezetét és funkcióját a CKD12 különböző egérmodelljeiben. Ebben a vizsgálatban kimutattuk, hogy a dinamin képes megőrizni a tubuláris sejtek integritását akut sérülés esetén az aktin citoszkeleton keresztkötésével. Ezek a felismerések együttesen elvezettek bennünket ahhoz, hogy elképzeljük a glomeruláris és tubuláris sérülés egyidejű ellensúlyozásának lehetőségét a dinamin farmakológiai célba juttatásával.

Ennek a hipotézisnek a teszteléséhez megvizsgáltuk, hogy a Bis-T-23 késleltetheti-e a veszteségetveseműködésaz Alport-szindróma (AS) egérmodelljében. Az AS egy öröklött formájaprogresszív veseelégtelenséga COL4A3, COL4A4 vagy COL4A5 gének mutációi miatt, amelyek együtt kódolják a IV-es típusú kollagént, a glomeruláris alapmembrán (GBM) fő komponensét49,50. Bár az AS elsődleges hibája a lábfej kiürülése és a proteinuria.

Ennek a hipotézisnek a teszteléséhez megvizsgáltuk, hogy a Bis-T-23 késleltetheti-e a veszteségetveseműködésaz Alport-szindróma (AS) egérmodelljében. Az AS egy öröklött formájaprogresszív veseelégtelenséga COL4A3, COL4A4 vagy COL4A5 gének mutációi miatt, amelyek együtt kódolják a IV-es típusú kollagént, a glomeruláris alapmembrán (GBM) fő komponensét49,50. Bár az AS elsődleges hibája a lábfej kiürülése és a proteinuria.

Megbeszélés A közvetlen dinamin-aktin kölcsönhatások10 azonosítása óta egyre több bizonyíték támasztja alá, hogy ez a GTPáz az aktin citoszkeleton egyik fő szabályozója a sejtben. A kanonikus ABP-kkel ellentétben a dinamin aktint befolyásoló mechanizmusai nagyon sokoldalúak és sejttípus-specifikusak. Ennek oka a dinamin többszörös oligomerizációs állapotának kombinációja, valamint az F-aktint két különböző kötőhely általi megkötésének képessége. Az F-aktin kölcsönhatása dinamingyűrűkkel és hélixekkel a C-terminális PRD-jén keresztül aktinkötegeket és hiperkötegeket eredményez, amelyek szerepet játszanak a filopodiák56 és membránnyúlványok kialakulásában a myoblast fúzió során28. A dinamin középső doménje és az F-aktin közötti kölcsönhatások szerepet játszanak a lamellipodia26 aktinhálózatainak szabályozásában, a posztszinaptikus citoszkeleton szerveződésében és a neuromuszkuláris junction fejlődésben27, az endoszómák aktinköteg-merevségében a myoblast fúzió során25, valamint a podocita lábfolyamatok kialakulásában12. Míg a lábfej folyamatok kialakulását a dinamin által stimulált aktin polimerizáció vezérli, ez a tanulmány azt sugallja, hogy az a molekuláris mechanizmus, amellyel a dinamin befolyásolja ezeket az aktin által vezérelt folyamatokat, részben annak a képességének köszönhető, hogy az F-aktint elágazó hálózatokká alakítja. . Jelen tanulmányunk kiterjeszti a dinamin-függő hálózatképzés szerepét a polarizált epiteliális sejtek apikális membránján az aktomiozin kéreg kialakulására és a sejtmerevség kialakítására.

Megbeszélés A közvetlen dinamin-aktin kölcsönhatások10 azonosítása óta egyre több bizonyíték támasztja alá, hogy ez a GTPáz az aktin citoszkeleton egyik fő szabályozója a sejtben. A kanonikus ABP-kkel ellentétben a dinamin aktint befolyásoló mechanizmusai nagyon sokoldalúak és sejttípus-specifikusak. Ennek oka a dinamin többszörös oligomerizációs állapotának kombinációja, valamint az F-aktint két különböző kötőhely általi megkötésének képessége. Az F-aktin kölcsönhatása dinamingyűrűkkel és hélixekkel a C-terminális PRD-jén keresztül aktinkötegeket és hiperkötegeket eredményez, amelyek szerepet játszanak a filopodiák56 és membránnyúlványok kialakulásában a myoblast fúzió során28. A dinamin középső doménje és az F-aktin közötti kölcsönhatások szerepet játszanak a lamellipodia26 aktinhálózatainak szabályozásában, a posztszinaptikus citoszkeleton szerveződésében és a neuromuszkuláris junction fejlődésben27, az endoszómák aktinköteg-merevségében a myoblast fúzió során25, valamint a podocita lábfolyamatok kialakulásában12. Míg a lábfej folyamatok kialakulását a dinamin által stimulált aktin polimerizáció vezérli, ez a tanulmány azt sugallja, hogy az a molekuláris mechanizmus, amellyel a dinamin befolyásolja ezeket az aktin által vezérelt folyamatokat, részben annak a képességének köszönhető, hogy az F-aktint elágazó hálózatokká alakítja. . Jelen tanulmányunk kiterjeszti a dinamin-függő hálózatképzés szerepét a polarizált epiteliális sejtek apikális membránján az aktomiozin kéreg kialakulására és a sejtmerevség kialakítására.

Jól bebizonyosodott, hogyCKD és AKIBár mechanikailag elkülönülnek, szorosan összefüggenek egymással, és az AKI-t a CKD kialakulásának és progressziójának kockázati tényezőjeként ismerik el 66. Jelenleg az AKI továbbra is kezelhetetlen67. Ez különösen fontos a jelenlegi 2019-es koronavírus-betegség (COVID{3}}) világjárvány fényében, ahol a COVID-19-ban és a megemelkedett suPAR plazmaszinttel kórházba került betegeknél riasztó ütemben fejlődik ki az AKI. Az emelkedett suPAR szintet mind az AKI47-hez, mind a CKD69-hez kapcsolták, tovább erősítve a kettő közötti molekuláris kapcsolatot.különböző vesebetegségek. Ezért egyre fontosabbá válik olyan terápiák kifejlesztése, amelyek számos sejttípuson megvédenek egy sor vesekárosodást70. Itt beszámolunk egy dinamin agonista reno-védő hatásáról az AS genetikai modelljében, amely mind a podocitákat, mind a tubuláris sejteket károsítja. Tanulmányunk átfogó megközelítést hoz létre olyan új terápiák kifejlesztésére, amelyek a nefronban található több sejttípusban kapcsolódnak az aktin hálózathoz, és számtalan kezelést végeznek.vesebetegségekfüggetlenül a sérülés helyétől.

Módszerek Sejttenyésztés. Az MDCK (Madin-Darby kutyavese) sejteket (ATCC CCL-34) és az egér belső velőcsatorna (mIMCD-3) sejtjeit (ATCC CRL-2123) DMEM/F12-ben (ThermoFisher) növesztjük. Tudományos), amely 10% magzati szarvasmarha szérumot (FBS) és 1X Antibiotikum-Antimycoticot (penicillin, sztreptomicin és Amfotericin B; Gibco) tartalmaz. LLC-PK1 (Lilly Laboratories Cell-Porcine Kidney 1) sejteket (ATCC CL- 101) DMEM-ben tenyésztettünk 4,5 g/l glükóz, L-glutamin, nátrium-piruvát (Corning), 10% FBS és 1X antibiotikum mellett. - Antimikotikum. Az MDCK és LLC-PK1 sejteket ~ 24, illetve ~72 óráig növesztjük a kísérletek megkezdése előtt. HK-2 (Emberi vese 2) proximális tubuláris sejteket (ATCC CRL-2190) 10% FBS-t, 100 U/ml penicillint és 100 ug/ml sztreptomicint tartalmazó DMEM/Ham's F12 táptalajban (Corning) tenyésztettünk bioenergetikai kísérletekhez. Az aktin citoszkeleton és a celluláris karboniláció állapotának elemzéséhez HK-2 sejteket DMEM F-12-ban (ATCC) növesztettünk, amely 10% FBS-t, 1X Antibiotikum-Antimycoticumot és 1X ITS-t (inzulin, transzferrin és nátrium-szelenit) folyékony táptalaj-kiegészítő (Sigma-Aldrich). A dinamin 2 (Dyn2) knock-down sejtvonal (mIMCD Dyn2KD) létrehozásához a sejteket DNM2 gént kódoló shRNS-t hordozó lentivírusokkal fertőztünk meg (5′CGGCCTAGTGGACATGACAATGAACTCGAGTTCATTGTCATGTC CACTAGGTTTTTG3′ teljes médiát tartalmazó shRNA (scRNArichmambled)10. µg/ml). 24 óra elteltével a tápközeget minden második napon puromicint tartalmazó táptalajra cseréltük a stabil transzfektánsok kiválasztására. A Dyn2 leütés mértékét Western blot segítségével értékeltük. Minden sejtvonalat kollagénnel bevont üveg fedőlemezeken növesztettünk.

6. ábra: A dinamin farmakológiai aktiválása egyidejűleg az aktin citoszkeletont célozza meg a nefron két különböző sejtjében. a Col4a3-/- egereket DMSO-val (1%) vagy Bis-T-23-val (20 mg/kg) fecskendezték naponta egyszer 42 napos korukban (0. nap). Egyenlő számú DMSO-val vagy Bis-T{10}}-val kezelt egeret (n=10 az ACR-hez; n=8 a BUN-hoz) használtunk. A pontdiagram a proteinuria szintjét mutatja (albumin-kreatinin arány, ACR) ill.vese sérülésa BUN szintje határozza meg. Hibasávok, átlag ± SD (a P értékek az ábrán láthatók, páratlan kétoldali t-próba). b Log-Rank (Mantel-cox) tesztet végeztünk a két kezelési csoport túlélési görbéjének elemzésére. c A vese reprezentatív hisztopatológiája periodikus sav-Schiff (PAS) és H&E festéssel meghatározott Col4a3−/− egerekből (a) pontban leírt mintákon. Az állatok 62 naposak voltak (a Bis-T-23 vagy DMSO-kezelés 20. napja). A Col4a3−/− DMSO-val kezelt állatok glomerulopathiáját a PAS festésen megfigyelt mezangiális expanzió (fekete nyíl), a sejtszám növekedése és a Bowman-tér növekedése jellemezte. A tubulusok degeneratív elváltozásai közé tartozik a gipszképződés (*) és a tubularis sclerosis jelenléte. A 20 napon át tartó Bis-T-23 kezelés részben megőrizte a glomerulusok (csökkent mezangiális expanzió) és a tubulusok morfológiáját (hiánya gipsz). d A nefron vázlata (a kép a National Institute of Diabetes and Digestive ésVesebetegségek, National Institutes of Health) és a dinamin által szabályozott reno-védelemben szerepet játszó mechanizmus. A vesetubulusok polarizált hámsejtjeiben a dinamin úgy hozza létre a sejtpolaritást, hogy az aktin filamentumokat hálózatokká kereszteli (ez a tanulmány). A Dynamin azon képessége, hogy a filamenteket kötegekké térhálósítsa, összefügg a mikrobolyhok kialakulásával. Az akut sérülés fokozza a ROS termelést, megváltoztatja a sejtmetabolizmust és megzavarja az aktin dinamikáját, ami tovább fokozza a ROS termelést, ami kifejezettebb sejtoxidatív károsodáshoz (biomolekula karbonilációhoz) vezet. A dinamin keresztkötési képességének növekedése az aktomiozin kéregben megőrzi a tubuláris sejtek integritását, ami részben megvédi őket az oxidatív károsodástól. Ezenkívül a dinamin elengedhetetlen a podociták szerkezetéhez és működéséhez. A dinamin farmakológiai aktiválása az aktin polimerizációjának indukálásával helyreállítja a láb folyamatait. Tanulmányunk azt mutatja, hogy a dinamin oligomerizáció farmakológiai aktiválása kettős jótékony hatást fejt ki a nefronra azáltal, hogy két különböző molekuláris mechanizmust céloz meg: a podociták integritásának megőrzését (aktin polimerizáció) és a vese tubuláris sejtjeit (az aktin filamentumok keresztkötése).

Hivatkozások

1. Basile, DP, Anderson, MD & Sutton, TA Az akut vesekárosodás kórélettana.Compr. Physiol. 2, 1303–1353 (2012).

2. Bonventre, JV & Yang, L. Ischaemiás akut vesekárosodás sejtpatofiziológiája.J. Clin. Invest. 121, 4210–4221 (2011).

3. Campanale, JP, Sun, TY & Montell, DJ A sejtpolaritás fejlődése és dinamikája egy pillantással.J. Cell Sci. 130, 1201–1207 (2017).

4. Salbreux, G., Charras, G. & Paluch, E. Actin cortex mechanics and cellular morphogenesis.Trends Cell Biol. 22, 536–545 (2012). 

5. Vicente-Manzanares, M., Ma, X., Adelstein, RS & Horwitz, AR.Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 10, 778–790 (2009). 

6. Chugh, P. et al. Az aktin kéreg architektúrája szabályozza a sejt felületi feszültségét.Nat. Cell Biol. 19, 689–697 (2017). 7. Nguyen, LT & Hirst, LS Erősen térhálósított F-aktin hálózatok polimorfizmusa: többszörös hosszúságú skálák vizsgálata.Phys. Rev. E Stat. Nonlin Soft Matter Phys. 83, 031910 (2011).

Wecistanche támogató szolgáltatása – Kína legnagyobb cisztanche exportőre:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel.:+86 15292862950

Üzlet:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop