ABSZTRAKT

A melanogenezis a melanin szintézisének folyamata, amely elsősorban az emberi bőr, a szem és a haj pigmentációjáért felelős. Bár számos enzimatikus katalizált és kémiai reakció vesz részt a melanogenezis folyamatában, az olyan enzimek, mint a tirozináz és a tirozinázzal rokon fehérje-1 (TRP-1) és TRP-2, jelentős szerepet játszottak a melaninban szintézis. Pontosabban, a tirozináz kulcsenzim, amely a melaninszintézis egy sebességkorlátozó lépését katalizálja, és a tirozináz leszabályozása a legszembetűnőbb megközelítés a melanogenezis-gátlók kifejlesztésében. Ezért az elmúlt években számos, tirozinázt célzó inhibitort fejlesztettek ki. Az áttekintés a tirozináz inhibitorok közelmúltbeli felfedezésére összpontosít, amelyek közvetlenül részt vesznek a tirozináz katalitikus aktivitásának és működésének gátlásában minden forrásból, beleértve a laboratóriumi szintetikus módszereket, a természetes termékeket, a virtuális szűrést és a szerkezet-alapú molekuláris dokkolási vizsgálatokat.

A vonatkozó tanulmányok szerint a cisztán egy közönséges gyógynövény, amelyet "az életet meghosszabbító csodanövényként" ismernek. Fő összetevője a cistanozid, amely különféle hatásokkal rendelkezik, mint például antioxidáns, gyulladáscsökkentő és immunfunkciót serkentő. A cistanche és a bőrfehérítés közötti mechanizmus a cistanche glikozidok antioxidáns hatásában rejlik. Az emberi bőrben a melanin a tirozin tirozináz által katalizált oxidációjával keletkezik, az oxidációs reakcióhoz pedig oxigén részvétele szükséges, így a szervezetben lévő oxigénmentes gyökök a melanintermelést befolyásoló fontos tényezővé válnak. A Cistanche cisztanozidot tartalmaz, amely antioxidáns, és csökkentheti a szabad gyökök képződését a szervezetben, így gátolja a melanintermelést.

Kattintson a Hogyan használjuk a Cistanche-t

További információért:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

KULCSSZAVAK

humán tirozináz; inhibitorok; Parkinson kór; szerkezet-tevékenység kapcsolatok; bőrfehérítő szerek

Bevezetés

Becslések szerint a világ lakosságának körülbelül 15 százaléka fektet be bőrfehérítő szerekbe, Ázsia dominálva1. A globális iparági elemzők (GIA) előrejelzései szerint a bőrvilágosító szerek univerzális piaca 2020-ra eléri a 23 milliárd dollárt, ami az új ázsiai piacoknak, különösen Indiának, Japánnak és Kínának2 köszönhető. A SIRONA biokémiai jelentése1 szerint hozzávetőleg 13 milliárd dollárt költöttek bőrápoló termékekre és kozmetikumokra Ázsia csendes-óceáni térségében. Csak Indiában a becslések szerint 2010-ben 432 millió dollárt költöttek bőrvilágosító krémekre és bőrápoló szerekre. Egy közelmúltbeli felmérés kimutatta, hogy az indiai férfiak 80 százaléka használ méltányossági krémet, és a fogyasztók száma évente 18 százalékkal növekszik1. Ezeknek a bőrvilágosító szereknek a molekuláris mechanizmusa a melanin csökkentése, amely a bőrszín fő forrása.

A melanin elsősorban az emberi bőr, a szem és a bőr pigmentációjáért felelős, amelyet az epidermisz melanocitákból állítanak elő hozzávetőlegesen 1:36 arányban a bazális keratinocitákkal3. Az ultraibolya B (UVB) sugárzás hatására a melanociták melanint szintetizálnak a melanogenezisnek nevezett folyamaton keresztül. A melanoszómákban szintetizált melanin a szomszédos keratinocitákba kerül az epidermiszben4. Normál élettani körülmények között a pigmentáció jótékony hatással van az emberi bőr fényvédelmére a káros UV-sérülésekkel szemben, és fontos evolúciós szerepet játszik az álcázásban és az állati mimikában5. A melanin túlzott termelése azonban bőrgyógyászati ​​problémákat, például szeplőket, szoláris lentigo-t (öregségi foltok) és melasmát6–9, valamint rákot10 és gyulladás utáni melanodermát11 okoz. Ezenkívül a folyamatos UV-sugárzás DNS-károsodást, génmutációt, rák kialakulását és az immunrendszer károsodását vagy fényöregedést okozhat12.

A melanogenezis szabályozása

A melanogenezis egy összetett folyamat, amely enzimatikus és kémiailag katalizált reakciók kombinációját foglalja magában. A melanociták kétféle melanint termelnek: eumelanint (barna-fekete) és pheomelanint (vörös-sárga), amelyek cisztein vagy glutation konjugációjával képződnek (1. ábra) 13-15.

A melanogenezis folyamatát az L-tirozin dopakinonná (DQ) a kulcsenzim, a tirozináz (TYR) általi oxidációja indítja be. A kapott kinon szubsztrátként szolgál majd az eumelanin és a pheomelanin szintéziséhez16,17. A DQ képződése sebességkorlátozó lépés a melaninszintézisben, mivel a reakciósorozat többi része 17-es fiziológiás pH-érték mellett spontán lezajlik. A DQ képződése után intramolekuláris ciklizáción megy keresztül indolin és leukodopakróm (ciklo-dopa) előállítására. . A leukodopakróm és a DQ közötti redoxcsere dopakromot és L-3,4-dihidroxifenilalanint (L-DOPA) eredményez, amely szintén a TYR szubsztrátja, és az enzim ismét DQ-vá oxidálja. A dopakróm fokozatosan lebomlik, és dihidroxi-indolt (DHI) és dihidroxi-indol-2-karbonsavat (DHICA) kap. Ez utóbbi folyamatot a TRP{10}} katalizálja, amely ma dopakróm tautomeráz (DCT) néven ismert. Végül ezek a dihidroxi-indolok (DHI és DHICA) eumelaninná oxidálódnak. Úgy gondolják, hogy a TRP-1 katalizálja a DHICA eumelaninná történő oxidációját. Emellett a DQ cisztein vagy glutation jelenlétében 5-S-ciszteinildopává vagy glutationildopává alakul. Az ezt követő oxidáció benzotiazin intermediereket ad, és végül pheomelanint termel. Bár három enzim, a TYR, a TRP-1 és a TRP-2 vesz részt a melanogenezis útjában, a tiro-szináz kizárólag a melanogenezishez szükséges.

A tirozináz és kulcsszerepe a melaninszintézisben

A tirozináz (monofenol vagy o-difenol, oxigén-oxidoreduktáz, EC 1.14.18.1, szin. polifenol-oxidáz), egy többfunkciós membránhoz kötött típusú-3 réztartalmú glikoprotein a melanoszóma membránjában található18. A tirozinázt csak a melanociták termelik. Az endoplazmatikus retikulumban és a Golgiban történő termelést és ennek következtében történő feldolgozást követően a melanoszómákba kerül, ahol a pigment melanin szintetizálódik. Szerkezeti szempontból két réziont három hisztidin-maradék vesz körül, amelyek a tirozináz katalitikus aktivitásáért felelősek (2. ábra) 19. Az aktív hely három állapotú; oxi, met és dezoxi képződik a pigmentáció kialakulásában. Pontosabban, az aktív helyen két rézion kölcsönhatásba lép a dioxigénnel, és nagyon reaktív kémiai intermediert képez, amely közvetlenül részt vesz a monofenolok difenolokká történő hidroxilezésében (mikofenolát aktivitás), valamint az o-difenolok o-kinonokká történő oxidációjában (difenolok aktivitása). )20,21. A tirozináz a neuromelanin termelési folyamatát is katalizálja, amelyben a dopamin oxidációja dopakinonokat termel. A dopakinonok túlzott termelése azonban idegsejtek károsodásához és sejthalálhoz vezet. Ez arra utal, hogy a tirozináz jelentős szerepet játszhat a neuromelanin képződésében az emberi agyban, és felelős a Parkinson-kórral és a Huntington-kórral kapcsolatos neurodegenerációért22–26. A tirozinázt összefüggésbe hozták a zöldségek és gyümölcsök barnulásával is a betakarítás utáni és kezelési folyamat során, ami gyors lebomláshoz vezet27–29. A tirozináz alkalmazása tovább bővült a rovarok vedlési folyamatában30. Így a melaninszintézis szabályozása a tirozináz enzim gátlásával a kutatók fő motivációja a hiperpigmentáció megelőzésében.

Tirozináz inhibitorok

Mivel a tirozináz kulcsfontosságú enzim a melanin melanogenezis útján történő szintézisében, ez lesz a legkiemelkedőbb és legsikeresebb célpont a melanogenezis inhibitorok számára, amelyek közvetlenül gátolják a tirozináz katalitikus aktivitását. A legtöbb kereskedelmi forgalomban kapható kozmetikai vagy bőrvilágosító szer tirozináz inhibitor. Az a tény, hogy az inhibitorok a tirozinázt célozzák, mellékhatások nélkül specifikusan gátolhatják a sejtekben a melanogenezist, mivel a tirozinázt kizárólag a melanociták termelik. Számos tirozináz inhibitort, például hidrokinont (HQ)31–34, arbutint, kojinsavat35–37, azelainsavat38,39, L-aszkorbinsavat40–42, ellagsavat43–45, tranexámsavat46–48 alkalmaztak bőrfehérítő szerként, bizonyos hátrányokkal (3. ábra).

A HQ potenciálisan mutagén az emlőssejtekre, és számos mellékhatáshoz kapcsolódik, beleértve a kontakt dermatitist, irritációt, átmeneti bőrpírt, égő érzést, szúró érzést, leukodermát, gesztenyefoltokat a körmökön, hipokrómát és ochronosisot49–52. Az arbutin, a hidrokinon prodrugja, természetes termék, és a tirozináz gátlásával csökkenti vagy gátolja a melaninszintézist. Az arbutin természetes formái azonban kémiailag instabilak, és hidrokinont szabadíthatnak fel, amely benzol metabolitokká katabolizálódik, és potenciálisan toxicitást okozhat a csontvelőben53. A kojicsav kozmetikai felhasználása korlátozott, mivel rákkeltő és a tárolás során mutatott instabilitást mutat54. Az L-aszkorbinsav érzékeny a hőre és könnyen lebomlik 55. Az ellagsav oldhatatlan, ezért biológiailag rosszul hozzáférhető56, a tranexámsav esetében pedig a melanogén út továbbra is meghatározatlan 47. Ezért nagy szükség van új tirozináz inhibitorok kifejlesztésére gyógyszer- mint a tulajdonságok.

Gomba tirozináz inhibitorok

Kalkonok és flavanon inhibitorok

Egy másik vizsgálatban a Morus australisból izolált 2a–2d kalkonok gomba tirozinázt gátló hatását értékelték, L-tirozint használva szubsztrátként 58. Az eredmények azt mutatták, hogy mind a négy kalkonszármazék rendkívül erős tirozináz inhibitora a standard vegyülethez képest. arbutin (5(a), 2a–2d ábra). Különösen a 2a vegyület volt 700-szeres erős gátlás az arbutinhoz képest. A szerkezet-aktivitás kapcsolat (SAR) analízis kimutatta, hogy a rezorcin felépítése mind az A, mind a B gyűrűben az erős tirozináz gátlás oka lehet. Ezenkívül az A gyűrű 30 pozíciójában történő szubsztitúció fontos szerepet játszik a gátló hatás fokozásában. Például a 2c A gyűrűben lévő sztérikus terjedelmes szubsztituens csökkentette a hatékonyságot a szubsztituálatlan 2a szubsztituenshez képest, ez a rézionokkal szembeni kelátképző képességének köszönhető. Érdekes módon a 2d vegyület erősebb gátló aktivitást mutatott, mint a 2a és 2c, ami azt jelzi, hogy a 4- hidroxi-1-penténcsoport a 2d 30 - pozíciójában felelős a fokozásért. Ezenkívül a kalkonok melaninszintézisre gyakorolt ​​hatását melanint termelő B16 rágcsáló melanomasejteken tesztelték, és a 2a, 2b és 2d vegyületek erősen gátoltak, kevés citotoxicitás mellett vagy egyáltalán nem.

A közelmúltban Radhakrishnan és munkatársai aza kalkonok könyvtáráról számoltak be, és megvizsgálták a gomba tirozináz gátló hatását L-DOPA szubsztrát alkalmazásával. A vizsgálatban vizsgált vegyületek közül a 3a és 3b vegyület, a piridil-azakalkonok rokon vegyületei (karbonilredukciója) erősebb enziminhibitornak bizonyultak, mint a kojsav (IC50¼27,30 lM) (5(a), 3a–3b. ábra ). Ezenkívül a kinetikai analízis megállapította, hogy a 3a és 3b kompetitív inhibitorok 2,62 és 8,10 lM Ki értékkel. A szerkezet-funkció elemzés kimutatta, hogy az inhibitorok piridinvázában a nitrogénatom komplex lehet a tirozináz aktív helyén jelenlévő rézionokkal. Ugyanez a kutatócsoport egy másik kalkon sorozatról számolt be, amely oxim funkcióval rendelkezik, mint a tirozináz és melanin képződés gátlója melanoma B16 sejtekben.60 A vegyületek közül kettő (4a: IC50¼4,77 lM és 4b: IC5057,89 lM) erős tiro-szináz gátló hatást mutatott. (5(a), 4a–4b ábra), mint a kojsav (IC50522,25 lM). A kinetikai vizsgálatok kompetitív inhibitorokat tártak fel 5,25 és 8,33 lM Ki értékkel. Az a-melanocita-stimuláló hormon (a-MSH) által indukált B16 melanoma sejtekben ez a két vegyület (4a és 4b) gátolta a melanin képződést és a tirozinázt anélkül, hogy citotoxicitást okozott volna. A SAR analízis szempontjából megállapították, hogy a para-nitro szubsztituensekkel (B gyűrű) orto-metoxi jelenléte felelős az erős tirozináz gátlásért (4a). Ezenkívül egy elektrondonor para-dimetil aminogyűrű (B gyűrű) mutatta a második legerősebb gátlást (4b).

Egy másik tanulmányban a 2,3-dihidro-1H-indén-1-on kalkonszerű származékainak új sorozatáról számoltak be.61 Ezek közül kettőt, az 5a-t és az 5b-t hatásosnak találták. tirozináz difenoláz aktivitásának inhibitorai 12,3 és 8,2 lM IC50 értékkel (5(a) ábra). A mechanizmus további vizsgálata során mind az 5a, mind az 5b inhibitorok reverzibilisnek és kompetitívnek bizonyultak.

Wang és mtsai. dihidrokalkonokat (5(a), 6a–6c ábra) és flavanonokat (5(b), 7a–7c) izoláltunk a Flemingia philippinensis-ből, és megvizsgáltuk a tirozináz62 gátló hatásukat. Az eredmények azt mutatták, hogy gátolják a tirozináz mikofenolát (IC50¼1,01-18,4 lM) és difenolok (IC50¼5,22-84,1 lM) hatását. Közelebbről, a dihidrokalkon (6c) hatékonyan gátolta a tirozináz mikofenolát és difenol aktivitását 1,28 és 5,22 lM IC50 értékkel. A SAR elemzés nagyon érdekes, mivel a farmakofor nem kapcsolódik tirozináz gátláshoz, és hiányzik belőle az a,b-telítetlen keton motívum, amely a legtöbb inhibitorban jelen van. A flavanonok esetében a rezorcincsoportot (7a) tartalmazó vegyületek kompetitívek voltak, és szignifikánsan gátolták a tirozináz mikofenolát (IC50¼1,79 lM) és difenolok (IC50¼7,48 lM) hatását.

Az új tirozináz inhibitorok keresése során azt találták, hogy a Camylotropis hirtella kivonatai tirozináz gátlást mutatnak63. Tizennégy vegyület sikeres tisztítása és izolálása után négy vegyület (5(b) ábra, 8a–8d) mutatott erős gátló hatást a tirozináz ellen. A legerősebb vegyület a neorauflavan 8c, amelynek IC50 értéke 30 és 500 nM volt a tirozináz monofenoláz és difenoláz aktivitásával szemben. Ezenkívül a kojsavhoz (13,2 lM) képest a 8c 400-szer erősebben hatott a tirozináz mikofenolát aktivitására. A második legerősebb vegyület a geranilált izoflavon 8a gátolt mikofenolát és difenolok IC50-értékei 2,9 és 128,2 lM, és kompetitív és reverzibilis inhibitorként azonosították. Ezenkívül a 8a és 8c vegyületek hatékonyan csökkentették az a-MHS-indukált B16 melanomasejtek melanintartalmát anélkül, hogy befolyásolták volna a sejtek életképességét. Szerkezeti szempontból a geranil oldallánc redukciója javítja a tirozináz gátló aktivitást.

Resveratrol analógok

A resveratrol (3,5, 40 -trihidroxi-transz-stilbén, 9), amely a természetben, például a szőlőben, széles körben elterjedt sztilbenoid, a Kcat (öngyilkos szubsztrát) típusú gátlási mechanizmuson keresztül gátló hatást mutatott a gomba tirozináz ellen64. A-MSH-stimulált B16 egér melanomasejteken végzett in vitro analízis a resveratrol gátolta a celluláris melanintermelést a melanogenezishez kapcsolódó fehérjék, például a tirozináz, TRP-1, TRP-2 és a mikroftalmiával összefüggő transzkripció elnyomásával. faktor (MITF) expressziója65 citotoxicitás nélkül 200 lM-ig.64 A resveratrol gátló hatását in vivo modellben igazolták UVB-besugárzott barnás tengerimalacokon. Ebben a vizsgálatban a tengerimalacok UVB-sugárzással besugárzott háti bőrével végzett resveratrol kezelése vizuálisan csökkentette a hiperpigmentációt.

A közelmúltban azo-resveratrol (13a–13e és 13 g) és azo-oxiresveratrol (13f) sorozatáról számoltak be (6. ábra) 69. Ezen vegyületek közül a 13a és 13b magas tirozináz-gátló aktivitást mutatott, 56,25 százalékos, 72 százalékos 72 százalékos. 50 lM, illetve 69. A 4-hidroxi-fenil-részről azt találták, hogy lényeges a nagyobb gátláshoz, és a 3,5-dihidroxi-fenil- vagy 3,5-dimetoxi-fenil-származékok jobb tirozináz-gátlást mutattak, mint a 2-es, 5-dimetoxi-fenil-származékok. Különösen a hidroxil- vagy metoxicsoport bevitele a 4-hidroxifenil-részbe csökkentette vagy jelentősen csökkentette a gomba tirozináz gátlását. A szintetizált azovegyületek közül az azo-resveratrol (13b) volt a legerősebb gomba tirozináz gátlás 36,28 lM IC50 értékével. Az eredmények azt mutatják, hogy a magas Log p-értékű azo-resveratrol jobb lehet, mint a resveratrol fehérítő szerek és gyógyszerkészítmények kifejlesztésében a hiperpigmentáció kezelésében.

Kumarin származékok

A kumarinok természetes és szintetikus eredetű benzopironvegyületek nagy családja, amelyek különböző farmakológiai aktivitással rendelkeznek70. A közelmúltban végzett vizsgálatokban kevés kumarin gátolja a gomba tirozinázt, amely magában foglalja az esculetint és az umbelliferont, amelyek erősebb tirozináz gátló hatással rendelkeznek71,72. Folyamatos erőfeszítéssel Matos és munkatársai egy sor kumarin-rezveratrol hibrid vegyületet, 3-fenil-kumarint mutattak be, amelyek hidroxil- vagy alkoxi- és bróm-szubsztituenst tartalmaznak az állvány különböző helyein73 (7. ábra). A sorozatok közül egy brómatomot és a 3-fenil-kumarin-részben két hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületet (14) azonosítottak a legjobb inhibitorként 215 lM IC50 értékkel. Ez a vegyület egy nem kompetitív tirozináz inhibitor, Ki-értéke 0,189 mM.

Egy másik tanulmányban egy sor umbelliferon analógról számoltak be a gomba tirozináz74-re gyakorolt ​​gátló hatásuk miatt. Pontosabban, a 3,4-dihidroxi- és 3,4,5-dihidroxi-fenil-vázat tartalmazó 15a és 15b vegyületek erősebb gátló hatást mutattak a gomba tirozináz aktivitásával szemben (7. ábra). Asthana et al. egy sor hidroxi-kumarint (16a–16d) 75 mutatott be (7. ábra). A SAR vizsgálatok azt sugallták, hogy a kumarin hidroxil-szubsztituensének helyzete szerepet játszik az enzimatikus gátlásban; az aromás hidroxilezett vegyületek, a 6-hidroxi-kumarin (16c) és a 7-hidroxi-kumarin (16d) az enzim gyenge szubsztrátjainak bizonyultak. Különösen a 7-hidroxi-kumarin gátolta erősen a dopakróm koncentrációt 0.3 - 0,9 mM tartományban. A maximális 7-hidroxi-kumarin koncentrációnál a gátlás elérte a 88 százalékot. A szerzők azt találták, hogy a jelenség az L-tirozin konverzió specifikus gátlásának köszönhető. Másrészt a piron-hidroxilezett vegyületek, a 3-hidroxi-kumarin (16a) és a 4-hidroxi-kumarin (16b) nem voltak a tirozináz szubsztrátjai. Azt találták, hogy a 3-hidroxi-kumarin (16a) gátolja a tirozinázt, de nem gátolja a 4-hidroxi-kumarint (16b) tartalmazó vegyületet, ami azt jelzi, hogy a pirongyűrű nem hidroxilezhető tirozinázzal.

A közelmúltban egy sor foszfonsav-diamidot szűrtek tirozináz-gátló aktivitásuk szempontjából76. Az eredmények azt mutatták, hogy a C-5-hoz kapcsolódó szubsztituens és a két sztereogén centrum (C-5 és foszforatom) sztereokémiája fontos szerepet játszott a tirozináz gátlásában (17a–17d). A szubsztituálatlan fenilcsoportot tartalmazó diasztereomerek nem mutattak semmilyen gátló hatást a tirozináz ellen (17a és 17a0). Ezzel szemben a szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó vegyületek különböző hatásokat mutattak a tirozináz aktivitásra, például a p-klórfenilt tartalmazó 17b vegyület (80,65 százalékos tirozináz gátlás) mérsékelten gátolta a tirozinázt, de a 17b diasztereomer0 16 .5 százalékos tirozináz gátlás) inaktív volt. Egy másik esetben a 17c (58,54 százalékos tirozináz gátlás) és a 17c0 tartalmú p-metil-fenil (61,80 százalékos tirozináz gátlás) jó tirozináz gátlást mutatott. A 17d vegyület, amely egy 2-piridinil (97,40 százalékos tirozináz gátlás) fragmensből áll, a fenti vizsgálat legerősebb tirozináz inhibitorának bizonyult.

B-fenil-a,b-telítetlen karbonil funkciós csoporttal rendelkező inhibitorok

A közelmúltban arról számoltak be, hogy a benzilidén-hidantoin 18a, benzilidén-pirrolidin-dion 18b és benzilidén-tiazolidin-2, 4-dion 18c (8(a) ábra) származékok potenciális tirozináz-inhibitorokként vizsgálják a vegyületet in vivo hatékony bőrfehérítő szernek bizonyultak77-80. Erős gátló hatást mutattak, mint a kojsav és az arbutin. A 18a vegyületet az L-tirozin és L-DOPA, tirozináz szubsztrátok kémiai szerkezetének utánzásával tervezték. A SAR-vizsgálatok feltárták, hogy a hidantoin 18a 1-pozíciójában található amid NH hidrogénkötéseket hozhat létre a tirozináz aktív helyén lévő aminosavakkal. Ezenkívül a 18a imidocsoportja utánozza a szubsztrátok karbonsavcsoportját. Ennek alapján Kim et al. a közelmúltban szintetizált és értékelt egy sor 5-(hidroxil- vagy alkoxiszubsztituált benzilidén)-tiohidantoin analógot, amelyek b-fenil-a,b-telítetlen karbonil vázat tartalmaznak.81 Közülük három vegyület, a 19a–19c mutatott erős gátló hatást. mint a kojsav vagy a rezveratrol (8(a) ábra). Különösen a 2,4-dihidroxibenzilidén-2-tiohidantoin 19c (IC50¼1,07 lM) bizonyult ennek a vizsgálatnak a legjobb inhibitorának. Ezenkívül a 19c gátolta a celluláris tirozináz aktivitást B16 sejtekben anélkül, hogy jelentős citotoxicitást mutatott volna.

A folytatásban (E)-2-benzoil-3-(szubsztituált fenil)akrilnitrileket (BPA analógok) szintetizáltak lineáris b-fenil-a,b-telítetlen karbonil-vázzal, és potenciális tirozináz inhibitorként értékelték őket82. Közülük három 20a–20c vegyület hatékonyan gátolta a gomba tirozináz aktivitását (8(a) ábra). Különösen a 20c vegyület szignifikánsan elnyomta a melanin bioszintézist és gátolta az intracelluláris tirozináz aktivitást a B16 sejtekben anélkül, hogy befolyásolta volna a sejtek életképességét. A SAR-analízis kimutatta, hogy minden aktív vegyület tartalmaz egy 4-hidroxicsoportot a fenilgyűrűn, és a Br szubsztitúciója a 3- vagy a 3. és 5- pozícióban erős tirozinázzal társul. gátló aktivitás.

A közelmúltban ugyanez a kutatócsoport folytatta a 3-(szubsztituált fenil)akrilnitrilek SAR feltárását. Ennek megfelelően egy sor (E)-2-ciano-3-(szubsztituált fenil)akrilamid-származék, amely lineáris b-fenil-a,b-telítetlen karbonil-vázat tartalmaz, gátló hatást mutatott a gomba tirozináz83 ellen. A vegyületek közül a 21a és 21b gátló hatást fejtett ki a gomba tirozináz ellen (8(a) ábra). Különösen a 21a vegyület mutatott kiváló gátló aktivitást. A B16 sejtekben a 21a szignifikánsan elnyomta a tirozináz aktivitást dózisfüggő módon, anélkül, hogy a citotoxikus hatást befolyásolta volna. Szerkezeti szempontból a "lineáris" b-fenil-a,b-telítetlen karbonil váz alapvető szerepet játszik abban, hogy a tirozináz enzim közvetlen gátlásán keresztül anti-melanogén hatást fejtsen ki.

0

Régóta ismert, hogy a fahéjaldehid képes gátolni az L-DOPA gomba tirozináz84 általi oxidációját. Nemrég Cui et al. a fahéjaldehid származékok egy sor a-szubsztituált származékáról számolt be85. A SAR-vizsgálatok kimutatták, hogy az a-bróm-fahéj-maldehid 22a, a-klór-fahéj-maldehid 22b és a-metil-fahéj-maldehid 22c vegyületek csökkentették a mikofenolát és a difenoláz tirozináz aktivitását (8(a) ábra). A 22a–22c IC50 értékei: 0.075, {{20}},140, valamint 0,440 mM mikofenoláton és 0,049, 0,110 és 0,450 mM difenolokon. Továbbá azt javasolták, hogy az a-szubsztituált fahéjaldehid-származék hatásosabb a fahéjaldehidhez képest.

A közelmúltban a tio/barbiturátok felhívták a figyelmet a tirozináz inhibitorok 86 területén, vonzó szerkezeti egységüknek köszönhetően, a b-fenil-a,b-telítetlen karbonil vázszerkezetnek köszönhetően, amely a tirozináz gátló funkcióért felelős. Az irodalomban kevés olyan 5-benzilidén (tio)-barbiturát, amely hidroxil-szubsztituenst tartalmaz a fenilgyűrű 4- pozíciójában, kiváló gátló hatással rendelkezik, például a 23a és 23b 13,98 és 14,49 lM IC50-értékekkel gátolt, illetve87 (8(b) ábra). Chen és munkatársai e munka ihlette a közelmúltban feltárták a tio/barbiturátok SAR-értékét, hangsúlyozva a hidroxil-szubsztituensek helyzetét és számát a tirozináz-gátló aktivitás befolyása szempontjából. Ennek megfelelően egy sor hidroxi- vagy metoxiszubsztituált 5-benzilidén(tio)barbiturátról számoltak be a gomba tirozináz88 difenolaktivitását gátló hatásuk miatt. Az eredmények azt mutatják, hogy a vegyületek (23c–23 g) erős tirozináz gátló hatással rendelkeznek a kojsavhoz képest (IC50=18,25 lM). Konkrétan egy 3,4-dihidroxi-szubsztituenst tartalmazó 23e vegyületet azonosítottak a legjobb inhibitornak 1,52 lM IC50 értékkel. A SAR-vizsgálatok kimutatták, hogy a barbiturátok hatásosabbak, mint a tiobarbiturátok, és a fenilgyűrűben lévő 3,{30}dihidroxilcsoportok javították a hatást. Ezenkívül ezek az inhibitorok reverzibilis típusúak.

További információ: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501