Az alvás-ébrenlét ritmuszavara a rákkal összefüggő fáradtsággal jár a gyermekkori akut limfoblasztos leukémiában

Lindsay MH Steur1,, Gertjan JL Kaspers1,2,3, Eus JW Van Someren4,5,6,, Natasha KA Van Eijkelenburg2, Inge M. Van der Sluis2,7, Natasja Dors2,8, Cor Van den Bos2,9, Wim JE Tissing2,10, Martha A. Grootenhuis2 és Raphaële RL Van Litsenburg1,2,*,

1Emma Children's Hospital, Amsterdam UMC, Vrije Universiteit Amsterdam, Pediatric Oncology, Cancer Center Amsterdam, Amszterdam, Hollandia,

2Princess Máxima Gyermekonkológiai Központ, Utrecht, Hollandia,

3Dutch Childhood Oncology Group, Utrecht, Hollandia,

4 Department of Sleep and Kognition, Holland Idegtudományi Intézet (A Holland Királyi Művészeti és Tudományos Akadémia intézete), Amszterdam, Hollandia,

5 Integratív Neurofiziológiai Tanszék, Amsterdam Neuroscience, Neurogenomikai és Kognitív Kutatási Központ (CNCR), VU University Amsterdam, Amszterdam, Hollandia,

6Amsterdam UMC, Vrije Universiteit Amsterdam, Psychiatry, Amsterdam Neuroscience, Amszterdam, Hollandia,

7 Gyermekonkológiai Osztály, Sophia Children's Hospital, Erasmus Medical Center, Rotterdam, Hollandia,

8 Gyermekonkológiai Osztály, Amalia Children's Hospital, Radboud University Medical Center, Nijmegen, Hollandia,

9 Gyermekonkológiai Osztály, Emma Gyermekkórház, Amszterdam UMC, Akadémiai Orvosi Központ, Amszterdam, Hollandia és

10 Groningeni Egyetem Gyermekonkológiai Osztálya, Groningeni Egyetemi Orvosi Központ, Groningen, Hollandia

További információ: ali.ma@wecitanche.com

Absztrakt

Tanulmányi célok:

Az alvás-ébrenlét ritmusok összehasonlításához a melatonin, illrákkal kapcsolatos fáradtságakut limfoblasztos leukémiában (ALL) szenvedő gyermekgyógyászati ​​betegeknél egészséges gyermekeknél, valamint az alvás-ébrenlét és az alvás-ébrenlét eredményei közötti összefüggés felmérésére.rákkal kapcsolatos fáradtság.

Mód:

Az ALL-betegek (2–18 éves) országos csoportját bevonták. Az alvás-ébrenlét ritmusait aktigráfia segítségével mértük, és a következő változókat generáltuk: Napok közötti stabilitás (IS): a magasabb IS magasabb stabilitást tükröz; napon belüli variabilitás (IV): az alacsonyabb IV kisebb fragmentációt jelez; L5 és M10 számlálások: az öt legkevésbé, illetve a 10 legaktívabb óra aktivitásszámlálása; és relatív amplitúdó (RA): az L5 és M10 számok aránya (a magasabb RA robusztusabb ritmust tükröz). A melatonin metabolitot, a 6-szulfatoximelatonint (aMT6s) a vizeletben határozták meg.Rákkal kapcsolatos fáradtsága PedsQL Multidimensional segítségével értékelték kiFáradtságSkála. Regressziós modellek segítségével az alvás-ébrenlét ritmusát, az aMT6-okat és a rákkal kapcsolatos fáradtságot egészséges gyermekekéivel hasonlították össze, és az alvás-ébrenléti eredmények és a rákkal összefüggő fáradtság közötti összefüggéseket értékelték ALL betegnél.

Eredmények:

Összesen 126 beteg vett részt (válaszarány: 67 százalék). Az IS, RA és M10 szám alacsonyabb volt a betegeknél, mint az egészséges gyermekeknél (p < 0,001).="" az="" amt6s="" szintje="" hasonló="" volt="" az="" egészséges="" gyermekekéhez="" (p="0,425)." az="" all-ben="" szenvedő="" betegek="" többen="">fáradtegészséges gyerekekkel összehasonlítva (p < 0,001).="" az="" alacsonyabb="" is-,="" ra-="" és="" m10-szám,="" valamint="" a="" magasabb="" iv-szám="" szignifikánsan="" összefüggött="" a="" szülők="" által="" bejelentett="" rákkal="" kapcsolatos="">fáradtság. Az alvás-ébrenlét ritmusa és az önbeszámolt rákkal kapcsolatos fáradtság közötti összefüggések statisztikailag nem voltak szignifikánsak.

Következtetések:

Az alvás-ébrenlét ritmuszavara többel is járrákkal kapcsolatos fáradtsággyermekkori ALL betegeknél. Az alváshigiénia javítását és a fizikai aktivitás ösztönzését célzó beavatkozások csökkenthetikrákkal kapcsolatos fáradtság.

Kulcsszavak: aktigráfia; akut limfoblaszt leukémia; rákkal kapcsolatos fáradtság; a fizikai aktivitás; gyerekek alvás-ébrenlét ritmusai

Bevezetés

Az alvás és az ébrenlét cirkadián ritmust mutat, amelyet az elülső hipotalamuszban található suprachiasmaticus magok hajtanak [1]. Ahhoz, hogy a cirkadián alvás-ébrenlét ciklus a környezeti 24-óra világos-sötét ciklushoz igazodjon, külső jelekkel kell szinkronizálni, mint például az ütemezett alvás, a fizikai aktivitás, az étkezés, és ami a legfontosabb, a fény [1–4 ]. A robusztus alvás-ébrenlét ritmus fenntartásának képessége az egészség független mutatójának tekinthető [5]. Ezen túlmenően az alvás-ébrenlét ritmusának megzavarása és eltolódása számos káros egészségügyi eredménnyel jár, mint például a krónikus fáradtság, a kognitív funkciók károsodása, a szív- és érrendszeri betegségek, a pszichiátriai betegségek, a cukorbetegség és a rák fokozott kockázata [3, 6–8]. . Zavart alvás-ébrenlét ritmusról számoltak be daganatos felnőtteknél [9–11]. Ezeknek a zavaroknak a súlyossága rosszabb rákspecifikus kimenetelekkel jár (beleértve a kezelésre adott csökkent reakciót és a túlélési arány csökkenését). Akut limfoblasztos leukémiában (ALL) és központi idegrendszeri (CNS) daganatokban szenvedő gyermekgyógyászati ​​betegeknél is leírták az alvás-pihenés aktivitási mintázatait [12, 13]. Mind a felnőtt rákos betegeknél, mind a gyermekkori rákos betegeknél a kevésbé erős alvás-ébrenlét ritmusa súlyosabb, rákkal összefüggő fáradtsághoz kapcsolódott [9, 12, 13]. A rákkal összefüggő fáradtság a rákkezelések egyik leggyakoribb mellékhatása, amely a kezelés befejezése után is fennáll [14–17]. Ez egy szorongató és fogyatékosító tünet, amely rontja az iskola működését, és csökkenti a társadalmi szerepekben és tevékenységekben való részvétel képességét [18, 19].

A rákkal kapcsolatos fáradtság többdimenziós probléma, és a mögöttes ok-okozati mechanizmusok még nem ismertek jól. Valószínűnek tűnik egy biopszichoszociális modell, amely demográfiai, biológiai, orvosi, funkcionális és viselkedési tényezőket tartalmaz, amelyek hozzájárulnak a rákkal kapcsolatos fáradtsághoz [15]. Az alvás-ébrenlét ritmusa, beleértve a biopszichoszociális modell számos tényezőjét (például biológiai és viselkedési tényezők), szerepet játszhat a rákkal kapcsolatos fáradtság okozati összefüggésében. Ezért az alvás-ébrenlét ritmus potenciálisan támpontokat adhat a rákkal kapcsolatos fáradtság javításához a gyermekkori rákos betegeknél. Számos módszer létezik a cirkadián ritmusok értékelésére. Az alvás-ébrenlét ritmusok feltűnés nélkül értékelhetők aktigráfiával. Az aktigráfia sokkal kevésbé invazív a gold standard poliszomnográfiához képest, ráadásul ambuláns körülmények között, hosszabb időn keresztül folyamatosan képes rögzíteni az alvás-ébrenlét mintázatait [20]. A rögzített aktivitási idősorok elemezhetők, és olyan változók nyerhetők, amelyek számszerűsítik az alvás-ébrenlét ciklus töredezettségét, a 24-óra világos-sötét ciklussal való szinkronizálási képességét, valamint a nappali és éjszakai fizikai aktivitás szintjét. Ezenkívül a melatonin értékelését a cirkadián diszreguláció endogén markereként használták. A melatonintermelést a fényen kívül más külső hatások nem befolyásolják, ellentétben más cirkadián ritmusmarkerekkel, ezért erőteljes biomarker a cirkadián diszreguláció értékelésében [21].

Az ALL-ben szenvedő gyermekgyógyászati ​​betegeknél nem várható a melatonintermelés endogén megzavarása, mivel a melatonin termelésben és felszabadulásban részt vevő struktúrák (például a nucleus suprachiasmaticus és a tobozmirigy) általában nem érintettek. Az ALL-terápia során azonban számos tényező (például a kezeléssel összefüggő toxicitás és a kórházi kezelés) befolyásolhatja a fényexpozíciót, majd a melatonintermelést [21]. Korlátozott bizonyíték áll rendelkezésre az alvás-ébrenlét ritmusára és a rákkal összefüggő fáradtság összefüggésére a rákos gyermekeknél [12, 13]. Egy ilyen kapcsolat bővítheti ismereteinket a rákkal összefüggő fáradtság etiológiájával kapcsolatban, és irányíthatja a gyermekrákos betegek jólétét javító beavatkozások kidolgozását. Ezenkívül a melatonint használják a klinikai gyakorlatban, bár még nem állapították meg, hogy a melatonin szintje valóban megzavart-e a rákos gyermekeknél. A közelmúltban az International Psycho-Oncology Society Pediatrics Special Interest Group nevében állásfoglalást tettek közzé, amely ajánlásokat tartalmaz a gyermekonkológiai alváskutatás kiterjesztésére [22]. Azt javasolták, hogy foglalkozzanak az alvás-ébrenlét ritmusa és az egészségügyi kimenetel közötti kapcsolat megértésében mutatkozó hiányosságokkal a gyermekkori rák pályája mentén. Ezen túlmenően a szerzők megemlítették, hogy további kutatásokra van szükség a melatonin gyermekonkológiában történő felhasználásának iránymutatására. Ezért ennek a tanulmánynak az a célja, hogy: (1) az ALL-ben szenvedő betegek alvás-ébrenlét ritmusának, melatoninszintjének és a rákkal összefüggő fáradtságnak a meghatározása, és ezeknek az eredményeknek az egészséges gyerekekkel való összehasonlítása, valamint (2) az alvás-ébrenlét ritmusváltozók és az rákkal kapcsolatos fáradtság.

Mód

Betegek és eljárások

Az itt leírt eredmények a SLAAP [SLEEP] tanulmány részét képezik (Sleep in children with Acute lymphoblastic leukaem and their Parents), egy többközpontú tanulmány az alvásról (ébrenléti ritmusokról), az életminőségről és a rákkal összefüggő fáradtságról gyermekkorú betegeknél. MINDENKIVEL és szüleik működésével. Az értékelés a betegek és a szülők által bejelentett kérdőívekből (alvás, életminőség, rákkal kapcsolatos fáradtság és szülői szorongás), alvásnaplóból és 1-hetes aktigráfiai értékelésből állt. Ezenkívül az első reggeli vizeletüreget gyűjtöttük a 6-szulfatoximelatonin (aMT6s) értékeléséhez. Az alvás-ébrenlét ritmusára, a melatoninszintre és a rákkal kapcsolatos fáradtságra vonatkozó eredményeket itt közöljük. A betegeket a Dutch Childhood Oncology Group (DCOG) regiszterén keresztül azonosították, amely magában foglalja az összes olyan gyermekbeteget, akiknél rákos vagy alacsony fokú rosszindulatú daganatot diagnosztizáltak Hollandiában. A betegek akkor voltak alkalmasak, ha: (1) a DCOG ALL-11 kezelési protokoll szerint kezelték őket, és (2) az értékeléskor legalább 2 évesek voltak. Ezenkívül a szülőknek és a betegeknek kellően el kellett sajátítaniuk a holland nyelvet a kérdőívek kitöltéséhez. A betegeket 2013 augusztusa és 2017 júliusa között a következő holland gyermekonkológiai központokban vették fel: Emma Children's Hospital/Academic Medical Center és VU University Medical Center Amsterdam, Wilhelmina's Children's Hospital/University Medical Center Utrecht, Princess Máxima Center for Children oncology Utrecht, Sophia Children's, Kórház/Erasmus Medical Center Rotterdam, Beatrix Children's Hospital/University Medical Center Groningen, Amalia Children's Hospital/Radboud University Medical Center Nijmegen.

A szülők és a 12 éves vagy annál idősebb betegek tájékozott beleegyezést adtak a részvételhez. Az értékelést az első kezelési fázis (azaz indukciós és újraindukciós terápia) után tervezték, amely körülbelül 3 hónapig tartott, és az ALL terápia legintenzívebb szakaszának tekinthető. A vizsgálat értékelése során MINDEN kezelés négy 2-hetes kúrából állt. Mindegyik tanfolyam körülbelül 4-nappali kórházi felvétellel kezdődött a nagy dózisú metotrexát alkalmazása miatt. Az értékelést a felvételek között, otthoni körülmények között végeztük. Ezen időszakok alatt a betegek csak orális rákellenes gyógyszert (merkaptopurin) kaptak, és általában csekély kezeléssel összefüggő toxicitást tapasztaltak. Ebben a kezelési fázisban nem alkalmazták a glükokortikoid terápiát, amely az ALL kezelés egyik jellemzője, és az alvásra gyakorolt ​​hatásairól ismert [12, 23, 24]. Az ALL-11 protokoll szerint a betegeket a következő kockázati csoportokba sorolják (növekvő kezelési intenzitás mellett) a kezelésre adott válasz és a citogenetika alapján: standard kockázat, közepes kockázat és magas kockázat. A vizsgálat értékelésének időpontjában a betegek többsége még nem kapott tájékoztatást a kockázati csoportok besorolásáról. A kezelés nem tartalmazott koponyasugárzást a vizsgálat értékelése idején egyik beteg esetében sem. A kezelés intenzitása és a rendszeres kórházi felvételek miatt a betegek ebben az időszakban általában nem járnak iskolába. Az Erasmus Medical Center intézményi felülvizsgálati bizottsága jóváhagyta ezt a tanulmányt.

Intézkedések

A szocio-demográfiai felmérést a szülők végezték el. A rákkal kapcsolatos fáradtságot az alább említett érvényes és megbízható kérdőívvel értékelték. Mivel a fiatal vagy nagyon beteg betegek maguk nem tudják kitölteni a kérdőíveket, minden résztvevőről szülői meghatalmazotti jelentéseket gyűjtöttünk. Ezen kívül önbevallást is kitöltöttek a 8 éves vagy annál idősebb résztvevők. A kérdőíveket papírceruzával vagy biztonságos online portálon töltöttük ki, a szülő/beteg preferenciáitól függően. A szülők csak a gyermek működéséről számoltak be, a szülői működést itt nem ismertettük. Az alvás-ébrenlét ritmusváltozóit 7-napos aktigráfiai értékelés alapján számítottuk ki (minden életkorban).

Társadalmi-demográfiai információk

a következő betegváltozókról gyűjtöttünk információkat: életkor, nem, a diagnózis óta eltelt idő, a szülők által bejelentett, már létező alvási problémák (igen vagy nem), komorbiditás (igen vagy nem), altatók használata (igen vagy nem), hálószoba megosztása ( igen vagy nem). A szülők a következő szülői szociodemográfiai adatokról adtak tájékoztatást: szülői életkor, nem és legmagasabb iskolai végzettség. Az iskolai végzettség meghatározása a Holland Statisztikai Hivatal szerint történt (alacsony iskolai végzettség=nincs végzettség, általános iskola, alsó középfokú végzettség; középfokú iskolai végzettség=felső középfokú oktatás, egyetem előtti oktatás, középfokú szakképzés; magas iskolai végzettség =. szintű felsőfokú szakképzés, egyetem) [25]. Az elemzésekhez az iskolai végzettséget az alsó (alacsony és középfokú) és a magasabb iskolai végzettség (magas iskolai végzettség) között dichotomizáltuk.

Actigraphy származtatott alvás-ébrenlét ritmus

Actigraphy értékeléseket használtunk az alvás-ébrenlét ritmusváltozók kiszámításához. Az aktigráf (ActiGraph wGT3X-BT, Pensacola, FL) egy nem intruzív eszköz, amely a végtagmozgások előfordulását és intenzitását méri. Az aktigráfia a poliszomnográfiával szemben validált, és megfelelő módszernek bizonyult csecsemők, gyermekek és serdülők alvás-ébrenléti mintáinak mérésére [20, 26, 27]. A betegeket arra utasították, hogy 7 napon keresztül 24-órán keresztül viseljék az aktigráfot a csuklójukon, és rögzítsék az alvási és ébrenléti ütemezéssel kapcsolatos információkat (lefekvés, ébrenléti idő, alvási idők, kopási idők) a helyes értelmezés megkönnyítése érdekében. az aktigráfiai adatokról. Az adatok szemrevételezésével és alvásnaplók alapján az érvénytelen adatokat azonosítottuk, és eltávolítottuk a további elemzésből. Az adatokat érvénytelennek tekintettük, ha a kopás valószínűsége meghaladja a 3 egymást követő órát [5]. A kopásmentes időszak kezdetétől kezdődő 24-órás időszakot ezután kivettük a további elemzésből [5]. Az alvás-ébrenlét ritmusváltozóit csak akkor számítottuk ki, ha legalább 72 órán keresztül érvényes adatok álltak rendelkezésre [28]. Különféle megközelítések léteznek az alvás-ébrenlét aktigráfiai felvételeinek számszerűsítésére. Két általánosan használt módszer a koszinoranalízis és a nemparaméteres módszer. A koszinorelemzés egy 24-órás koszinuszhullámot illeszt az adatokhoz, és megadja a becsült fázist és amplitúdót. A módszer parametrikus, és azt feltételezi, hogy az aktivitási szint napi változását egy 12:12 órás szimmetrikus szinuszos jellel lehet legjobban leírni. Az alvás-ébrenlét ritmusa azonban távolról sem szimmetrikus és szinuszos. Felnőtteknél és serdülőknél például aszimmetrikus eloszlás van, körülbelül 8 óra alvás és 16 óra ébrenlét, a csecsemőknél pedig az alvás és az ébrenlét időszaka inkább váltakozik 24-órán keresztül.

A mindennapi élet nem szinuszos, aszimmetrikus aktivitási mintájának jobb alkalmazkodása érdekében olyan nem paraméteres módszereket javasoltak, amelyek nem tesznek feltételezéseket a ritmus eloszlásáról. Ennek megfelelően úgy tűnik, hogy a nemparaméteres módszer pontosabban írja le az alvás-ébrenlét mintázatot, mint a kosinoranalízis [28]. A következő alvás-ébrenlét ritmusváltozókat kaptuk nemparaméteres módszerekkel (a definíciókat az 1. táblázat tartalmazza) [29]: Napok közötti stabilitás (IS), Napon belüli variabilitás (IV), M5 számok, M10 számok és relatív amplitúdó (RA). Ezeket a változókat egészséges, 2–18 éves gyermekeknél is megkapták, azonos típusú aktigráf segítségével: ActiGraph wGT3X-BT, Pensacola, FL. A gyermekek nem voltak jogosultak arra, hogy az előző 3 hónapban alvászavar miatt egészségügyi szolgáltatóhoz fordultak, bármilyen típusú altatót (beleértve a melatonint is) használtak, vagy olyan egészségügyi állapotuk volt, amely potenciálisan befolyásolhatja az alvásukat (ébrenléti ritmus). Ezeket az egészséges gyermekeket nem illesztettük az itt leírt vizsgálati populációba, de az elemzéseket (az alábbiakban leírtak szerint) ellenőrizték azon tényezők tekintetében, amelyek potenciálisan befolyásolhatják a jelenlegi vizsgálat kimenetelét. Érvényes aktigráfiai adatok 85 egészséges gyermekről álltak rendelkezésre (medián életkor: 8,5 év [interkvartilis tartomány 5,5–15,3], 50,6 százalék fiú, legmagasabb szülői iskolai végzettség: 34,1 százalékkal alacsonyabb iskolai végzettség és 65,9 százalékkal magasabb iskolai végzettség). Kiegészítő anyagként adunk további információkat az egészséges gyermekek mintájának toborzásáról, felvételi és kizárási kritériumairól, valamint társadalmi-demográfiai jellemzőiről.

Vizelet aMT6s

A melatonin metabolitjai könnyen meghatározhatók vér-, nyál- és vizeletmintákban. A melatoninszintek egyénen belüli stabilitást mutatnak, de egyének közötti variabilitást [30]. Az otthoni nyálminta bevált módszernek bizonyult gyermekkori rákos betegeken a félhomályos melatonin megjelenésének (DLMO) értékelésére [31]. Figyelembe véve azonban a legtöbb ALL-es beteg fiatal korát, a többszörös vizsgálati értékeléseket (kérdőívek, aktigráfia, melatonin), valamint a kezelés alatti értékelés időzítését, a nyál-DLMO értékelés terhét túl magasnak ítélték. A vizsgálati terhek csökkentése érdekében ezért egyetlen reggeli vizeletmintát használtunk az aMT6-ok értékelésére, mivel ez erősen korrelál a teljes éjszakai plazma melatoninszinttel [21, 32, 33]. A betegeket és a szülőket arra utasították, hogy a mérési hét második felében gyűjtsék össze az első reggeli üres vizeletet. Mivel a vizelet aMT6-szintjei szignifikánsan korrelálnak, ha egymást követő napokon hasonlítjuk össze, a vizeletgyűjtés nem korlátozódott egy adott napra a mérési hét során [21].

A betegeket és a szülőket arra kérték, hogy a vizeletet hűtőszekrényben tárolják, amíg a mintát vissza nem küldik a kutatócsoportnak. Borkowski et al. [34] stabil aMT6s szintet mutatott még szobahőmérsékleten is 5 napig. A vizeletmintákat –8{16}} fokon tároltuk az elemzésig. Az aMT6s szintek időbeli stabilitása bizonyított, ezért alkalmas késleltetett laboratóriumi feldolgozásra [21]. Az aMT6-szinteket izotópos hígításos tömegspektrometriával elemezték, online szilárd fázisú extrakcióval, folyadékkromatográfiával és tandem tömegspektrometriával (LC-MS/MS) kombinálva, a Groningeni Egyetemi Orvosi Központ Laboratóriumi Orvostudományi Osztályán. A vizsgálaton belüli pontatlanság 2,5 százalék alatt volt, a vizsgálatok közötti pontatlanság pedig 5,4 százalék alatt volt. Az aMT6-ok mennyiségi határát 0,2 nmol/l-ben határoztuk meg. Az aMT6-ok koncentrációját a vizelet kreatininszintjéhez igazították. A fent említett egészséges gyermekek mintájában (kiegészítő anyag) reggeli üreges vizeletmintákat gyűjtöttünk, hogy az egészséges gyermekek életkorának megfelelő vizelet aMT6-szintjét meghatározzuk. Érvényes aMT6s értékek 90 egészséges gyermekre vonatkoztak (medián életkor: 8,9 év [5,6–15,7], 52,2 százalék fiú).

Rákkal kapcsolatos fáradtság

A PedsQL Multidimensional Fatigue Scale (PedsQL MFS) holland változatát használták a rákkal kapcsolatos fáradtság felmérésére [35, 36]. A PedsQL MFS-t arra tervezték, hogy mérje a gyermekek és a szülők fáradtságérzését gyermekkorú betegeknél. A kérdőív 18-elemekből áll, és felméri az elmúlt hét során felmerült problémákat. A 5-pontos Likert-skálát (majdnem mindig, gyakran, néha, szinte soha, soha) használjuk. Az itemek általános fáradtságpontszámot és három alskálás pontszámot tesznek lehetővé (hat elemenként): általános fáradtság (pl.: „Fáradtnak érzem magam” vagy „Túl fáradtnak érzem magam ahhoz, hogy időt töltsek a barátaimmal”), alvási-pihenési fáradtság (pl. "Sok időt töltöttem ágyban" vagy "Fáradtnak érzem magam, amikor reggel felébredek"), és kognitív fáradtság (pl.: "Nehéz lekötni a figyelmemet" vagy "Nehéz hogy egyszerre több dologra emlékezzek"). Az elemek visszaállnak 0–100 értékre. A magasabb pontszám jobb működést jelez, vagyis kevesebb a rákkal összefüggő fáradtság. Ebben a vizsgálatban az alskálák pontszámait használtuk. Az egészséges holland gyermekek pontszámait korábban összegyűjtötték [35]. Ennek a populációnak az eredeti adatkészletét használták az elemzésekhez. Az alskálák belső konzisztenciája megfelelő volt a holland egészséges gyermekeknél, valamint a jelenlegi vizsgálati populációban (Cronbach-alfa: szülői jelentések > 0,70 és önbevallás > 0,60).

Statisztikai analízis

Mann Whitney U-teszteket és khi-négyzet teszteket használtak a betegek életkora és neme közötti különbségek felmérésére a résztvevők és a nem résztvevők, valamint a vizsgálatba nem meghívott betegek között. Bemutatták az alvás-ébrenlét ritmusváltozók leíró statisztikáit, a vizelet aMT6s-értékeit, a kreatininszinttel (µmol/mol kreatinin) korrigálva, és a rákkal kapcsolatos fáradtság pontszámait. A betegek eredményeit lineáris regressziós modellekkel hasonlították össze egészséges gyermekek eredményeivel. A regressziós modelleket a betegek életkorához, neméhez és alvógyógyszerek használatához igazították, mivel az ALL-ben szenvedő betegek és az egészséges gyermekek közötti különbségek befolyásolhatják az alvás-ébrenlét ritmusát, a melatoninszintet és a rákkal kapcsolatos fáradtságot. Az alvás-ébrenlét ritmus kimenetelére és a rákkal összefüggő fáradtságra vonatkozó regressziós modelleket is a legmagasabb elért szülői iskolai végzettséghez igazították. Az ALL-ben szenvedő, melatonint használó betegeket kizárták a vizelet aMT6s elemzéséből. A betegek és az egészséges gyermekek közötti különbségeket 95 százalékos konfidencia intervallumú (CI) regressziós együtthatóval (B) fejeztük ki. Ezen túlmenően a szülők és a saját maguk által bejelentett rákkal kapcsolatos fáradtsági pontszámok közötti egyezést Pearson vagy Spearman korrelációs együtthatókkal határoztuk meg. A 0,2 és a 0,5 közötti korrelációt kicsinek, a 0,5–0,8 közepesnek, és nagyobbnak, mint 0 vagy egyenlőnek tekintettük. 8 erős. Az alvás-ébrenlét ritmusváltozók és a rákkal kapcsolatos fáradtság közötti összefüggéseket lineáris regressziós modellekkel értékelték. A modelleket az életkor, a nem és az altatószerek használatához igazították. A korrigált regressziós együtthatót (B) 95 százalékos CI-vel mutattuk be, hogy kifejezzük az összefüggés nagyságát. Az IBM SPSS statisztikák 22-es verzióját.{27}} használták minden elemzéshez. Kétoldalas p-értéke<0.05 was="" considered="" statistically="">

Eredmények

Vizsgálati populáció

A DCOG regiszter szerint a vizsgálatban részt vevő 276 beteg közül 225-öt hívtak meg a részvételre (1. ábra). A vizsgálatba 51 beteget nem hívtak meg, elsősorban a betegség súlyos lefolyása vagy logisztikai okok miatt. A tájékozott beleegyezést 151 betegnek adták (válaszarány 67 százalék). A vizsgálatban tapasztalt teher volt a fő oka a nem részvételnek. A vizsgálati értékelések közül legalább az egyiket 126 gyermek végezte el (szülői jelentések n=122, önbevallások n=33, aktigráfia n=71, vizeletminták n=78) . A rákkal kapcsolatos fáradtságról, az aktigráfiás felmérésről és a melatonin felmérésről szóló szülői jelentéseket 55 résztvevő töltötte ki, akik közül 20 résztvevő önbevallást is kitöltött.

Alapjellemzők

Az életkor és a nem statisztikailag nem különbözött a résztvevők és a nem résztvevők, valamint a vizsgálatba nem meghívottak között (2. táblázat). A vizsgálat idején 8 résztvevő használt altatót: melatonint (n=5), lorazepámot ( n=1), ismeretlen (n=2). 19 betegnél számoltak be a szülők már meglévő alvásproblémákról, amelyek az alvás megkezdésével és fenntartásával kapcsolatos problémákat (n=15), az alvást (n=1), a testvért a szobában (n=1), és két szülő arról számolt be, hogy kevesebb alvásra van szüksége, mint más gyerekeknek. Az önbevallást kitöltött betegek diagnosztizálásának medián életkora 12,2 év (életkor [min–max]: 7,5–17,9), 5,9 év (életkor: 1,9–17,9) azoknál, akiknek érvényes alvási-ébrenléti ritmusa (aktigráfia) volt. származtatott), és 6,1 év (életkor: 2,3–17,9) a vizeletben érvényes aMT6s szinttel rendelkező betegek esetében. A teljes populációhoz képest valamivel több lány vett részt az aktigráfiai felmérésekben (46,5 százalék). A diagnózis óta eltelt idő hasonló volt az önbevallásban, az aktigráfiában és a vizeletvizsgálatban részt vevők teljes populációjához.

Az aktigráfia által levezetett alvás-ébrenlét eredmények

Az ALL-ben szenvedő betegeknél szignifikánsan alacsonyabb volt az IS és RA, mint az egészséges gyermekeknél, ami kevésbé stabil és kevésbé robusztus alvás-ébrenlét ritmusra utal (3. táblázat). Az M10 számok szignifikánsan alacsonyabbak voltak az ALL betegekben. Az IV és M5 számok nem különböztek szignifikánsan az egészséges gyermekekétől.

A vizelet aMT6s értékei

Az ALL-ben szenvedő betegeknél az átlagos aMT6s érték 26,70 (SD: 20,64) µmol/mol kreatinin volt, szemben az egészséges gyermekek 24,15 (SD: 19,69) µmol/mol kreatinin értékével. Korhoz és nemhez igazítva a vizelet aMT6-szintje statisztikailag nem különbözött a betegek és az egészséges gyermekek között (B -2,12 (95 százalékos CI): (-7,35; 3,11) p-érték: 0,425).

Rákkal kapcsolatos fáradtság

A szülők által közölt általános és alvás-pihenési fáradtság pontszámok szignifikánsan alacsonyabbak voltak (ami több rákkal összefüggő fáradtságot jelez) az ALL-ben szenvedő betegeknél, mint az egészséges gyermekeknél, míg a kognitív fáradtság skála pontszámai hasonlóak voltak (4. táblázat). Az önbeszámolt általános fáradtsági pontszámok szignifikánsan alacsonyabbak voltak az ALL betegeknél, míg az alvás-pihenés és a kognitív fáradtság pontszámai nem különböztek szignifikánsan az egészséges gyermekek pontszámaitól. Azokban a családokban, ahol rendelkezésre álltak a szülő-meghatalmazott és a gyermekdiád jelentések, a szülő-meghatalmazott valamivel alacsonyabb általános fáradtsági pontszámot (58,3 interkvartilis tartomány [IQR]: 39,6–75.{13}}), de hasonló alvás-pihenésről (72.{{) számolt be. 16}} ± 15,5) és a kognitív fáradtság pontszámai (72,9 [IQR: 62,5–95,8]) a gyermekek önbevallásaihoz képest. A szülő-proxy és a gyermek diádok közötti összhang közepes volt (korrelációs együtthatók 0,56–0,65, p <>

Kapcsolat az alvás-ébrenlét ritmusai és a rákkal kapcsolatos fáradtság között

A magasabb IS (azaz stabilabb ritmus), a magasabb RA (azaz robusztusabb ritmus) és a magasabb M10-szám (azaz több napközbeni fizikai aktivitás) mind szignifikánsan összefüggenek a szülők által jelentett magasabb általános és alvási-pihenési fáradtsági pontszámokkal. kisebb fáradtságot jelezve) (5. táblázat). A magasabb IV (azaz töredezettebb ritmus) szignifikánsan összefüggött a szülők által bejelentett alacsonyabb alvási-pihenési fáradtsági pontszámokkal (ami nagyobb fáradtságra utal). Az L5 számok nem voltak szignifikánsan összefüggésben a szülők által bejelentett rákkal kapcsolatos fáradtsággal. Az alvás-ébrenlét ritmusváltozók egyike sem kapcsolódott szignifikánsan a rákkal összefüggő, önbeszámoló fáradtsághoz.

Vita

Ez a tanulmány egyedülálló információkat nyújt az alvás-ébrenlét ritmusáról, a melatoninszintről, a rákkal összefüggő fáradtságról, valamint az alvás-ébrenlét ritmusváltozók és a rákkal kapcsolatos fáradtság közötti összefüggésről ALL-ben szenvedő gyermekbetegek nagy mintájában, az első, legintenzívebb fázis után. a terápia kezdetén, amikor a betegség és a kezelés első felépülése várható. Az alvás-ébrenlét ciklus stabilitása és robusztussága csökkent az ALL-ben szenvedő gyermekgyógyászati ​​betegeknél, mint az egészséges gyermekeknél. Ráadásul napközben kevésbé voltak aktívak. A ritmus csökkent stabilitásának és robusztusságának több oka is lehet. Először is, az aktivitási szintek összességében alacsonyak lehetnek a terápia intenzív első szakasza után, amikor a legtöbb beteg még nem tud közösségi tevékenységekben, sporttevékenységekben részt venni és iskolába járni. Másodszor, ahogy korábban említettük, külső ingerekre van szükség a biológiai óra és a világos-sötét ciklus szinkronizálásához, és az ALL miatt kezelt gyermekgyógyászati ​​betegeknél ezen ingerek egy része megszakadhat [3]. Például az ALL-betegek szülei engedékenyebbek lehetnek az alváshigiéniára vonatkozó limitek meghatározásával és a szabályok szigorításával [37, 38]. A nappali szunyókálás feltöri az alvás-ébrenlét ritmust, és ALL-ben szenvedő gyermekgyógyászati ​​betegeknél írták le [23, 24]. Vizsgálatunkban azonban nem találtunk töredezettséget. A mintánkban szereplő alacsony fizikai aktivitási szint a ritmus kevésbé töredezettségéhez vezethetett. Ezenkívül az értékeléseket otthoni körülmények között tervezték, egy olyan fázisban, ahol a kezeléssel összefüggő toxicitás kisebb, lehetővé téve az első gyógyulást, ami csökkenthette volna a ritmus töredezettségét. Ezenkívül a korábbi vizsgálatokban a fragmentációról számolt betegek fenntartó kezelést kaptak, és dexametazont kaptak, míg a jelenlegi vizsgálatban az értékelések glükokortikoidok nélküli időszakban történtek [23, 24]. A melatonin szintje hasonló volt az egészséges gyermekekéhez. Az eltolt világos-sötét expozíció befolyásolja a melatonintermelést [21].

Az alvás-ébrenlét ritmus-stabilitás csökkenése következtében a melatonin termelése és felszabadulása vizsgálati populációnkban várható volt, de nem találtuk. Bár a reggeli aMT6-ok erősen korrelálnak az éjszakai csúcs melatoninszinttel, a DLMO-t nem lehet egyetlen reggeli vizeletgyűjtéssel értékelni. A DLMO ezért továbbra is eltérő lehet az ALL-ben szenvedő gyermekgyógyászati ​​betegeknél, mint az egészséges gyermekeknél. A jelenlegi vizsgálatban a betegek 4 százaléka (5/125) használt melatonint. A melatonin vény nélkül kapható Hollandiában, ezért a klinikusok nem mindig tudnak a melatonin használatáról. Mivel azonban a melatonin csak cirkadián ritmuszavarban szenvedő betegeknél javallt, nem csak az a fontos, hogy a klinikusok tisztában legyenek a melatonin-kiegészítésekkel, hanem az is, hogy óvatosan írják fel a melatonint. Bár a melatonin viszonylag biztonságosnak tűnhet, a korai fejlődés során a hosszú távú használat lehetséges késői hatásai nem ismertek kellően. Ezenkívül az exogén melatonin helytelen adagolása és időzítése befolyásolhatja a biológiai órát, és kedvezőtlen cirkadián fáziseltolódást okozhat [39]. Ezért javasolt, hogy a melatonint és a cirkadián ritmuszavarokat ismerő egészségügyi szolgáltató írjon fel melatonint [39]. Ezen túlmenően a nem gyógyszeres lehetőségeket (mint például az időzített erős fény és a halvány fény manipulálása) is figyelembe kell venni az endogén melatonin felszabadulás támogatására olyan egyedi esetekben, amikor a cirkadián ritmus zavart okoz [39]. A szakirodalom szerint a rákkal összefüggő fáradtság több ebben az ALL populációban jelentették, kivéve a kognitív rákkal kapcsolatos fáradtságot [14, 16]. A kognitív rákkal összefüggő fáradtság hiánya, ami összhangban van egy korábbi, rákos serdülők körében végzett vizsgálattal, valószínűleg a terápia e korai szakaszában tapasztalható alacsonyabb kognitív igényeknek és elvárásoknak tudható be [16].

Cistanche para que sirve, További információért kattintson a képre!

Hasonlóan az ALL-ben szenvedő gyermekgyógyászati ​​betegekhez a fenntartó kezelés alatt, az alvás-ébrenlét ritmusának romlása a szülők által bejelentett rákkal kapcsolatos fáradtság magasabb szintjével járt [12]. Ezenkívül megerősítettünk egy korábban közölt összefüggést a megnövekedett rákkal összefüggő fáradtság és az alacsonyabb fizikai aktivitás között [40, 41]. Nem találtak összefüggést az alvási-ébrenléti eredményekkel az önbeszámolt rákkal kapcsolatos fáradtság esetében. A rendelkezésre álló önbeszámolók kis száma korlátozhatta a szignifikáns összefüggés megtalálásának érzékenységét. Ezenkívül gyakoriak a különbségek a fekvőbeteg-betegek és a szülők által jelentett eredmények között [42–44]. A megküzdési mechanizmusok eltérőek a betegek és a szülők esetében. A betegek megváltoztathatják a tünetekkel kapcsolatos megítélésüket a rákkezelés során, amit "válaszváltásnak" neveznek, míg a szülők túlságosan bejelenthetik a tüneteket gyermekük egészségével kapcsolatos aggodalmak miatt [37, 42, 45]. Tekintettel a számos káros egészségügyi következményre, sőt a rákkal kapcsolatos rosszabb kimenetelekre is, amelyeket a felnőtteken végzett vizsgálatok során az alvás-ébrenlét ritmusának romlásával társítottak, fontosak a rákos gyermekek alvás-ébrenlét ritmusának javítására irányuló erőfeszítések [3, 10, 11]. A szigorúbb lefekvés előtti rutinok és a nem megfelelő szintű fizikai aktivitás mielőbbi részvétele fokozhatja az alvás-ébrenlét ritmusát. A klinikusoknak ezért tisztában kell lenniük az egészséges alvási viselkedéssel, és oda kell figyelniük az alváshigiéniára és a fizikai aktivitásra ebben a populációban. Az alváshigiénés oktatást és a fizikai aktivitást ötvöző beavatkozások fokozhatják az alvás-ébrenlét ritmust, és már bizonyítottan megvalósíthatóak és elfogadhatók ALL-ben szenvedő gyermekgyógyászati ​​betegeknél [46, 47]. Ezenkívül a fizikai aktivitás és a rákkal kapcsolatos fáradtság közötti összefüggés arra utal, hogy az ilyen beavatkozások lehetőséget kínálhatnak a rákkal kapcsolatos fáradtság javítására ebben a populációban.

Ez a tanulmány értékes kiegészítő információkkal szolgál a meglévő irodalomhoz, mivel ez az első olyan vizsgálat, amelyben ALL-es gyermekbetegek vettek részt, amelyek nemparaméteres módszerekkel vizsgálják az alvás-ébrenlét ritmusváltozókat, és meghatározzák a melatoninszintet. A tanulmány néhány korlátját azonban meg kell említeni. Először is, nem minden beteg vett részt az összes vizsgálati értékelésben (kérdőívek, aktigráfia és melatonin felmérés). Ezért nem zárható ki teljesen a részvételi torzítás, például a kezelés toxicitása alapján. A tanulmány ezért alábecsülhette az alvás-ébrenlét ritmuszavarait és a rákkal kapcsolatos fáradtságot. Másodszor, a rendelkezésre álló önjelentések kis mintája miatt ezeket az eredményeket óvatosan kell értelmezni. Harmadszor, a magasabb iskolai végzettségű családok felülreprezentáltak a mintánkban az általános holland populációhoz képest [25]. Mivel az alacsonyabb társadalmi-gazdasági státusz kevésbé egészséges alvási magatartással jár, vizsgálatunk alábecsülhette a zavart alvás-ébrenlét ritmusok gyakoriságát és súlyosságát [48]. Végül az éjszakai bevizelést nem regisztrálták. Az első reggeli aMT6s szintek alapján valószínűleg nem sikerült rögzítenünk a teljes melatonin szekréciót éjszakai bevizelésben szenvedő gyermekeknél. Ezzel a módszerrel tehát alábecsülhettük az aMT6s szinteket. Azonban Wada et al. [49] hasonló összefüggésekről számoltak be az aMT6-szintek és a szocio-demográfia között a teljes mintában, összehasonlítva azon gyerekek alcsoportjával, akik valószínűleg nem vizeltek éjszaka.

Összefoglalva, az ALL-ben szenvedő gyermekgyógyászati ​​betegek alvás-ébrenlét ritmusa kevésbé stabil és kevésbé robusztus, fizikailag kevésbé aktívak, és a terápia első, legintenzívebb szakasza után több rákkal kapcsolatos fáradtságot tapasztalnak. Az alvás-ébrenlét ritmuszavara ezeknél a betegeknél a rákkal összefüggő fáradtság fokozott szintjével jár. A klinikusoknak ezért oda kell figyelniük az alváshigiéniára, és ösztönözniük kell a fizikai aktivitást a betegek fizikai állapotától függően. A longitudinális vizsgálatok fontosak az alvás-ébrenlét ritmusok és a rákkal kapcsolatos fáradtság közötti összefüggés kialakulásának feltárásához a kezelés alatt és után. Ezenkívül az alváshigiénia javítását és a fizikai aktivitás mielőbbi ösztönzését célzó beavatkozásokra van szükség, hogy végül csökkentsük a rákkal összefüggő fáradtságot, amely gyakori és nyomasztó tünet az onkológiai gyermekbetegeknél.

Hivatkozások

1. Hofstra WA, et al. Hogyan lehet értékelni a cirkadián ritmust emberekben: az irodalom áttekintése. Epilepsziás viselkedés. 2008;13(3):438–444.

2. Duffy JF és mtsai. Az emberi cirkadián rendszer fény általi bevonása. J Biol Rhythms. 2005;20(4):326–338.

3. Baron KG, et al. A cirkadián eltérés és az egészség. Int Rev Psychiatry. 2014;26(2):139–154.

4. Scheer FA, et al. A környezeti fény és a suprachiasmaticus mag kölcsönhatásba lép a testhőmérséklet szabályozásában. Idegtudomány. 2005;132(2):465–477.

5. Luik AI, et al. Az aktivitási ritmus stabilitása és töredezettsége az alvás-ébrenlét ciklusban: az életkor, az életmód és a mentális egészség fontossága. Chronobiol Int. 2013;30(10):1223–1230.

6. Luik AI, et al. Az 24-h aktivitási ritmus és az alvás összefüggései a kognícióval: populációalapú vizsgálat középkorú és idős emberekkel. Sleep Med. 2015;16(7):850–855.

7. Eismann EA, et al. Cirkadián hatások a rákkal kapcsolatos pszichoneuroendokrin és immunrendszerben. Pszichoneuroendokrinológia. 2010;35(7):963–976.

8. Pedersen M, et al. Alvás-ébrenlét ritmuszavarok és észlelt alvás serdülőkori krónikus fáradtság szindrómában. J Sleep Res. 2017;26(5):595–601.

9. Berger AM et al. A cirkadián aktivitási ritmusok mintái és kapcsolatuk a fáradtsággal és szorongással/depresszióval emlőrák adjuváns kemoterápiával kezelt nőknél. Támogatás Care Cancer. 2010;18(1):105–114.

10. Mormont MC, et al. A kifejezett 24-órás pihenési/tevékenységi ritmusok jobb életminőséggel, jobb válaszreakciókkal és hosszabb túléléssel járnak együtt áttétes vastag- és végbélrákos betegeknél, valamint jó teljesítőképességgel. Clin Cancer Res. 2000;6(8):3038–3045.

11. Savard J et al. Az emlőrákos betegek alvás-ébrenléti ritmusa fokozatosan romlik a kemoterápia során. Alvás. 2009;32(9):1155–1160.

12. Rogers VE, et al. Leukémiában szenvedő gyermekeknél a dexametazon-terápia során a cirkadián aktivitási ritmusok károsodása lép fel. Gyermekkori vérrák. 2014;61(11):1986–1991.

13. Rogers VE, et al. Összefüggés a cirkadián aktivitási ritmusok és a fáradtság között központi idegrendszeri rákos betegeknél, akik nagy dózisú kemoterápiában részesülnek. Támogatás Care Cancer. 2019.

14. Darezzo Rodrigues Nunes M, et al. Fáradtság és alvási tapasztalatok otthon a rákos gyermekeknél és serdülőknél. Oncol Nurs Forum. 2015;42(5):498–506.

15. Barsevick AM et al.; Nemzeti Rákkutató Intézet Klinikai Vizsgálatok Tervezési Találkozója. Javaslatok a gyermekek és felnőttek rákkal összefüggő fáradtságának kiemelt fontosságú kutatásához. J Natl Cancer Inst. 2013;105(19):1432–1440.

16. Daniel LC, et al. Fáradtság rákos serdülőknél az egészséges serdülőkhöz képest. Gyermekkori vérrák. 2013;60(11):1902–1907.

17. Nap-van der Vlist MM, et al. Fáradtság gyermekkori krónikus betegségekben. Arch Dis Child. 2019.

18. Knight SJ et al. Iskolai működés krónikus fáradtság szindrómában szenvedő serdülőknél. Első Pediatr. 2018;6:302.

19. Salter A, et al. A fáradtság és a társadalmi részvétel összefüggése a sclerosis multiplexben, két különböző műszerrel értékelve. Multi Scler Relat Disord. 2019;31:165–172.

20. Ancol-Israel S, et al. Az aktigráfia szerepe az alvás és a cirkadián ritmusok vizsgálatában. Alvás. 2003;26(3):342–392.

21. Mirick DK, et al. A melatonin, mint a cirkadián diszreguláció biomarkere. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2008;17(12):3306–3313.

22. Daniel LC, et al. Cselekvésre való felhívás a gyermekonkológiában végzett kibővített alváskutatás érdekében: állásfoglalás a Nemzetközi Pszicho-onkológiai Társaság Pediatrics Special Interest Group nevében. Pszichoonkológia. 2019 104:1090–1095.

23. Rosen G és mtsai. A dexametazon hatása az akut limfoblaszt leukémiában szenvedő kisgyermekek alvására. Sleep Med. 2015;16(4):503–509.

24. Hinds PS, et al. A dexametazon megváltoztatja az alvást és a fáradtságot az akut limfoblasztos leukémiában szenvedő gyermekeknél. Rák. 2007;110(10):2321–2330.

25.Standard Onderwijsindeling 2016 [Standard Educational Classification]. Den Haag/Heerlen, Hollandia: Centraal Bureau voor de Statistiek [Statisztika Hollandia]; 2016.

26. Sadeh A, et al. Az aktigráfia szerepe az alvásgyógyászatban. Sleep Med Rev. 2002;6(2):113–124.

27. Sadeh A, et al. Az aktigráfia szerepe az alvászavarok értékelésében. Alvás. 1995;18(4):288–302.

28. Mitchell JA, et al. Az aktigráfia által becsült pihenő-aktivitási minták változása demográfiai tényezőkönként. Chronobiol Int. 2017;34(8):1042–1056.

29. Van Someren EJ, et al. Fényes fényterápia: javított érzékenység a nyugalmi aktivitás ritmusára gyakorolt ​​hatásaira Alzheimer-kóros betegeknél nem-paraméteres módszerek alkalmazásával. Chronobiol Int. 1999;16(4):505–518.

30. Mahlberg R, et al. Normatív adatok a vizelet 6-szulfatoximelatonin napi profiljáról 20 és 84 év közötti egészséges alanyoknál. Pszichoneuroendokrinológia. 2006;31(5):634–641.

31. Mandrell BN, et al. Otthoni nyálmelatonin gyűjtés: módszertan gyerekeknek és serdülőknek. Dev Psychobiol. 2018;60(1):118–122.

32. Cook MR, et al. Az éjszakai melatonin szekréció reggeli vizeletvizsgálata idősebb nőknél. J Pineal Res. 2000;28(1):41–47.

33. Graham C, et al. Az éjszakai plazma melatonin előrejelzése a reggeli vizelet méréséből. J Pineal Res. 1998;24(4):230–238.

34. Borkowski CJ, et al. A melatonin szekrécióját emberben annak metabolitjának, a 6-szulfatoximelatoninnak a mérésével értékelték. Clin Chem. 1987;33(8):1343–1348.

35. Gordijn M, et al. Fáradtság gyermekeknél: a holland PedsQL™ többdimenziós fáradtsági skála megbízhatósága és érvényessége. Qual Life Res. 2011;20(7):1103–1108.

36. Varni JW, et al. A PedsQL gyermekrákban: a gyermekgyógyászati ​​életminőség-leltár általános alapskáláinak, a többdimenziós fáradtsági skálának és a rákmodulnak a megbízhatósága és érvényessége. Rák. 2002;94(7):2090–2106.

37. Long KA et al. Gyermeknevelés a gyermekkori rák összefüggésében: szülők és szakemberek szempontjai. Gyermekkori vérrák. 2014;61(2):326–332.

38. McCarthy MC, et al. A szülői magatartás összefügg-e a gyermekek alvási problémáival az akut limfoblaszt leukémia kezelése során? Cancer Med. 2016;5(7):1473–1480.

39. Keijzer H, et al. Miért kell mérni a félhomályos melatonin kezdetét (DLMO) a cirkadián ritmusú alvászavarban szenvedő betegek kezelése előtt? Sleep Med Rev. 2014;18(4):333–339.

40. Hooke MC, et al. Fitneszkövető használata akut limfoblasztos leukémiában szenvedő gyermekek fizikai aktivitásának elősegítésére. Gyermekkori vérrák. 2016; 63. (4): 684–689.

41. Van Dijk-Lokkart EM, et al. A rákkal kapcsolatos fáradtság és fizikai aktivitás longitudinális fejlődése gyermekkori rákos betegeknél. Gyermekkori vérrák. 2019;66(12):e27949.

42. Gordijn MS, et al. Alvás, fáradtság, depresszió és életminőség a gyermekkori akut limfoblaszt leukémia túlélőinél. Gyermekkori vérrák. 2013;60(3):479–485.

43. Parsons SK, et al. Az újonnan diagnosztizált rákos gyermekeknél a betegek és a szülők életminőségének longitudinális értékelésének összehasonlítása: mindkét értékelő nézőpontjának értéke. Qual Life Res. 2012;21(5):915–923.

44. Upton P, et al. Szülő-gyermek egyetértés a gyermekek egészségével kapcsolatos életminőségi eszközök között: az irodalom áttekintése. Qual Life Res. 2008;17(6):895–913.

45. Visser MR, et al. Hogyan befolyásolhatja a válaszeltolódás a fáradtság változásának mérését. J Fájdalom Tünetkezelés. 2000;20(1):12–18.

46. ​​Zupanec S, et al. Alvási higiéniai és relaxációs beavatkozás akut limfoblasztos leukémiában szenvedő gyermekek számára: kísérleti randomizált, kontrollált vizsgálat. Rákápolók. 2017;40(6):488–496.

47. Moyer-Mileur LJ, et al. A standard kockázatú akut limfoblasztos leukémiában szenvedő gyermekek fittsége a fenntartó terápia során: válasz az otthoni edzés- és táplálkozási programra. J Pediatr Hematol Oncol. 2009;31(4):259–266.

48. Acebo C, et al. Az egészséges 1-–5- éves gyermekek aktivitásfigyeléséből és anyai jelentéséből származó alvási/ébrenléti minták. Alvás. 2005;28(12):1568–1577.

49. Wada K, et al. A vizeletből származó 6-szulfatoximelatonin és a demográfiai adatok, a testtömeg, a szexuális szteroidok és az életmódbeli tényezők összefüggései óvodás korú japán gyermekeknél. Ann Epidemiol. 2013;23(2):60–65.