Melyek a hatékony inhibitorok a rák és a fibrózis kezelésére?---Rész 1

Kapcsolattartó: emily.li@wecistanche.com

Epithelialis-mesenchymalis átmenet kismolekulás inhibitorai rák és fibrózis kezelésére

Ya-Long Feng¹| Dan-Qian Chen¹| Nosratola D. Vaziri²| Yan Guo^1,3|Ying‐Yong Zhao¹

Elvont

SzövetFibrózis ésrákmindkettő világszerte magas morbiditáshoz és mortalitáshoz vezet; ezért sürgősen hatékony terápiás stratégiákra van szükség. Mivel a fibrotikus szövetekben széles körben jelentették a gyógyszerrezisztenciát ésrák, a célzott kábítószer-beavatkozás új céljainak felfedezésére irányuló stratégia kidolgozására van szükség aFibrózisésrák. Bár sok tényező vezetFibrózisésrák, a patofiziológiai elemzés kimutatta, hogy a szövetFibrózisés a rák közös folyamatában vanepithelialis-mesenchymalátmenet (EMT). Az EMT számos mediátorhoz kapcsolódik, beleértve a transzkripciós faktorokat (csiga, cink-ujj E-box-kötő fehérje és jelátalakító és a transzkripció 3 aktivátora), jelátviteli útvonalakat (transzformáló növekedési faktor‐β1, RAC-α szerin/treonin-fehérje-kináz, Wnt, nukleáris faktor-kappa B, peroxizó proliferator által aktivált receptor, Notch és RAS), RNS-kötő fehérjéket (ESRP1 és ESRP2) és mikroRNS-eket. Ezért az EMT-t célzó gyógyszerek ígéretes terápiát jelenthetnek mindkettő ellenFibrózisés a daganatok. Számos olyan vegyület, amely szintetizált vagy természetes termékekből és származékaikból származik, elnyomja az EMT-t azáltal, hogy ezeket a közvetítőket célozza megFibrózisés a rák. Az EMT megcélzásával ezek a vegyületek rákellenes hatást mutattak több ráktípusban, és néhányuk antifibrotikus hatásokat is mutatott. Következésképpenaz EMT-t célzó gyógyszerek nemcsak antifibrotikusak ésrákelleneshatásokat fejt ki, de hatékony terápiás hatást gyakorol a multiorganra isfibrózis és rák, amely hatékony terápiát biztosítFibrózisésrák. Összességében az ebben a felülvizsgálatban kiemelt eredmények új koncepciókat adnak az új antifibrotikus és tumorellenes gyógyszerek felfedezéséhez.

KULCSSZAVAK:rák,epithelialis-mesenchymalátmenetFibrózis, természetes termék, kis molekula, transzkripciós faktor, tumor

cistanche képes kezelni a fibrózist és a rákot

1 | BEVEZETÉS

SzövetFibrózisésráka magas emberi morbiditás és mortalitás két fő oka világszerte. Bár a ráknak több terápiája is létezik, beleértve a kemoterápiát, az onkológiai műtétet és a sugárterápiát, hatékony terápiás stratégiára van szükség.1 E terápiás stratégiák közül a kemoterápia a különböző rákok gyógyításának fő eszköze. A rákellenes szerek, például az 5-fluorouracil, a gemcitabin, a gefitinib és a trasztuzumab terápiás rezisztenciáját széles körben megfigyelték a klinikán.2 A hatékony terápiás gyógyszerek hiánya miatt azonban a szöveteket széles körben megfigyelték.2 A hatékony terápiás gyógyszerek hiánya miatt azonban szöveti rezisztenciát figyeltek meg.Fibrózismég mindig veszélyezteti az emberi egészséget. Bár egyes gyógyszerek antifibrotikus hatást mutatnak, beleértve az angiotenzin-konvertáló enzim inhibitorokat, az aldoszteron inhibitorokat, asztatinokat, az angiotenzin II 1. típusú receptorblokkolóit, az endothelin receptorokat, a β-blokkolókat, az acetilszalicilsavat és a mátrix metalloproteináz (MMP) inhibitorokat, egyiküket sem kifejezetten a célirányosságra terveztékFibrózis, és a kapcsolódó mellékhatások korlátozzák klinikai alkalmazásukat a kezelésbenFibrózis.3-6Ezek, a fibrotikus és rákellenes kezelések rendkívül sürgősek, és az új terápiás gyógyszereket olyan konkrét célok alapján kell megtervezni, amelyek hozzájárulnak a fibrózis és a daganatok progressziójához.

Epithelialis-mesenchymalaz átmenet (EMT) egy reverzibilis terminális differenciálódási folyamat, amelyben a hámsejtek eldobják tulajdonságaikat és mesenchymálisabb fenotípust szereznek.7 Az EMT egy alapvető folyamat, amely széles körben részt vesz a különböző betegségek kialakulásában és progressziójában, és főként háromféle EMT8 létezik (1. ábra). Az I. típusú EMT részt vesz az embrionális fejlődésben és a szervképződésben. A II. típusú EMT kritikus fontosságú a sebgyógyulás és aFibrózis. A III. típusú EMT hozzájárul a daganatok progressziójához és áttétéhez.9 A extensivestudies kimutatta, hogy az EMT nagymértékben hozzájárult a myofibroblasztok előállításához, amelyek a fő sejtek, amelyek hatalmas mennyiségű kollagént termelnek, ami a kollagén lerakódásához vezet aFibrózis.10Az addíció során az EMT fokozott mozgékonyságot és invazivitást biztosít az epiteliális eredetű tumorsejtekben, és elősegíti a tumor áttétesését. KövetkezésképpenFibrózisés a daganatok osztoznak az EMT közös folyamatában, és a kifejezetten az EMT-t célzó gyógyszerek antifibrózist és tumorellenes hatásokat is mutathatnak, ami hatékony stratégiát biztosítfibrózis és daganatok ellen.

A kis molekulák hosszú múltra tekintenek vissza, mivel a magas vérnyomás, a fertőzések, a szívelégtelenség, a cukorbetegség, az asztma, a rhinitis és a daganatok kezelésére szolgáló gyógyszerként működnek, és az FDA által 1981 és 2014 között jóváhagyott rákellenes gyógyszerek körülbelül 75%-át teszik ki.11 A közelmúltban számos kis molekula az EMT-t célozza meg, és jó terápiás hatást gyakorol a progresszív szövetek késleltetésére, és jó terápiás hatást gyakorol a progresszív szövetek késleltetéséreFibrózisés a rák kísérleti körülmények között.12-14 Ezenkívül érdemes megjegyezni, hogy sok kis molekula, például a tivantinib, a trametinib, a szunitinib, a nintedanib és a binimetinib folyamatban van a daganatok kezelésére irányuló klinikai vizsgálatokban.2 Ezek az esetek ígéretes kilátásokat mutatnak a fibrózis és a rák kezelésére, ami arra ösztönzi a kutatókat, hogy hatékony kismolekulás gyógyszereket találjanak a daganatok kezelésére.2 Ezek az esetek ígéretes kilátásokat mutatnak a fibrózis és a rák kezelésére, ami arra ösztönzi a kutatókat, hogy hatékony kismolekulás gyógyszereket találjanak a kezeléséreFibrózisésrák.

Ebben a felülvizsgálatban leírunk néhány fontos transzkripciós faktort, jelátviteli útvonalakat, RNS-kötő fehérjéket és mikroRNS-eket (miRNS- eket), valamint számos új szabályozót, amelyek hozzájárulnak az EMT-hez, és tovább mutatnak néhány kis molekulát, amelyek terápiás hatást fejtenek ki az EMT ellen. Ezeknek a mediátoroknak a megcélzása ezekkel a vegyületekkel ígéretes terápiás stratégia lehet a kezelésreFibrózisésrák.

2 | KIS MOLEKULÁK AZ EMT ELLEN

Számos kiváló értékelés foglalkozott az EMT mechanizmusaival.15 Röviden, a szövettani és patológiai elemzések azt mutatják, hogy az epiteliális sejtek egysejtes rétegekben vagy többrétegűekben vannak jelen, és apikális-bazális polaritást mutatnak. Az epiteliális sejtek nemcsak integrinekkel lépnek kölcsönhatásba az alapmembránnal, hanem speciális intercelluláris csomópontokon keresztül is kommunikálnak egymással, beleértve a desmoszómákat, a szubapikális szoros csomópontokat, a tapadó csomópontokat és a szétszórt réscsatlakozásokat. Ezek a kölcsönhatások segítenek fenntartani a hám integritását és működését. Néhány inger azonban patológiás állapotban hajtja az EMT-t. Az EMT folyamata során az epiteliális sejt-sejt csomópontok feloldódnak, és az epiteliális sejtek elveszítik apikális-bazális polaritásukat, és elöl-hátul polaritást szereznek. Ezenkívül a citoszkeletális architektúrát átszervezik, és az E-cadherin expressziót N-cadherin expresszió váltja fel, amely fokozza a sejtek mozgékonyságát és invazivitását. BanFibrózis, a mezenchimális-szerű sejtek myofibroblasztokká alakulnak át, amelyek aktiválhatók, hogy túlzott kollagént termeljenek, és daganatokban ezek a mesenchymal-szerű sejtek a keringési rendszerrel együtt egy másodlagos helyre vándorolnak, ahol másodlagos daganatot képeznek a mesenchymal-epiteliális átmenet (MET) révén.16 Érdemes megjegyezni, hogy a szöveti szöveti sejtek a keringési rendszerrel együtt egy másodlagos helyre vándorolnak, ahol másodlagos daganatot képeznek a mesenchymal-epiteliális átmenet (MET) révén.16 Érdemes megjegyezni, hogy a szövetek szöveti szerű sejtjei a keringési rendszerrel együtt egy másodlagos helyre vándorolnak, ahol másodlagos daganatot képeznek a mesenchymal-epiteliális átmenet (MET) révén.16 Érdemes megjegyezni, hogy a szövetek szövetiFibrózisés a daganatok osztoznak az EMT közös folyamatában, ami azt sugallja, hogy az EMT megcélzása hatékony stratégia lehet mindkettő kezeléséreFibrózisés a daganatok (1. ábra). Az EMT-t különböző mediátorok szabályozzák, például transzkripciós faktorok, jelátviteli útvonalak, RNS-kötő fehérjék és miRNS-ek. Ezen kívül sok kis molekula van, amelyek hatékony terápiás hatást gyakorolnak a szövetekreFibrózisés daganatok azáltal, hogy elnyomják az EMT-t azáltal, hogy megcélozzák ezeket a mediátorokat.

2.1 | A transzkripciós faktorok gátlása kis molekulákkal

Az olyan transzkripciós faktorok, mint a Snail, a Twist, a cink-ujj E-box-kötő homeobox (ZEB), valamint a 3. transzkripció jelátalakítója és aktivátora (STAT3), korán aktiválódnak, és központi szerepet játszanak az EMT-ben. Nemcsak elnyomják az epithelialis fenotípust, hanem egyedileg vagy más transzkripciós faktorokkal együttműködve aktiválják a mesenchymális fenotípust is. Így a transzkripciós faktorok aktivációjának gátlása hatékony módja lehet az EMTto kezelésének blokkolásánakFibrózisés a daganatok. Valójában sok vegyület jelentősen beavatkozik aFibrózisés a daganatok a transzkripciós faktorok aktiválásának elnyomásával.

2.1.1 | Csiga transzkripciós faktorok

A csiga egy cinkujj transzkripciós represszor, amely három izoformából áll, a Snail1- ből, a Snail2-ből és a Snail3-ból. Közülük a Snail1 és a Snail2 aktiválódik az EMT-ben a fejlődés, a fibrózis és arák. ASnail1 upregulációja számos különböző típusban megtalálhatórákpéldául gyomor, vastagbél és prosztatarák.17-19 Ezenkívül a Snail1 túlexpressziója fokozta a prosztatarákos sejtek mozgékonyságát és invázióját, és a Snail elhallgattatása jelentősen elnyomta a Hep-2 sejtek tapadását, migrációját és invázióját.19 A további tanulmányok kimutatták, hogy a Csiga leütése blokkolta az EMT-t, amelyet az MMP‐2, MMP‐9 expressziójának leszabályozása kísért, vimentin, N-cadherin és fibronektin.19 Ezenkívül a csiga expresszióját a vese különböző szakaszaiban mutatták kiFibrózis, valamint a csiga által kiváltott vesefibrózis reaktiválódása20 (2. ábra). Ezenkívül az 1α (HIF‐1α) hipoxia-indukálható faktor (HIF‐1α) közvetítette az EMT-t azáltal, hogy szabályozta a csiga és a β-katenin jelátviteli útvonalát a paraquat által kiváltott korai tüdőfibrózisban.21 Ezen eredmények alapján azt sugallták, hogy a csiga kulcsszerepet játszott az EMT-ben a paraquat által kiváltott korai tüdőfibrózisban.21 Ezen eredmények alapján azt sugallták, hogy a csiga kulcsszerepet játszott az EMT-benfibrózis és rák, és a Csiga expresszió célzott gátlása hatékony terápia lehet a kezelésreFibrózisés a daganatok.

A metformin egy első vonalbeli gyógyszer a II. típusú diabetes mellitus kezelésére, amely terápiás hatást mutatott sokakraRák. További vizsgálatok kimutatták, hogy a metformin növelte az E-cadherin, a miR-200a, a miR-200c és amiR-429 expresszióját, és csökkentette a miR-34a, a vimentin, a Snail1 és a ZEB1 expresszióját a növekedési faktor-β (TGF-β)-indukált EMT átalakításában a vastagbélbenrákSW480 és HCT-116 sejtvonalak (1. táblázat).57 Ezenkívül egyes természetes termékekből származó vegyületek is jelentős beavatkozást mutattak aFibrózisés a csigákat célzó daganatok (1. táblázat). Toosendanin, a Melia toosendan Sieb-ből izolált triterpenoid. et Zucc (Meliaceae) a mezőgazdasági kártevők megelőzésére és ellenőrzésére szolgál.97 A közelmúltban arról számoltak be, hogy a toozendanin jelentősen gátolta a TNF‐β1 által kiváltott EMT-t a tüdőbenráksejtek az extracelluláris jel által szabályozott kináz (ERK)/csiga útvonalon keresztül, és elnyomták az EMT-t és a tumor növekedését hasnyálmirigyrákban azáltal, hogy deaktiválták a RAC-α szerin/treonin-fehérje kináz (Akt)/mechanisztikus célpontja rapamicin (mTOR) útvonalon keresztül (2. ábra), ami arra utal, hogy a tooszendanin ígéretes farmakológiai szer a rák kezelésére.22,23 Egy nemrégiben készült tanulmány kimutatta, hogy ez a referencia fokozta az oxaliplatin érzékenységét azáltal, hogy az EMT-t a Csiga útvonalon keresztül gátolta.19 Ezenkívül, a penicillin a Rabdosia rubescensből (Hemsl.) kivont fő diterpenoid vegyület. A Hara terápiás hatást mutatott a TNF-α által indukált EMT-re és a vastagbélrák áttétjére azáltal, hogy megcélozta az Akt / glikogéntáz szintáz kináz-3 β (GSK3β)/ Csiga útvonal31 (2. ábra). Ezenkívül a ferulinsav a Ligusticum chuanxiong Hort-ból származó bioaktív komponens, amely elnyomta a TGF‐β1 által kiváltott EMTin-t a Smad /integrin-hez kötött kináz / csiga jelátviteli útvonal gátlásával egy vese proximális cső alakú epiteliális sejtvonalában (NRK‐52E), ami arra utal, hogy a ferulinsav erős lehetFibrózisellenfél.

2.1.2 | ZEB transzkripciós faktorok

A két ZEB családtag, a ZEB1 és a ZEB2 transzkripciós inhibitorok, amelyek részt vesznek a sejtek proliferációjában, migrációjában, inváziójában és apoptózisában. Kiterjedt tanulmányok megerősítették, hogy a ZEB1 fel van szabályozva az EMT-ben, és kulcsszerepet játszik a daganatok és a fibrózis kialakulásában.99,100 Beszámoltak arról, hogy az Np63-miR‐205 tengely növelte az epiteliális marker génexpressziót és csökkentette a mesenchymális marker génexpressziót az orális laphámsejtes karcinómában a ZEB1 és a ZEB2.101 downregulációjával Ezenkívül az EMT által kiváltott ZEB1 heterogén expressziója fontos szerepet játszott az áttétekben a miR-200c.102 szabályozása révén Ezenkívül a miR-302a‐3pexerted védő szerepet tölt be a ZEB1 és az EMT gátlása révén cukorbetegeknélvesebetegség.103 Ezek az eredmények arra utalnak, hogy különböző közvetítők járulnak hozzá az EMT-hez a ZEB jelátviteli útvonalán keresztül, ami arra utal, hogy a ZEB ígéretes célpont aFibrózisés a daganatok.

A decitabin egy olyan gyógyszer, amelyet a mielodiszpláziás szindrómák kezelésére használnak, amelyek gátolták az EMT-t azáltal, hogy szabályozták a miR-200/ZEB jelátviteli útvonalat a nem kissejtes tüdőrák PC9 sejtjeiben.58 Ezenkívül egy ib/II fázisú klinikai vizsgálat kimutatta, hogy az alacsony dózisú decitabin fokozta az immunterápia hatékonyságát gyógyszerrezisztens relapszusos /refrakter táptrakérő traktusrákban szenvedő betegeknél, vonzó terápiává téve a rákok számára.

A szilibinin, a Silybum marianum (L.) Gaertn. bioaktív komponense, rákellenes tulajdonságokkal rendelkezett többféle rákban, például hólyag- és tüdőrákban (1. táblázat). A legújabb tanulmányok kimutatták, hogy a szilibinin megfordította az EMT-t azáltal, hogy gátolta a ZEB1, a vimentin és az MMP‐2 expresszióját, valamint a β-katenin transzaktivációját hólyagrák áttétekben.39 Továbbá a szilibinin trichosztatin A-val (a hiszton-deacetilázok inhibitora) vagy a decitabinnal elnyomott EMT-vel való kombinált kezelése nem kissejtes tüdőrákban.105 Ezek a tanulmányok azt sugallják, hogy a szilibinin fontos jelölt rákellenes gyógyszer. A Honokiolt a Magnolia grandiflora L. magkúpjaiból vonták ki, és terápiás hatást mutatott a különböző rákokra. A Honokiol hatékonyan gátolta az EMT-t emlőrákban a STAT3 / ZEB1 / E-cadherin tengelyen keresztül (2. ábra), és fordította az EMT-t vesesejtes karcinómában miR‐141 / ZEB2 segítségével (1. táblázat).

2.1.3 | STAT3STAT3

a STAT fehérjecsalád tagja transzkripciós faktorként foszforilálható, és kulcsszerepet játszik a különböző sejtfolyamatokban, beleértve a sejtnövekedést, az apoptózist és a differenciálódást. A hipoxia kulcsfontosságú mediátor, amely EMT-t indukál a tumor iniciációja és metasztázisa során, és a STAT3 elősegíti a HIF‐1α expressziót, hogy indukálja az EMT-t azáltal, hogy kötődik a HIF‐1α promóteréhez. Ezenkívül a STAT3-at pozitív szabályozóként azonosították, amely súlyosbította a TGF-β1 által kiváltott EMT-t.106 Különösen a JAK2/STAT3 jelátviteli útvonal jelentős hatással volt az EMT-re több rákban.107,108 Ezenkívül a STAT3 együttműködött más, az EMT-t elősegítő transzkripciós faktorokkal, mint például a Twist és a ZEB1.109 Például a p-STAT3 (Tyr‐705) és a ZEB1 expressziója pozitívan kapcsolódott az áttétekhez, és kooperatívan fokozták az EMT-t vastagbél-karcinómában.110 Ezenkívül a STAT3-at a vese során TGF-β1-indukálta EMT-ben szabályoztákFibrózis, ami azt jelenti, hogy a STAT3 innovatív célpont a fibrózis megelőzésére.111 Továbbá számos olyan közvetítő van, amely aSTAT3 aktiválásával indukálja az EMT-t, mint például a Pin1, a HOXB8, a miR‐30d és az IL-6.

A sepantronium-bromid a túlélőin inhibitora, amely több ráktípusban rákellenes tulajdonságokkal rendelkezik. Egy nemrégiben készült tanulmány kimutatta, hogy a szepantronium-bromid csökkentette a sugárzás által kiváltott glioblasztóma invázióját, és a STAT3 megcélzásával megfordította az EMT-t.

A Tanshinone IIA a híres Salvia miltiorrhiza orvosi gyógynövény egyik fő bioaktív összetevője, amelyről azt jelentették, hogy enyhíti a hólyagrákos sejtek proliferációját (1. táblázat). További vizsgálatok kimutatták, hogy a tanshinoneIIA elnyomta az EMT-t a hólyagrákos sejtekben a STAT3-CCL2 jelátviteli útvonal modulációja révén.32 Ezenkívül a tansinon IIA blokkolta az EMT-t azáltal, hogy szabályozta a TGF-β/ Smad útvonalat peritoneálisbanFibrózis.116 Ezekből az adatokból azt sugallták, hogy az EMT-t célzó vegyületek antifibrotikus és rákellenes tulajdonságokkal is rendelkezhetnek. Ezenkívül a polyphyllin I, a párizsi polyphylla-ból származó szteroid szaponin gyulladáscsökkentő és rákellenes tulajdonságokkal rendelkezik. Azt javasolták, hogy a polifillin I, amely az IL-6/STAT3 útvonal modulálásával megfordította az EMT-t, új megoldásként szolgált az EGFR-TKI rezisztencia meghódítására nem kissejtes tüdőrákban 82 (2. ábra). Ezért a polifillin I-vel és az erlotinibbel kombinált kezelés ígéretes terápia a tüdőrákos betegek számára a gyógyszerhatékonyság erősítésére és a gyógyszerrezisztencia csökkentésére.82 A másik vegyület, a kvercetin, egy flavonoid, amely széles körben elterjedt az antioxidatív gyulladáscsökkentő és rákellenes tulajdonságokkal rendelkező gyümölcsökben, zöldségekben és italokban. A kvercetin a STAT3.44-en keresztül visszafordította az IL-6 által indukált EMT-t hasnyálmirigyrákos sejtekbenÖsszegyüllemileg az adatok azt mutatják, hogy a STAT3-at célzó vegyületek alkalmazása hatékony megközelítés lehet a gyógyításhozfibrózis és rák.

2.2 | A jelátviteli útvonalak megcélzása az EMT ellen kis molekulákkal

Számos jelátviteli útvonal, például a TGF‐β1, a nukleáris faktor-κB (NF‐κB), a Wnt, az Akt, a peroxiszóma proliferator által aktivált receptor (PPAR) és a Notch útvonalak, valamint a renin-angiotenzin rendszer (RAS) hozzájárul az EMT-hez. Ezeknek a jelátviteli útvonalaknak a megcélzása hatékony lehet aFibrózisés tumorok, és sok kis molekula, amelyek ezeket a jelátviteli útvonalakat célozzák meg, visszafordítják az EMT-tFibrózisés a daganatok.

2.2.1 | TGF‐β1 jelátviteli útvonal

A TGF‐β1 döntő szerepet játszik a különböző sejtfunkciókban, beleértve a sejtnövekedést, a proliferációt, a differenciálódást és az apoptózist, és az EMT kulcsfontosságú közvetítőjének tekintik a tumorképződés ésFibrózis.117 Számos komponens járul hozzá az EMT-hez a TGF-β1 jelátviteli útvonalon keresztül, ami azt jelzi, hogy a TGF‐β1 jelátviteli útvonal gátlása hatékony lehet a rák kezelésében ésFibrózis. Számos kiváló értékelés tárgyalta a TGF-β1 jelátviteli útvonal szerepét a daganatokban ésFibrózisnos.117,118 Itt számos fontos kis molekulát mutatunk be, amelyek elnyomják az EMT-t daganatokban és fibrózisban a TGF‐β1 jelátviteli útvonal megcélzásával (1. táblázat).

A galunisertib, más néven LY2109761, egy TGF-β receptor kináz inhibitor, amely kifejezetten leszabályozta a Smad2 foszforilációját és a felborult E-cadherin expressziót tenyésztett humán hepatocelluláris karcinóma sejtvonalakban, ami azt jelenti, hogy elnyomhatja az EMT-t.119 A galunisertib jelenleg folyamatban van a glioblasztómában, hasnyálmirigyrákban és hepatocelluláris karcinómában szenvedő betegeknél.62 A nobiletin egy Citrus depressa-ból izolált flavonoid vegyület, amely elnyomta az EMT-t a TGF‐β1/Smad jelátviteli útvonal antagonizációja emberi nem kissejtes tüdőrákos sejtekben.42 Ezenkívül az oridonin a Rabdosia rubescens (Hemsl.) diterpenoidja. A Hara gátolta az EMT-t a TGF-β1/Smad2/3 blokkolásával az osteoszarkómában.35 Ezenkívül a GW788388 a TGF-β I. típusú receptor új inhibitora, amely gátolta a TGF-β által indukált EMT-t és fibrogenezist db/db egerekben, amelyek jelentős diabéteszes nefropátiát mutattak.63 Továbbá az oximatrin, a Sophora japonica L. bioaktív alkaloidja, enyhítette a magas glükóz által indukált EMT-t azáltal, hogy gátolta a TGF-β1/Smad jelátviteli útvonalat az NRK-52E sejtekben, jelezve, hogy az oximatrin a diabéteszesnefropátia terápiás szere lehet.64 Az isoviolanthin, a Dendrobium officinale Kimura et Migo-ból izolált flavonoid elnyomta a TGF-β1-indukált EMT-t a TGF‐β1/Smad és a foszfatidilozitol 3-kináz (PI3K)/Akt/mTOR jelátviteli útvonalak gátlásával hepatocelluláris karcinóma sejtekben.46 Ezenkívül a D-vitamin, az EMT jól ismert inhibitora gátolta az EMT-t azáltal, hogy negatívan szabályozta a TGF-β1 jelátviteli útvonalat az emberi bronchiális epiteliális sejtekben, és a MART‐10 (egy D-vitamin analóg) elnyomta az áttéteket az EMT leszabályozásával a hasnyálmirigyrák sejtjeiben.

2.2.2 | NF-κB jelátviteli útvonal

Az NF-κB jelátviteli útvonal széles körben részt vesz több sejtes tevékenységben, például a sejtek proliferációjában, az apoptózisban, az invázióban és a gyulladásban. Az NF-κB létfontosságú szerepet játszik a szöveti gyulladásbanFibrózis, és gátolja az NF‐κBaktivitást, csökkentette a gyulladást és fokozza a CCl4 által kiváltott májfibrózisból való felépülést.121 Ezenkívül az NF‐κB hozzájárult a rákos sejtek gyulladásához, apoptózisához, növekedéséhez, migrációjához és inváziójához.122,123 A közelmúltban azt találták, hogy az RNS polimeráz II transzkripció közvetítője, a 28. alegység (MED28) modulálta az EMT-t NF-κB embertelen emlőrákos sejteken keresztül, ami arra utal, hogy az NF-κB jelátviteli útvonal is kulcsszerepet játszik az EMT folyamatában.124 Ezért az NF-κB jelátviteli útvonal megcélzása jó választás lehet a fibrózis és a daganatok kezelésére.

Osthole, a Cnidium monnieri (L.) Cuss domináns komponense. különböző biológiai tevékenységeket mutatott, beleértve a neuroprotektív, osteogén, kardiovaszkuláris védő, immunmoduláló, hepatoprotektív és antimikrobiális hatásokat. Megállapították, hogy az ostole blokkolja a TGF‐β1 által indukált EMT-t, az adhéziót, a migrációt és az inváziót az NF-κB/Csiga útvonalak inaktiválásával az A549 sejtekben (1. táblázat).92 Ezenkívül az ostiole az inzulinszerű növekedési faktort is gyengítette- 1-indukált EMT a PI3K/Akt útvonalon, és gátolta a hepatocit növekedési faktor által kiváltott EMT-t a c-Met/Akt/mTOR útvonalon keresztül az emberi agyrákos sejtekben.125 A Pterostilbene egy fekete áfonyát tartalmazó tűsarkúp, amely hatékonyan blokkolta az EMT-t, amely hatékonyan blokkolta az EMT-t az emlőrák őssejtjeiben az NF‐κB/miR-488 áramkör által.90 Ezenkívül a pterostilbén negatívan szabályozta az EMT-t, és gátolta a hármas-negatív emlőrák áttéteket azáltal, hogy kiváltotta a miR-205 expresszióját.

A Polyporus umbellatus (Pers.) krumpli sclerotiáját széles körben használják a vizelés elősegítésére és a nedvesség megelőzésére.127 Korábbi vizsgálataink szisztematikusan kimutatták, hogy az ergosta-4,6,8(14), a Polyporus umbellatusból (Pers.) izolált 22-terep-3-on (ergon) Krumpli jelentős daganatellenes, diuretikus és renoprotektív hatásokat mutatott.128-135 Legutóbbi tanulmányunk kimutatta, hogy az ergon gátolta az NF‐κB jelátvitelt és a α-SMA expressziót 5/6 nephrectomizált és egyoldalú húgycső obstrukciós patkányokban (2. ábra és 1. táblázat).

2.2.3 | Wnt jelátviteli útvonal

A Wnt jelátviteli útvonal egy evolúciósan megőrzött fejlődési jelátviteli kaszkád, amely kritikus szerepet játszik a szervfejlődés és a szöveti homeosztázis szabályozásában. A leucinban gazdag, ismétlődésben gazdag G-fehérjét tartalmazó receptor 5 (LGR5) egy új funkcionális marker a glioma őssejtekben, amely elősegíti az EMT-t a Wnt/β-katenin jelátviteli útvonal aktiválásával.138 A Sry-szerű nagy mobilitású csoport 8. doboza szabályozza a rák őssejtszerű tulajdonságait és a ciszplatin által kiváltott EMT-t a Wnt/β-katenin jelátviteli útvonalon a nyelv laphámsejtes karcinómában.139 Ezenkívül csontvelő mesenchymális stromális sejtek elnyomták az EMT-t azáltal, hogy gátolták a Wnt /β-katenin jelátviteli útvonalat szilícium-dioxid által kiváltott tüdőbenFibrózis.140 Korábbi vizsgálatunk kimutatta a kanonikus Wnt/β-katenin jelátviteli útvonal aktiválódását, amelyet a proinflammatorikus és pro-oxidatív fehérje expresszió upregulációja kísér az NF‐κB jelátviteli útvonalban, valamint a gyulladáscsökkentő Nrf2 jelátviteli útvonal leszabályozása krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél, összehasonlítva az Nrf2 jelátviteli útvonallal az egészséges kontrollokban.

Számos vegyület gátolja a Wnt jelátviteli útvonalat, és ezek a vegyületek elnyomhatják az EMT-trákésFibrózis(1. táblázat).142 Az FH535, egy β-katenin/Tcf-gátló, nemcsak növelte a radioérzékenységet, hanem elnyomta az EMTin-t, a KYSE‐150R nyelőcsőrák sejtvonalát, amely azt jelezte, hogy a Wnt jelátviteli útvonal inhibitorai hatékony rákellenes szerek lehetnek, amelyek rákellenes szerek lehetnek.65 Ezenkívül arról számoltak be, hogy az FH535 többféle rákot enyhített, beleértve a vastagbélrákot, a gyomorrákot és a hepatocelluláris karcinómát.143-145 Az izoquercitrin, a Bidens bipinnata L. bioaktív flavonoidja gátolta aWnt/β-katenin jelátviteli útvonalat és a hepatocit növekedési faktor/szórási faktor által indukált EMT-t az NBT‐II sejtekben.146 Ezenkívül a szalinomicint korábban antibiotikumként alkalmazták, és jelentős rákellenes aktivitást mutatott az EMT elnyomásával.95 147 148 Salinomycin-gátolt EMT azáltal, hogy elnyomta a Wnt/β-katenin jelátviteli útvonalat az NBT-II sejtekben.146 Ezenkívül a szalinomicint korábban antibiotikumként alkalmazták, és jelentős rákellenes aktivitást mutatott az EMT elnyomásával.95 147 148 Salinomycin-gátolt EMT azáltal, hogy elnyomta a Wnt/β-katenin jelátviteli útvonalat epiteliális petefészekrákos sejtek, amelyek azt jelzik, hogy a Wnt /β-katenin jelátviteli útvonalat célzó kis molekulák rákellenes tulajdonságokkal rendelkezhetnek az EMT megfordításával.95 A Poria kókusz (Polyporaceae) egy jól ismert gomba, amely hatékony terápiás hatást fejt kijavítja a vesefunkcióta klinikán.149,150 Korábbi tanulmányaink megerősítették, hogy a Poria kókuszok felszíni rétegének kivonatai figyelemre méltó antihyperlipidémiás, diuretikus és renoprotektív hatásokat mutatnak.151-158 A közelmúltban csoportunk több mint 90 triterpenoid vegyületet izolált a Poria kókuszok felszíni rétegéből, amelyek közül néhány jelentős antifibrotikus tulajdonságokkal rendelkezett.159-161 Új triterpenoidok, köztük a porikainsavZC, a periodikus savas ZD és a periodikus savas ZE, jelentősen lecsökkentette a Wnt1, az aktív β-katenin, a Csiga, a Twist, az MMP‐7, a PAI‐1 és az FSP1 expresszióját a TGF‐β1 és angiotenzin II által indukált HK-2 sejtekben, valamint az egyoldalú húgycső-okklúzióval rendelkező egerekben29 (2. ábra és 1. táblázat). Ezenkívül az új triterpenoidok, köztük a ZG porikainsav és a poricoicicida ZH, javították a vesétFibrózisa Smad3 jelátvitel foszforilációjának és a Wnt/β-katenin jelátviteli útvonalnak a megcélzásával162 (2. ábra és 1. táblázat).

Az Alismatis rizóma (AR), az Alisma Orientale (Sam.) Julep szárított rizóma diuretikus, antihipperlipidémiás és renoprotektív hatásokat mutatott163, amit korábbi tanulmányaink is megerősítettek.164-167 Legutóbbi tanulmányunk kimutatta, hogy a triterpenoid volt az AR fő összetevője,30 és további vizsgálatok kimutatták, hogy az új tetraciklusos triterpenoid 25-O-metiláció F gátolta az EMT-t azáltal, hogy elnyomta a Wnt/β-katenin jelátviteli útvonalat, valamint a Smad3 jelátvitel foszforilációját mind az NRK-52E, mind az NRK-52E, mind a NRK-49F cellák30 (2. ábra és 1. táblázat). Ezenkívül azt is megfigyelték, hogy az ergon gátolta az extracelluláris mátrix felhalmozódását a HK-2 sejtekben és a csillapított podocita sérülést azáltal, hogy gátolja az angiotenzin által kiváltott Wnt/β-katenin jelátviteli útvonal aktiválását.81 Ezek az adatok együttesen azt mutatják, hogy a tetraciklusos triterpenoid és szteroid vegyületek jelentős antifibrotikus tulajdonságokat mutatnakvesefibrózis.