Nátrium-glükóz kotranszporter-2 inhibitorok: reflektorfényben a diabétesz mellett a klinikai eredményekre gyakorolt kedvező hatások Ⅲ
May 07, 2024
10. Káros hatások
SGLT 2 gátlásvagy hiánya is jelentős kockázatokkal járhat. Az SGLT2-t nem tartalmazó egerek jobban kontrollálták a cukorbetegséget, mint a vad típusú kontrollok, de rendkívül megnövekedett a mortalitásuk és a fertőzések aránya. Ez arányos volt a génvesztéssel; a heterozigóták kedvezőbb kimenetelűek voltak, mint a homozigóták. A vizelet magnézium- és kalciumvesztesége is megnövekedett ezekben az édes pisi egerekben, és bizonyos tendenciák mutatkoztak a megnövekedett foszfátkiválasztás felé [142]. Feltűnő az eltérés ezen egerek és az SGLT2-gátlásban szenvedő betegek kimenetele között; ezek az egerek azonban nagyon jó eredményeket értek el, hacsak nem kaptak streptozotocint, hogy cukorbetegek legyenek. Ez az állapot nem hasonlítható össze2-es típusú diabétesz. A homozigóta egerek hatalmas mennyiségű vizeletet és glükózt ürítettek ki. A homeosztázis ilyen jellegű kihívása nyilvánvalóan nem tartható fenn sokáig. Emberben nagyon kevés életveszélyes mellékhatás fordul elő, például a kiszáradás [40],cukorbetegség során jelentkező acetonsav felszaporodás a szervezetben(gyakran euglikémiás),amputáció veszélye, a húgyúti fertőzések és a törések a legszembetűnőbbek.
MENNYI IDEIG TELJES, HOGY A CISTANCHE MŰKÖDIK VESEBETEGEKNÉL?
Az SGLT2 növeli aa ketontestek koncentrációjaés ahhoz vezetheteuglikémiás diabéteszes ketoacidóziskülönösen azoknál a betegeknél, akiknek nincs elegendő inzulin a rendszerében [143]). Mivel a nem cukorbetegek esetében ez nem így van, ebben a populációban nem jelentettek ketoacidózisos eseményt [10]. Az ismert kockázatokon kívül a ketoacidózisnak van még egy, valószínűleg aluljelentett mellékhatása: szívritmuszavart válthat ki. Ennek azonban valószínűleg ellentétes az a csökkent szimpatikus aktivitás, amely abból eredkezelés gliflozinokkal. A közelmúltban egy nagyon alapos áttekintés jelent meg erről a témáról [144]. Az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság nemkívánatos események jelentési rendszeréhez intézett jelentések áttekintése kevesebbet tárt felpitvarfibrillációaz SGLT2-gátlókat szedő betegeknél más antidiabetikus gyógyszerekkel összehasonlítva [145].
Genitourináris fertőzésekgyakrabban fordulnak elő SGLT2-gátlókkal kezelt betegeknél, ami nem meglepő [38,41,42,146]. Kevés olyan tanulmány van, amely nem számolt be erről a mellékhatásról. Szignifikánsan gyakrabban fordulnak elő nem cukorbetegeknél [10]. Ezek azonban általában nem bonyolultak és többnyire egyetlen epizódok [147,148]. Aggodalomra ad okot a csontok homeosztázisa is. A törések megnövekedett kockázatát szignifikánsnak találták több antidiabetikus gyógyszercsoport, köztük az SGLT2 inhibitorok alkalmazása után [53]. A legtöbb nagy vizsgálatban azonban nem számoltak be a törések számának növekedéséről. A metaanalízisek nem teljesen meggyőzőek. Egyikük szignifikáns növekedést tapasztalt a törések számában a canagliflozin után [149]; egy újabb tanulmány nem talált statisztikai szignifikanciát a placebóhoz képest [150].
A CANVAS tanulmányban [5] jelentett nagyobb végtagamputációs kockázat aggodalomra adott okot. A legtöbb nagy tanulmány azonban nem talált megnövekedett kockázatot, és egy közelmúltbeli metaanalízis megerősítette, hogy a 63 716 betegből álló kombinált kohorszban nem nőtt az amputációk száma [151]. Ez a bizonyíték konzisztens volt a különböző típusú SGLT2-gátlók, a kiindulási populációk és a kezelés időtartama tekintetében. A CANVAS-programot és a CREDENCE-próbákat is magában foglaló elemzésben a korábbi amputáció volt a legerősebb előrejelzője a jövőbeli amputációnak [152]; így a kezeléssel való összefüggés nem feltétlenül volt okozati. Másrészt a canagliflozinnal kezelt kísérleti diabéteszes egerekben a hátsó végtag iszkémiájából való felépülés romlását találták [69], ezért ez a kockázat folyamatos éberséget és több kísérleti vizsgálatot igényel.
Néhány érdekes és nem intuitív megállapításról számoltak be, amikor a gliflozinokat edzéssel és más életmód-módosítással kombinálták. A dapagliflozin tompította az inzulinérzékenység állóképességi gyakorlatok által kiváltott javulását [153]. Ugyanez a gyógyszer gátolta az étrendi tanácsadás hatását is [154]. Másrészt egy másik tanulmányban az intenzív edzés + dapagliflozin csökkentette a törzs zsírtömeget [155]. A kontrollok azonban csak dapagliflozin kezelést kaptak, és nem volt kontroll a kezelés nélküli edzéssel.
A leírt káros hatások nem voltak sokak, és nem voltak elég súlyosak ahhoz, hogy eltöröljék a fent idézett vizsgálatok jótékony hatásait.
11. Következtetések
A gliflozinok csökkentik a só és a víz mennyiségét a szervezetben, ami csökkenti a szív terhelését. A ketontestek megnövekedett elérhetősége és az energiafogyasztás glükózról más forrásokra való átállása javítja a táplálkozást. Avese terhelésecsökken, mivel megszűnik a hiperfiltráció, és csökken a nátrium és a glükóz reabszorpciója, ami csökkenti az energiaszükségletet. Mindkét szerv számára előnyös a jobb véráramlás és a megnövekedett hematokrit mellett jobb oxigénellátás. A jobb mitokondriális működés is hozzájárul a sejtek jobb energia- és oxigénfelhasználásához. A csökkent szimpatikus aktivitás mindkettőhöz jelentősen hozzájárulhata vese és a szív előnyei. Ezek a hatások gyorsak, és részben megmagyarázhatják a rövid távú követés során tapasztalt jótékony hatásokat.
A cukorbetegség vagy a vérnyomás jobb kompenzációja valószínűleg jobb hosszú távú eredményekkel jár az SGLT2 gátlása után. Ezenkívül a gliflozinok enyhíthetik a „takarékos genotípus” terheit is [156]. Kevesebb kalória és só áll a szervezet rendelkezésére, még az étkezési szokások megváltoztatása nélkül is. Ez a hatás különbözik az alacsony szénhidráttartalmú étrendtől, mivel a gliflozinok nemcsak a bevitt glükózt segítik kiválasztani, hanem a más típusú tápanyagokból és a glükoneogenezisből származó glükózt is. A fehér zsír fokozott lipolízise további előnyökkel jár más szervek, például a máj számára. Az SGLT2 inhibitorok jótékony hatásainak egyszerűsített grafikus összefoglalása az 1. ábrán látható.
1. ábra: Az SGLT2 inhibitorok jótékony hatásai a vesére, a szív- és érrendszerre és a májra.
Nem egyértelmű, hogy a fent leírt anyagcsere-változások mindegyike hozzájárul-e a jótékony hatáshoz, és milyen mértékben. A csökkent gyulladás és érelmeszesedés valószínűleg még több előnnyel jár, ha hosszú távú nyomon követés áll rendelkezésre. Ugyanakkor a törések hosszú távú kockázata is növekedhet. Mint minden új gyógyszer esetében, a mellékhatások alapos és kötelességtudó ellenőrzésére van szükség. Az SGLT2-inhibitorok óriási érdeklődést váltottak ki, ami valószínűleg jelenleg a csúcson van. Számos jótékony hatásuk javítja fegyvertárunkat a civilizációs betegségek terhe ellen. Ha a mellékhatásokat gondosan ellenőrzik és ellenőrzik, előnyeik óriásiak. Mivel minden működő emberi vese szűri a glükózt, a cukorbetegek is profitálhatnak e gyógyszercsoport hatásából, amint azt már többször bemutatták.
A szerző közreműködése: V. ˇC.C. és OZ egyaránt megtervezte a munkát, információkat gyűjtött ki a rendelkezésre álló bizonyítékokból, és értékelte azokat a dolgozat szempontjából. V. ˇC.C. írta a lap. Minden szerző elolvasta és elfogadta a kézirat közzétett változatát.
Finanszírozás: Ezt a kutatást az Általános Egyetemi Kórházi Kutatási Projekt RVO-VFN64165 finanszírozta.
Érdekellentét: A szerzők nem jelentenek ki összeférhetetlenséget a jelen cikk tartalmával kapcsolatban.
