Subcutan metilnaltrexon az opioidok által kiváltott székrekedés kezelésére rákos és nem daganatos betegeknél: A hatékonysági és biztonsági változók elemzése két tanulmánybólⅢ

Eredmények

Betegek

Az összesített populációban összesen 178 beteg kapott metilnaltrexont és 185 beteg kapott placebót; A metilnaltrexon-csoportban a betegek 65,2%-a (n=116), a placebocsoportban pedig a betegek 61,6%-a (n{7}}) volt rákos. A demográfiai és kiindulási jellemzőket az 1. táblázat mutatja be.

Kattintson a súlyos székrekedéshez

A rákos betegek az opioid morfin-ekvivalens napi medián dózisát (metilnaltrexon: 180 mg/nap; placebo: 188 mg/nap) kapták a kiinduláskor, mint a rákos betegeknél (metilnaltrexon: 120 mg/nap; placebo: 80 mg/nap). . Szinte az összes (98,6%) beteg hashajtót használt a kiinduláskor, a hashajtó használat a csoportok között hasonló volt. A vizsgálat kezdetén nem volt jelentős különbség a jelenlegi és a legrosszabb fájdalompontszámok között a vizsgálati populációk között.

Hatás a hashajtó hatásra Rákos és nem daganatos betegekben a metilnaltrexon szignifikánsan nagyobb RFL választ indukált a kezelés első adagját követő 4 órán belül, mint a placebó (P < 0,0001; 1. ábra). Szignifikáns különbségeket figyeltek meg az RFL-ben a vizsgált gyógyszer első 4 adagjából kettőnél nagyobb vagy egyenlő adag után (1B. ábra). A vizsgálati gyógyszer első adagját követő 4 és 24 órán belüli RFL kialakulásának valószínűsége szignifikánsan nagyobb volt a metilnaltrexon-kezelést követően mind a rákos, mind a nem daganatos betegeknél, mint a placebónál (2. ábra).

The median times to laxation within 24 hours after the first dose of study medication were 0.96 hours and 22.53 hours in cancer patients who received methylnaltrexone and placebo, respectively (P < 0.0001), and 1.25 hours and >24 óra nem daganatos betegeknél, akik metilnaltrexont, illetve placebót kaptak (P=0.0002).

Ezek az adatok azt mutatják, hogy a legtöbb rákos és nem daganatos beteg, aki metilnaltrexont kapott és reagált a kezelésre, ezt a vizsgálati gyógyszer első adagját követő első órán belül megtette. A hashajtások átlagos heti száma az adagolást követő 24 órán belül hasonló volt a metilnaltrexonnal kezelt rákos és rákos betegeknél a vizsgálat 2. hetére, és magasabb volt mind a rákos, mind a nem daganatos betegeknél, akik metilnaltrexont kaptak, mint a placebóval (3. ábra). A rákos és nem rákos csoportok között a metilnaltrexont kapó betegek szignifikánsan nagyobb arányban értek el heti 3 RFL-t vagy azzal egyenlőt a vizsgálat 1. és 2. hetében (4. ábra).

Megmentő gyógyszerhasználat és fájdalompontszámok

A metilnaltrexonnal kezelt betegek kisebb hányada mind a rákos, mind a nem daganatos csoportban igényelt mentő hashajtót, mint a placebót kapó daganatos és nem daganatos betegeknél. Ezek a különbségek azonban nem értek el jelentőségteljességet (5. ábra). Nem volt szignifikáns változás a jelenlegi fájdalompontértékekben a kiindulási értékhez képest a beadást követő 7. napig a metilnaltrexonnal vagy placebóval kezelt betegeknél mind a rákos (P=0.7043), sem a nem rákos csoportban (P=0.6075) . A rákos betegeknél a jelenlegi fájdalompontszám 3,6 volt a kiinduláskor és 2,9 az adagolást követő 7. napon a metilnaltrexont kapó betegeknél, és 3,5 a kiindulási értéknél, és 3,2 az adagolás utáni 7. napon a placebót kapó betegeknél.

A kiindulási és a 7. napon az adagolás utáni jelenlegi fájdalompontszám a rákos betegeknél 4,4, illetve 3,6 volt a metilnaltrexont kapók körében, illetve 4.{7}}, illetve 3,5 a placebót kapók körében. Hasonlóképpen, a legrosszabb fájdalompontszámok nem tértek el szignifikánsan a kiindulási értéktől a dózis beadását követő 7. napon rákos (P=0,9200) és nem daganatos (P=0,7800) betegekben metilnaltrexon vagy placebo. A rákos betegek körében a legrosszabb fájdalompontszám 5,1 volt a kiinduláskor és 4,0 az adagolást követő 7. napon a metilnaltrexont kapó betegeknél, és 5,2 a kiindulási értéknél, és 4,3 az adagolás utáni 7. napon a placebót kapó betegeknél. Azoknál, akiknél nem volt rákos, a legrosszabb fájdalompontszám a kiinduláskor és az adagolást követő 7. napon 5,6 és 4,7 volt a metilnaltrexon és 5,4 és 4,4 a placebo esetében.

Mellékhatások

Overall, slightly higher proportions of cancer patients (methylnaltrexone group: 87.9% [n = 102]; placebo group: 79.8% [n = 91]) versus noncancer patients (methylnaltrexone group: 69.8% [n = 44]; placebo group: 70.4% [n = 50]) experienced TEAEs. Table 2 shows TEAEs occurring in >A betegek 5%-a bármely kezelési csoportban. A metilnaltrexont vagy placebót kapó rákos betegeknél a leggyakrabban előforduló TEAE a hasi fájdalom (24,1% [n=28] és 9,6% [n=11]), a betegség progressziója (8,6% [n {) {9}}] és 14.0% [n=16], illetve hányinger (14,7% [n=17] és 14.0% [n) = 16]). Hasonló TEAE-ket jelentettek a nem rákos csoportban.

A metilnaltrexont vagy placebót kapó, nem daganatos betegeknél jelentett leggyakrabban előforduló TEAE a hasi fájdalom (17,5% [n=11] és 11,3% [n=8]), hányinger (4,8% [n {{) 8}}] és 9,9% [n=7]), valamint hasmenés (4,8% [n=3], illetve 8,5% [n=6]). Súlyos nemkívánatos eseményekről gyakrabban számoltak be a metilnaltrexonnal kezelt rákos betegeknél (17,2% [n=20]), mint a rákos betegeknél (7,9% [n=5]). A betegség progressziójának súlyos mellékhatásai (metilnaltrexon, 7,8% [n=9]; placebo, 11,4% [n=13]) és rosszindulatú daganatok progressziója (metilnaltrexon, 5,2% [n=6]); placebót, 10,5% [n=12]) jelentettek rákos betegeknél.

További, több mint 2 rákos betegnél előforduló súlyos nemkívánatos események az elesés (metilnaltrexon, 0%; placebo, 1,8% [n=2]), a gerincvelő kompressziója (metilnaltrexon, 0) %; placebo, 1,8% [n=2]) és nehézlégzés (metilnaltrexon, 0%; placebo, 1,8% [n=2]). A több mint 2 nem rákos betegnél előforduló súlyos mellékhatások súlyosbodó pangásos szívelégtelenség voltak (metilnaltrexon, 1,6% [n=1]; placebo, 1,4%[n=1]) és egyidejű betegség progressziója (metilnaltrexon, 3,2% [n=2]; placebo, 1,4% [n=1]).

Vita

Az összesített post hoc elemzésben szereplő betegek közel kétharmada rákos volt. A kiindulási jellemzők hasonlóak voltak a rákos és nem daganatos betegek között, azzal az eltéréssel, hogy a rákos betegek magasabb dózisú opioid morfin-ekvivalenseket kaptak a kiinduláskor. Ennek ellenére számos nem-pioidokkal összefüggő tényező mellett, amelyek hozzájárulhatnak a rákos betegek székrekedéséhez (pl. rákkal kapcsolatos fiziológiai diszfunkció, egyidejű gyógyszerek, kiszáradás, mozdulatlanság, diéta vagy metabolikus okok),11 azon betegek százalékos aránya, akiknél a hashajtó válasz lép fel. hasonló volt a rákos és nem daganatos betegeknél, és szignifikánsan nagyobb volt, mintplacebo. A metilnaltrexon az első adag beadása után 4 órán belül hashajtó hatást váltott ki a rákos és nem daganatos betegek többségénél, szemben a placebót kapó betegek kevesebb mint 20%-ával.

Hasonló eredményeket kaptunk 4 órán belül a metilnaltrexon első 4 adagjából legalább 2 után. A metilnaltrexon hashajtó hatása gyorsan 1 órán belül kialakult a reagáló betegek többségénél. Összességében az RFL-hez szükséges idő szignifikánsan csökkent a metilnaltrexonnal végzett kezelés után a placebóhoz képest.

A heti hashajtók átlagos száma a vizsgálati gyógyszer 2. hétig történő beadását követő 24 órán belül szignifikánsan magasabb volt a metilnaltrexonnál, mint a placebóban. Mind a rákos, mind a nem rákos csoportban a metilnaltrexont kapó betegek szignifikánsan nagyobb arányban értek el heti 3 vagy annál nagyobb RFL-t az 1. és 2. héten, mint a placebót.

Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a metilnaltrexon hatékonyan csökkenti az OIC-t a rákos betegekben, annak ellenére, hogy valószínű, hogy a nem-pioidokkal kapcsolatos tényezők hozzájárultak a székrekedéshez ebben a populációban, és támogatják az SC metilnaltrexon alkalmazását aktív rákos betegeknél, akik opioidokat szednek rákkal kapcsolatos fájdalomra.

A metilnaltrexonhoz kapcsolódó hashajtó válasz csökkentette a mentő hashajtók szükségességét mind a rákos, mind a rákos betegeknél. Fontos, hogy a metilnaltrexont vagy placebót kapó rákos és nem daganatos betegek jelenlegi vagy legrosszabb fájdalompontértékei nem változtak szignifikánsan a kiindulási értékhez képest az adagolás utáni 7. napig. Ezek az eredmények azt mutatjákhogy a metilnaltrexon terápia lehetővé tette a betegek számára, hogy a fájdalom fokozódása nélkül folytassák az opioid kezelést, miközben csökkentik a székrekedésüket.

Az előrehaladott betegségben szenvedő betegeken végzett korábbi vizsgálatokkal összhangban ez a vizsgálat azt mutatta, hogy a metilnaltrexont jól tolerálták a rákos és nem daganatos betegek.13,29–31 A nemkívánatos események és súlyos mellékhatások gyakrabban fordultak elő rákos betegeknél, valószínűleg az alapbetegségük és az alapbetegségük miatt. kezelés. Bár az olyan mellékhatások, mint a hasi fájdalom és hányinger gyakrabban fordultak elő a metilnaltrexon mellett, ennek oka a kezelés során megfigyelt fokozott hashajtó válasz lehetett.33 A metilnaltrexon mellékhatás-profilja nem utal opioid-megvonási tünetekre, ami megerősíti a gyógyszer szelektív hatását a perifériás szervekre. μopioid receptorok.30,31,33

E vizsgálatok során a betegség progressziójával és a rosszindulatú daganatok progressziójával kapcsolatos súlyos mellékhatásokat jelentettek rákos betegeknél. Fontos megjegyezni, hogy ezek a betegek nagyobb adag opioidot szedtek a kiinduláskor, mint a nem rákos betegek, és hogy előrehaladott rákos betegeknél a perifériás μopioid receptorok szerepet játszhatnak a betegség progressziójában.24,25,34 Valójában sejtes, állati, és az emberi adatok arra utalnak, hogy ezeknek a receptoroknak a megcélzása rákellenes terápiaként szolgálhat.17,24,25,35

Ezen bizonyítékok alapján Janku és munkatársai megvizsgálták a metilnaltrexon túlélésre gyakorolt ​​lehetséges hatásait.24 Az eredmények azt mutatták, hogy a metilnaltrexonnal kezelt rákos betegeknél szignifikánsan hosszabb a teljes túlélési idő, mint a placebóval, és még nagyobb előnyöket figyeltek meg azoknál a betegeknél, akiknél a metilnaltrexonra hashajtó válasz reagált. . Nem figyeltek meg a kezeléssel összefüggő különbségeket a teljes túlélésben nem daganatos betegeknél.

Összességében ezek az eredmények azt sugallhatják, hogy a metilnaltrexon a perifériás μ-opioid receptorokhoz kapcsolódó sejtes tumor célpontokra közvetlen hatással van24, ami a betegség progressziójának lelassulását eredményezheti. Nem világos, hogy az OIC enyhítésével kapcsolatos egyéb tényezők, például a bélműködésre és az immunszuppresszióra gyakorolt ​​közvetett hatások szerepet játszhatnak-e a rák progressziójának mérséklésében.21, 22, 24, 36, 37 Ezen túlmenően a székrekedés kockázati tényező lehet a csökkent túlélés szempontjából. a betegek globális életminőségére,21 teljesítőképességi állapotára, beleértve a csökkent étvágyat és az anorexia-cachexia szindrómát,21,22 valamint a megnövekedett bélpermeabilitást.38

A jelenlegi post hoc elemzésből származó adatok nem vonhatnak le következtetéseket az opioidok rákra és túlélésre gyakorolt ​​hatásáról, de azt jelzik, hogy a metilnaltrexon biztonságos voltés hatékony az előrehaladott rákos populációban, és nem figyeltek meg különbséget a metilnaltrexonra adott hashajtó válaszban a rákos és nem daganatos betegek között. Ezek az előzetes eredmények alapot adnak a metilnaltrexon klinikai hatásainak jobb megértéséhez olyan rákos betegeknél, akik opioidokat kapnak, és támogatják a metilnaltrexonnal mint a rák lehetséges kezelésével kapcsolatos jövőbeni tanulmányokat.

Ennek az utólagos elemzésnek vannak bizonyos korlátai. Az ebben az elemzésben összevont két tanulmányt eredetileg nem arra tervezték, hogy összehasonlítsák a rákos és nem daganatos betegek kimenetelét. Ezenkívül a vizsgálatok rövid ideig tartottak, tekintettel a betegek előrehaladott betegségeire. A metilnaltrexon hatása egy 10-hetes, nyílt elrendezésű meghosszabbítás során általában összhangban van egy 2-hetes randomizált, kontrollos vizsgálatéval, bár a betegeket itt sem rák/nem rák osztályozták.29 előrehaladott betegség diagnózisa ebben a populációban, ezek a betegek eredendően nagyon betegek voltak; A vizsgálat során megfigyelt mellékhatások az alapbetegségnek tulajdoníthatók.

Következtetések

A metilnaltrexonnal végzett kezelés szignifikánsan nagyobb arányban eredményezte mind a rákos, mind a nem rákos betegeknél, akiknél az OIC a beadást követő 4 órán belül hashajtó választ kapott, mint a placebóval. Ezen túlmenően, azok közül, akik hashajtó választ értek el, a hashajtó szignifikánsan gyorsabban ment végbe metilnaltrexon esetén, mint placebónál, és a mentő hashajtók iránti igény csökkenésével és a fájdalom jelentős változásával járt együtt.

A metilnaltrexont általában minden betegcsoport jól tolerálta. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a metilnaltrexon hatékonyan csökkenti az OIC-t rákos és nem daganatos betegekben, annak ellenére, hogy számos nem-pioidhoz kapcsolódó tényező hozzájárulhat a székrekedéshez a korábbi populációban, és alátámasztják az SC metilnaltrexon jóváhagyását és alkalmazását az aktív rákos betegek OIC-jére. opioidok szedése rákkal kapcsolatos fájdalomra.

Természetes növényi gyógyszer a székrekedés enyhítésére-Cistanche

A Cistanche az Orobanchaceae családjába tartozó parazita növények nemzetsége. Ezek a növények gyógyászati ​​tulajdonságaikról ismertek, és évszázadok óta használják őket a hagyományos kínai orvoslásban (TCM). A Cistanche fajok túlnyomórészt Kína, Mongólia és Közép-Ázsia más részein találhatók száraz és sivatagi régiókban. A Cistanche növényeket húsos, sárgás száruk jellemzi, és potenciális egészségügyi előnyeik miatt nagyra értékelik. A TCM-ben úgy gondolják, hogy a Cistanche tonizáló tulajdonságokkal rendelkezik, és általában a vese táplálására, a vitalitás fokozására és a szexuális funkciók támogatására használják. Az öregedéssel, fáradtsággal és általános jóléttel kapcsolatos problémák kezelésére is használják. Míg a Cistanche-t régóta használják a hagyományos orvoslásban, a hatékonyságával és biztonságosságával kapcsolatos tudományos kutatások jelenleg is folynak és korlátozottak. Ismeretes azonban, hogy különféle bioaktív vegyületeket tartalmaz, például fenil-etanol-glikozidokat, iridoidokat, lignánokat és poliszacharidokat, amelyek hozzájárulhatnak gyógyhatásaihoz.

Wecistanche-écisztanche por, cisztanche tabletta, cisztanche kapszula, és más termékek felhasználásával készülteksivatagcistanchealapanyagként, melyek mindegyike jó hatással van a székrekedés enyhítésére. A konkrét mechanizmus a következő: A Cistanche a hagyományos felhasználása és bizonyos vegyületei alapján feltételezhetően potenciális előnyökkel jár a székrekedés enyhítésében. Míg a Cistanche székrekedésre gyakorolt ​​hatásával kapcsolatos tudományos kutatások korlátozottak, úgy gondolják, hogy számos olyan mechanizmusa van, amelyek hozzájárulhatnak a székrekedés enyhítésére. Hashajtó hatás:CistancheA hagyományos kínai gyógyászatban régóta használják székrekedés elleni gyógyszerként. Úgy gondolják, hogy enyhe hashajtó hatása van, ami elősegítheti a bélmozgást és székrekedést okozhat. Ez a hatás a Cistanche-ban található különféle vegyületeknek tulajdonítható, mint például a fenil-etanoid glikozidok és poliszacharidok. A belek nedvesítése: A hagyományos használat alapján a Cistanche hidratáló tulajdonságokkal rendelkezik, különösen a beleket célozza meg. A belek hidratálásának és kenésének elősegítése segíthet a szerszámok lágyításában és megkönnyítheti a járást, ezáltal enyhíti a székrekedést. Gyulladáscsökkentő hatás: A székrekedés néha emésztőrendszeri gyulladással járhat. A Cistanche bizonyos vegyületeket tartalmaz, köztük fenil-etanol-glikozidokat és lignánokat, amelyekről úgy gondolják, hogy gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkeznek. Azáltal, hogy csökkenti a bélgyulladást, javíthatja a bélmozgást és enyhítheti a székrekedést.