SuPAR: A vesék gyulladásos közvetítője Ⅱ

A suPAR összekapcsolja az akut vesekárosodást a krónikus vesebetegséggel

Krónikus vesebetegség

Glomeruláris betegséggyakran podocita diszfunkció, sérülés vagy veszteség jellemzi, ami viszont számos tényezőnek tulajdonítható [45]. A keringő szisztémás faktorok, intraglomeruláris mediátorok, magában a podocitában lévő mediátorok, vagy mindezek kombinációja strukturális változásokat idézhet elő a podocita FP-jén [46]. Hosszan tartó ésfolyamatos sérülésmint például az FSGS-ben, a podocita elvesztése a betegség progresszióját és állapotromlását eredményezikrónikus vesebetegség(CKD) és végülvégstádiumú vesebetegség. Bár a podocita génhibák ismert okai egyes emberekben előforduló FSGS-nek [47], az FSGS előfordulása még génhibák hiányában vagy a proteinuria kiújulása esetén is órákon vagy napokon belül a vesetranszplantációt követően arra késztette a kutatókat, hogy bizonyos okok közepette higgyenek. keringési faktor, amelyet közismerten "FSGS permeabilitási faktorként" ismertek. Ezt a meggyőződést tovább erősítették az FSGS transzplantáció utáni kiújulását bizonyító bizonyítékok [48]. Egy Dr. Savin által vezetett fontos tanulmány kimutatta, hogy az FSGS-betegekből származó szérumok proteinuriát okozhatnak patkányokban [49]. A javasolt keringési faktor várhatóan kisebb méretű, mint az albumin, és plazmaferézissel [50] vagy immunadszorpcióval [51] eltávolítható. Egy másik alátámasztó bizonyíték, amely tovább erősítette a „permeabilitási faktor” elméletét, egy tranziens nephrosis szindrómáról szóló esetjelentés volt egy újszülöttnél, akinek anyja FSGS-ben szenvedett, ami a glomeruláris permeabilitási faktor átvihetőségét jelzi [52]. 2011-ben a suPAR-t mint okozó permeabilitási tényezőt azonosítottuk [16]. Vizsgálataink azt mutatják, hogy proteinurikus vesebetegségekben, különösen primer és recidív FSGS-ben, a plazma suPAR-koncentrációja megemelkedik; a keringő suPAR-szintek növekedése FSGS-szerű betegséget okoz egérmodellekben [16]. A csontvelőből származó éretlen mieloid sejteket a keringő suPAR fő sejtes forrásának találták, amely hozzájárul a proteinurikus vesebetegséghez [53]. Egy friss tanulmány dokumentálja az aktivált neutrofileket, mint a keringő suPAR forrását a szisztémás gyulladás során [54]. Nevezetesen, a suPAR-ról azt is kimutatták, hogy kölcsönhatásba lép más molekulákkal, hogy szinergetikusan indukálja a podocita károsodást és közvetítse a CKD progresszióját különböző betegségi körülmények között. Például a CD40 autoantitestek fokozták a suPAR által közvetített hatásokat az FSGS-ben [55]; és a savas szfingomielináz-szerű foszfodiészteráz 3b szintje modulálta a suPAR hatását diabéteszes nephropathiában (DN) [56]. Az emelkedett suPAR szintet más tanulmányok is összefüggésbe hozták a DN-sel [57]. Ennek ellenére érdemes megemlíteni, hogy bár számos elegáns tanulmány bizonyítja a suPAR okozói szerepét az FSGS előfordulásában, viták övezték ezt a kérdést, mivel egyes klinikai jelentések nem tudták megállapítani a keringő suPAR-szintek és az FSGS közötti kapcsolatot. 58–64]. Például Sun et al. [65] arról számolt be, hogy a plazma és a vizelet suPAR-szintje nem korrelált egyik klinikai és kórtani paraméterével sem, mint az albumin, a szérum kreatinin, az eGFR, a vizelet összfehérje, a C-reaktív protein (CRP), valamint a glomeruláris globális szklerózis vagy szegmentális szklerózis.

KATTINTSON IDE, HA SZEREZHET CISTANCHE FOR VESEBETEGSÉG

Nyilvánvaló, hogy további vizsgálatokat igényelnek azok a mechanizmusok, amelyek a suPAR szerepének hátterében állnak az egyes vesebetegségekben. A keringő suPAR-szintre és a veseműködésre vonatkozó kérdés azonban számos tanulmányt indított el, amelyek a suPAR-t a vesebetegség biomarkereként értékelték. A suPAR hasznosságának értékelése potenciális biomarkerkéntCKD, a kiindulási suPAR-szintek és az eGFR időbeli csökkenése közötti összefüggést vizsgáltuk egy kiterjedt és heterogén kohorsz-vizsgálatban, amelyben mellkasi fájdalomban szenvedő betegek vettek részt [66]. Azt találtuk, hogy azoknál a résztvevőknél, akik a suPAR szint két magasabb kvartilisében (3040 pg/ml vagy annál nagyobb) voltak, az eGFR szignifikánsan nagyobb mértékben csökkent, mint a két alacsonyabb kvartilisben (<3,040 pg/mL). Moreover, over a period of 5 years, the decline in the eGFR was 7.3% in the two lower quartiles, as compared with 14.5% in the third quartile and 20.4% in the fourth quartile. Congruent to the eGFR csökkenés, a CKD incidensek aránya 1 év után 7%, 5 év után 41% volt a 3040 ng/ml vagy azzal egyenlő suPAR-szintű résztvevőknél (harmadik és negyedik kvartilis), szemben az 1%-kal. és 12%, a suPAR szinttel rendelkező résztvevők között<3,040 ng/mL (first and second quartiles) [66]. These data clearly indicate an association between high circulating suPAR levels and both a decline in the eGFR and the development of CKD. This association between circulating suPAR levels and declining kidney function was observed in patients with normal baseline kidney function as well and was independent of conventional risk factors for kidney and cardiovascular disease. Besides, circulating suPAR levels have been shown to have an independent association with an increased risk of progression to end-stage renal disease in Chinese [67] and African American [68] CKD patients. In addition to adult patients, suPAR as an independent risk factor for CKD progression has also been demonstrated in pediatric cohorts [69–71]. With certain concerns of renal retention, many studies have analyzed the correlation of suPAR to eGFR [72]. It turns out that suPAR is not correlated to eGFR in people with eGFR above 90 mL/ min/1.73 m2 . In lower eGFR ranges, suPAR shows a weak correlation to eGFR but still not enough to attribute any major part of suPAR rise in circulation to a simple renal filtration decrease-incurred suPAR accumulation rather than its increased production. In consistent with this finding, Ngo et al. [73] showed that renal clearance of suPAR is very low when measuring suPAR concentration in the renal artery and renal vein.

Akut vesebetegség

Akut vese sérülés(AKI) a vesefunkció hirtelen vagy gyors hanyatlása jellemzi, amely magában foglalja mind a strukturális károsodást, mind a kiválasztó funkciók szabályozási zavarát, de nincs egyetlen különálló patofiziológia, mint a CKD esetében. Hayek et al. [26] a közelmúltban kimutatták, hogy a suPAR három kohorszban volt összefüggésben az AKI-val, különböző klinikai körülmények között (azok a betegek, akiket koszorúér-angiográfiához intraarteriális kontrasztanyaggal kezeltek, szívműtéten estek át, vagy akik kritikus állapotban voltak, és az intenzív osztályra kerültek). Mechanikailag a suPAR érzékenyíti a vese proximális tubulusait a sérülésekkel szemben a sejt bioenergetikájának modulációja és a fokozott oxidatív stressz révén, ami arra utal, hogy a suPAR okozója az AKI-ban is [26]. Az AKI és a suPAR szintek kialakulása között hasonló összefüggést dokumentáltak szívsebészeti betegekben Mossanen et al. [74]. Más független tanulmányok szerint a suPAR a fertőzés jobb markere, mint a CRP a kritikus állapotú, 2/3-as AKI stádiumú betegeknél [75], vagy alkalmazható marker az AKI előrejelzésében idősebb betegeknél (65 évnél nagyobb vagy egyenlő). ) a sürgősségi osztályon. Egy nemrégiben készült tanulmány különösen azt javasolja, hogy a suPAR a neutrofil zselatinázzal asszociált lipocalinnal, egy olyan fehérjével együtt, amely ischaemiás vagy nefrotoxikus sérülés után termelődik a vesében, az AKI korai kimutatásának biomarkereként [72, 76, 77]. Az eredmények összességében azt mutatták, hogy a suPAR és a neutrofil zselatináz-asszociált lipocalin szintek egymástól függetlenül összefüggésbe hozhatók az incidens AKI-vel és annak súlyosságával, de kombinációjuk jobb megkülönböztető képességet eredményezett az AKI kockázatának meghatározásában [78].

suPAR előrejelzések

AKI és a betegség súlyossága a COVID{0}}-betegeknél

A COVID-19, amelyet a SARS-CoV-2 okoz, globális világjárványsá nőtte ki magát, életek millióinak halálát okozva, valamint a gazdaságot is károsítja. A betegség előre nem látható módon előrehaladhat, amikor a betegek hirtelen többszervi elégtelenséggé alakulnak, beleértve a súlyos légzési elégtelenséget, az AKI-t és a halált [79]. Így a betegség progressziójához szükséges biomarkerek azonosítása és a célzott terápiák időben történő megkezdése kiemelten fontos [80]. A vírusfiziológia és a gazdaválasz megértése feltárta a potenciális biomarkerek skáláját, amelyeket akár a kóros folyamatok, akár a terápiás beavatkozásra adott farmakológiai válaszok indikátoraként használnak. Ilyenek például a hematológiai (neutrofil/limfocita arány, neutrofil/monocita arány, limfopenia, neutrofil ia), gyulladásos (citokinek: IL-1, IL-2, IL-8, IL -17, G CSF, GMCSF, IP-10, MCP-1, CCL3 és TNF; kemokinek, növekedési faktorok, CRP, prokalcitonin, laktát-dehidrogenáz, koaguláció (D-dimer, fibrinogén) , fibrin bomlástermékek) és biokémiai (aszpartát aminotranszferáz, alanin aminotranszferáz, bilirubin, albumin, ferritin, izom kreatinin kináz, mioglobin, szív troponin, agyi natriuretikus peptid) markerek [81–89]. Mivel azonban a világjárvány az új törzsek megjelenésével fejlődik, amelyek eltérő súlyosságú betegséget és tüneteket okoznak, a COVID „legjobb” biomarkereinek felfedezése{20}} nemcsak meggyőző, hanem objektív információkkal is szolgálhat a klinikusok számára. ) a betegség súlyosságának és progressziójának előrejelzése, b) a szövődmények megfigyelése és felismerése, c) a betegek kezelése és elhelyezése, d) a magas kockázatú csoportok azonosítása és osztályozása, e) a prognózis előrejelzése és javítása, valamint f) a terápiák ésszerűsítése és a későbbi válasz értékelése.

Kimutatták, hogy a suPAR drámaian megemelkedett súlyos COVID-ban szenvedő betegeknél-19 [90], és kiemelkedik a betegség általános súlyosságának és kimenetelének előrejelzőjeként [91–94], beleértve a súlyos légzési elégtelenséget [95] és az AKI-t [96]. . SARS-CoV{7}}fertőzött egyénekben alacsony su PAR-szinttel (<4 ng/mL) upon admission, the risk of needing mechanical ventilation and the 14-day mortality was small, while levels between 4 and 6 ng/mL and especially >6 ng/ml szignifikánsan megnövekedett kockázattal járt [97]. A közelmúltban egy tanulmány arról számolt be, hogy a suPAR képes egymástól függetlenül megjósolni a COVID-19 betegség súlyosságát, a kórházi tartózkodás hosszát, valamint a kiegészítő oxigénterápia szükségességét ezen betegek számára [98]. Ezek a tanulmányok azt mutatják, hogy a suPAR „kristálygömbként” működhet a COVID-19 fertőzésre adott gazdaválasz előrejelzésében. Egy másik különösen érdekes tanulmány, a suPAR által vezérelt Anakinra-kezelés a súlyos légzési elégtelenség COVID általi kockázatának validálására és korai kezelésére (SAVE-MORE), egy 3. fázisú, kettős vak, randomizált, kontrollált vizsgálat volt, amely a hatékonyságot értékelte. és az Anakinra-kezelés (IL-1/inhibitor) korai megkezdésének biztonsága közepesen súlyos vagy súlyos COVID-ban szenvedő betegeknél{11}}. Ez a vizsgálat egy új megközelítést értékelt a COVID{12}} kezelésére, amely azon betegek korai azonosítására támaszkodott, akiknél a kedvezőtlen kimenetelek kockázata fennáll, a suPAR paraméterként [99]. Összességében ezek a tanulmányok a suPAR hatását jelzik a COVID{14}}fertőzésben. Azonban további vizsgálatokra vár, hogy a suPAR csupán biomarker vagy kiváltó tényező. Például, mivel tudjuk, hogy a su PAR indukálható az immunsejtek aktiválásának eredményeként, vajon a suPAR megemelése további szervkárosodást váltana ki? Az emelkedett kiindulási suPAR-szint elősegíti vagy súlyosbítaná a SARS-CoV-2 vírus által kiváltott fertőzést? Vajon maga a SARS-CoV{19}} vírus helyett a suPAR és más citokinek lennének a felelősek az extrapulmonális szervkárosodásért?

suPAR és hatásai a transzplantációban

While the prognostic relevance of suPAR has been recognized in various kidney diseases, its role in transition-specific outcomes is mounting. We initially observed that higher levels of suPAR before transplantation are associated with an increased risk of recurrence of FSGS in the allograft [16]. Jehn et al. [100] recently investigated the prognostic significance of suPAR in a cohort of 100 patients, before and 1 year after kidney transplantation. They revealed a strong correlation between suPAR levels at the 1-year mark post-transplantation and eGFR loss: suPAR levels above 6,212 pg/mL were associated with an accelerated eGFR loss of>30%, ami majdnem kétszer olyan gyors, mint a 6212 pg/ml vagy azzal egyenlő suPAR betegeknél [100]. Érdekes módon egy másik, transzplantáció után visszatérő FSGS-betegekkel végzett vizsgálatban a suPAR-szintek csökkenését biomarkerként azonosították, amely a rituximabbal kombinált terápiás plazmacsere (TPE) sikerét és kimenetelét méri. A TPE szignifikáns csökkenést okozott a szérum suPAR-szintjében, a proteinuria és a suPAR-indukálta podocita v3 integrin aktivitás egyidejű csökkenésével. Figyelembe véve az elemzett változókat, beleértve az eGFR-t, a kiindulási szérum kreatinint, az életkort a diagnózis és a transzplantáció idején, valamint a TPE tanfolyamok számát, csak a suPAR csökkenése tűnt ki a proteinuria és a terápiára adott válasz legerősebb előrejelzőjeként [101]. Az eltérésről azonban egy kísérleti kísérletben számoltak be, ahol a magas suPAR szintek nem utaltak a súlyosságra vesetranszplantált és fertőző szövődményekben szenvedő betegeknél [102]. Hasonlóképpen, egy másik tanulmány kimutatta a suPAR-szintek szignifikáns csökkenését a transzplantáció után, de a suPAR-szintek és a transzplantált graft funkciója közötti összefüggést nem lehetett megerősíteni vagy megállapítani [103]. Így, figyelembe véve az olyan zavaró tényezőket, mint a demográfiai eltérések a vizsgálati csoporton belül, a kis mintaméret, amikor emberekkel dolgozunk, és a különböző kimutatási módszerek a suPAR-szintek értékelésére, különösen az ELISA-alapú vizsgálatok a proteomikai tesztekkel szemben, ellentmondó eredményekhez vezethet [104]. A suPAR növekvő jelentősége vesetranszplantált betegeknél most ismét bebizonyosodott. Morath et al. [105] kimutatta, hogy 1023 vesetranszplantált beteg suPAR-szintje (átültetéskor vagy 1 évvel azután mérve) előrejelezte a szívhalált.

A suPAR szintek modulálása és funkciója terápiás megközelítés

A több mint három évtizeddel ezelőtt felfedezett pleiotróp uPAR szilárdan megalapozottnak bizonyult, mint ígéretes és sokoldalú molekuláris célpont gyulladásos betegségek és számos rosszindulatú daganat kezelésében [106]. Az uPAR erőteljes expressziója számos humán rákos szövetben, szemben az egészséges és nyugalmi állapotú társaikban tapasztalható ritka expresszióval, az uPAR vonzó célpontja a rákterápiás szerek számára [9]. Az uPAR-t expresszáló sejtek szelektív károsítása és kiirtása érdekében az eddig kifejlesztett megközelítések az uPAR-funkció semlegesítésére összpontosítottak, elsősorban a génexpresszió megzavarásával antiszensz RNS vagy oligonukleotidok [107, 108] vagy uPA ligandumával [109] történő kölcsönhatás révén. Az egyik kezdeti kihívás, amellyel a kutatók szembesültek az uPA-nak az uPAR-hoz való kötődését célzó terápiák kifejlesztése során, az uPA-uPAR kölcsönhatás szigorú fajspecifikussága volt [110]. Az egér uPA nagyon gyengén kötődne a huPAR-hoz, és fordítva, ami nagy akadályt jelentett bármely antagonista hatékonyságának tesztelésében egér xenograft tumormodellekben. Amikor azonban később kiderült, hogy az uPAR az uPA-n kívül számos különböző ligandummal is kölcsönhatásba lép, az uPA-uPAR kölcsönhatást anti-uPAR monoklonális antitestek [111, 112], uPA-eredetű peptidek, például az UPARANT [113–115] alkalmazásával sikerült megszüntetni. ] vagy kis molekulák [116, 117], valamint az uPA amino-terminális fragmense (amely tartalmazza a receptorkötő domént) megfelelő vagy közepes sikerrel a rák elleni küzdelemben [118].

Ebben az értelembenvesebetegség, a suPAR moduláció terápiás vonatkozásai már napvilágra kerültek. Számos tőlünk és másoktól származó tanulmány igazolta a suPAR uPAR antitestek általi funkcionális blokkolásának bátorító hatását különböző vesebetegségben szenvedő állatmodellekben. Például kimutattuk, hogy a blokkoló antitestek beadása javíthatja a suPAR által okozott vesekárosodást egerekben [16]. Dal Monte és mtsai. [119] beszámoltak a kis peptid uPARANT terápiás hatásáról STZ-indukált DN-ben patkányokban. A közelmúltban csoportunk kimutatta, hogy az uPAR monoklonális antitesttel végzett előkezelés gyengítette a kontraszt által kiváltott vesekárosodást suPAR-t túltermelő egerekben [26]. Klinikailag kimutatták a keringő suPAR-szintek moduláló hatását plazmaferézises és/vagy immunadszorpciós kezelésben részesülő betegeknél, így egyes transzplantációs FSGS-betegek számára hatékony terápia [16, 91, 112, 113]. Ígéretesnek tűnik a Miltenyi Biotec küszöbön álló, uPAR antitesttel bevont oszlopokat használó kísérlete. Azokban a beállításokban, ahol immunadszorpciót vagy plazmaferézist alkalmaznak, a suPAR antitesttel bevont oszlopnak el kell távolítania a felesleges suPAR-t a plazmából, és számos előnnyel kell rendelkeznie az általános immunadszorpcióval vagy plazmaferézissel szemben. Az injektálható su PAR-semlegesítő antitest még előnyösebb lenne, különösen a betegek szélesebb körében, anélkül, hogy plazmaferézisre vagy immunadszorpcióra lenne szükség.

Mivel az uPAR/suPAR a podocita v 3 integrin keresztül jelez, és így közvetíti a downstream sejtkárosodást glomeruláris vesebetegségben, a v3 integrin aktivitás modulálása egy másik terápiás utat jelenthet [14, 15]. Míg a v-integrinek kis molekulájú és/vagy antitest-inhibitorai, köztük az MK-0429, a cilengitide (EMD121974) és a vitamin (LM609) esetében megfigyelt hatékonyság hiánya és/vagy mellékhatásai megakadályozták, hogy rákbetegségben alkalmazhatók legyenek. kezelés, a kutatók nem adták fel az integrin inhibitorok vesebetegségben való tesztelését. Ezzel összhangban a Janssen/Vascular Therapeutics 2017-ben kifejlesztett egy ellenanyagot, a VPI-2690B-t, amely blokkolja a v3 jelátvitelt a DN kezelése céljából [120], de az eredményeket nem hozták nyilvánosságra.

Összefoglalva, nagyon izgalmas fejlődésnek lehettünk tanúi a suPAR vesebetegségben betöltött sokrétű szerepének megértésében, bár még nyitott kérdések maradnak. Ezen túlmenően a suPAR-vizsgálatok nemcsak a vesebetegségben betöltött szerepét világítják meg jobban, hanem olyan suPAR-módosító terápiákat is létrehoznak, amelyek sok vesebetegségben szenvedő beteg számára értékesek lehetnek.

Összeférhetetlenségi nyilatkozat

A JR a Biomarin, a Visterra, az Astellas, a Genentech, a Merck, a Gerson Lehrman Group és a Massachusetts General Hospital személyi díjairól számol be. A Nephcure Kidney International és a Thermo BCT támogatásainak kedvezményezettje. A JR laboratóriuma a Walden Biosciences által fizetett szolgáltatási alapok kedvezményezettje. JR a Walden Biosciences veseterápiás vállalat társalapítója, a tudományos tanácsadó testület társelnöke és részvényese. Más szerzők kijelentik, hogy a kutatást olyan kereskedelmi vagy pénzügyi kapcsolatok hiányában végezték, amelyek potenciális összeférhetetlenségnek tekinthetők. Finanszírozási források: R01DK113761 – JR és CW Ezt a munkát az RO1DK125858, RO1DK109720,

Szerzői hozzájárulások

Yashwanth Reddy Sudhini írta a kézirat első vázlatát. Changli Wei és Jochen Reiser szerkesztették a kéziratot. Valamennyi szerző hozzájárult a cikkhez, és jóváhagyta a végleges benyújtott verziót. 1 Thuno M, Macho B, Eugen-Olsen J. suPAR: a molekuláris kristálygömb. Dis Markers. 2009; 27(3):157–72. 2 Fowler B, Mackman N, Parmer RJ, Miles LA. Humán egyláncú urokináz kötődése kínai hörcsög petefészek sejtjéhez és hörcsög u-PAR klónozása. Thromb Haemost. 1998; 80. (1):148–54. 3 Behrendt N, Ronne E, Dano K. Domain interplay in the urokinase receptor. A harmadik domén követelménye a nagy affinitású ligandumkötésben és a ligandum érintkezési helyek bemutatása különböző receptor doménekben. J Biol Chem. 1996;271(37):22885–94.

Wecistanche támogató szolgáltatása – Kína legnagyobb cisztanche exportőre:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel.:+86 15292862950

Üzlet:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop