A cisztatin C jobb a kreatininnel szemben az akut vesekárosodás korai diagnosztizálásához gyermekkori akut limfoblasztos leukémiában/limfoblasztos limfómában Ⅱ

Eredmények

Az AKI előfordulási aránya és súlyossága

16 személyt vizsgáltunk meg, akik összesen of 75 kemoterápiás kúra. Közülük 12 férfi volt, a medián életkor 9,4 év volt, az interkvartilis tartomány (IQR) 7,2 és 13,1 év között volt. A medián magasság 132,5 cm (IQR, 117,8-153,4 cm), a medián testsúly 28,7 kg (IQR, 19,1-42,4 kg) volt. A testtömegindex 16,3 (IQR, 15,7-18,4) kg/m2 volt. A japán növekedési standardok (Isojima et al. 2016) alapján a magasságra és súlyra vonatkozó medián Z-pontszámok −0,3 (IQR, −1.0 és {{) voltak. 34}},5) és −0,6 (IQR, −1,1–0,3) (1. táblázat).

Amint a 3. táblázat mutatja, mind a 16 betegnél AKI alakult ki a kemoterápia során (100%-os előfordulás), és végül felépült. A 75 kúra során 58 kúrában diagnosztizálták az AKI-t CysC-alapú eGFR segítségével (77%: "Kockázat" 72%, "Sérülés" 4.{21}}%, "Sikertelenség" 1,3%, "Veszteség" 0%) és 49 tanfolyamon Cr-alapú eGFR szerint (65%: "Kockázat" 61%, "Sérülés" 2,7%, "Sikertelenség" 1,3%, "Veszteség" 0%). Az AKI-t 42 kúrában diagnosztizálták CysC-alapú eGFR és Cr-alapú eGFR (56%), bár egyik semtumorlízis alakult ki szindrómakemoterápia során.

KATTINTSON IDE, HOGY TERMÉSZETES SZERVES CISTANCHE KIVONATOT SZEREZZE MEG 25% ECHINAKOZIDOT ÉS 9% AKTEOZIDOT A VESEMŰKÖDÉSÉRT

A Wecistanche támogató szolgáltatása – Kína legnagyobb ciszterna exportőre:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel.:+86 15292862950

Vásároljon további specifikációkért:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Mivel a glükokortikoidok befolyásolhatják a szérum CysC-szintet (Bardi et al. 2010; Nakamura et al. 2018; Cimerman et al. 2000), a CysC-alapú eGFR alapján az AKI előfordulását a glükokortikoid terápia státuszával hasonlították össze. Az AKI előfordulási gyakoriságában nem találtunk szignifikáns különbséget: 77,4% glükokortikoidos kemoterápia során és 77,3% glükokortikoid nélküli kemoterápia során. Az AKI előfordulási gyakoriságát a kemoterápia típusa szerint a 4. táblázat mutatja. Az AKI gyakran előfordult a metotrexátot tartalmazó konszolidációs tanfolyamokon. Az AKI-t 25 konszolidációs kurzusból 24-ben (96%) mutatták ki CysC-alapú eGFR alapján és 25 konszolidációs kurzusból 22-ben (88%) Cr-alapú eGFR alapján (4. táblázat).

23 tanfolyamnál találtak eltérést a CysC-alapú eGFR és a Cr-alapú eGFR által diagnosztizált AKI előfordulását illetően: 7 tanfolyamban csak Cr-alapú eGFR, míg 16 tanfolyamban csak CysC- alapú AKI-t diagnosztizáltak. alapú eGFR (3. táblázat). Az AKI előfordulási gyakoriságában azonban nem volt szignifikáns különbség, függetlenül attól, hogy CysC-alapú eGFR-t vagy Cr-alapú eGFR-t használtak a diagnózishoz (p=0.104).

Napok az AKI kezdetéig

Ezenkívül a 42 kúra esetében, amelyekben az AKI-t CysC- és Cr-alapú eGFR is diagnosztizálta, összehasonlítottuk az egyes kezelési kurzusok kezdetétől eltelt napok számátAKI diagnózis. Az AKI diagnózisáig eltelt medián idő szignifikánsan rövidebb volt CysC-alapú eGFR esetén (8 nap [IQR, 4-21 nap]), mint Cr-alapú eGFR esetén (17 nap [IQR, 10-31 nap]), p. < 0,001) (1. ábra). A 42 kúra közül, amelyben az AKI kifejlődött, sorozatos változások következtek be a CysC- és Cr-alapú eGFR csökkenési arányában a kemoterápia kezdete óta eltelt 2 hét során (2. ábra). A CysC-alapú eGFR korábbi csökkenést mutatott, mint a Cr-alapú eGFR.

Hosszú távú követés 16 beteg közül 13-at követtek nyomon 2021 márciusában.

Három beteget elveszítettek a nyomon követés, miután átköltöztek a

3. táblázat: Akut vesekárosodás (AKI) incidenciája a kemoterápia során gyermekkori akut limfoblasztos leukémiában/limfoblasztos limfómában (ALL/LBL) távoli helyen. Az újraindukciós terápia utáni követési időtartam 18 és 57 hónap között volt (medián, 29 hónap; IQR, 18-45 hónap). Egyetlen betegnél sem jelentkezett jelentős proteinuria, vagy CysC-alapú eGFR < 90 ml/perc/1,73 m2.

Post hoc teljesítményelemzés Post hoc teljesítményelemzést végeztünk a G*Power 3.1.9.4 (Heinrich-Heine Egyetem, Düsseldorf, Németország) segítségével, hogy kiértékeljük az idő elsődleges eredményét.AKI diagnózis(Faul et al. 2007). Adataink hatásmérete 0.609 volt. Amikor a szignifikanciaszintet 0,05-re állítottuk, a teljesítmény 0,855 volt, ami nagyobb, mint 0,80. Ezért az elemzés megerősítette, hogy a minta mérete kellően nagy volt a statisztikai elemzéshez (Cohen 1992).

1. ábra: A kemoterápia kezdetétől az akut vesekárosodás (AKI) diagnózisáig eltelt napok összehasonlítása. Az AKI-hez szükséges napok medián száma (a CysC-alapú eGFR csökkenése legfeljebb 25%-a) 8 nap volt (interkvartilis tartomány, 4-21 nap), szemben a 17 nappal (interkvartilis tartomány, 10 31 napig) Cr-alapú eGFR-ben (p < 0,001). A négyzetekben lévő vízszintes vonalak a medián értékeket, a dobozok alsó és felső része pedig a 25. és 75. percentilist jelöli. A függőleges vonalak a doboztól az 5. és 95. percentilisig terjednek. AKI, akut vesekárosodás; Cr, kreatinin; CysC, cisztatin C; eGFR, becsült glomeruláris filtrációs ráta.

Vita

Vizsgálatunk kimutatta, hogy minden beteg tapasztalt AKI-t legalább egyszer az ALL/LBL kezelés során, és AKI-t az összes beteg 77%-ában diagnosztizáltak.kemoterápiás tanfolyamokCysC alapú eGFR használatával. Egy tanulmány 16,2%-os előfordulási gyakoriságról számolt be egy 831 betegből álló kohorszban, akik újonnan fellépő gyermekkori akut mieloid leukémia miatt kaptak kemoterápiát (Fisher et al. 2010). Egy másik jelentés az AKI 39%-os előfordulását mutatta ki egy 23, szolid daganatos gyermek bevonásával végzett vizsgálatban (McMahon et al. 2018). Tudomásunk szerint egyetlen tanulmány sem értékelte az AKI előfordulását a gyermekkori ALL/LBL betegek körében. A jelen tanulmányban az AKI előfordulási gyakorisága a kemoterápia során magasabb lehet, mint a gyermekonkológusok elvárásai vagy más, korábban bejelentett előfordulási arányok a gyermekrákos betegeknél. Ez az eltérés az AKI előfordulási gyakoriságában több okkal magyarázható. Először is, a vesefunkció gyakori értékelése agyermeknefrológusok tanácsai, hetente legalább 3 alkalommal végzett vérvizsgálat, figyelmesebb megfigyelésekhez vezetett, és még nagyon enyhe AKI-t is tudtunk diagnosztizálni. Másodszor, a korábbi tanulmányok különböző kritériumokat alkalmaztak. Az AKI diagnosztizálására egyes tanulmányok a Kidney Disease: Improving Global Outcomes Guidelines (Sutherland et al. 2015; Meersch et al. 2017) vagy a pRIFLE kritériumokat (Sethi et al. 2015; Sutherland et al.) alkalmazták. al. 2015), míg mások a betegségek és a kapcsolódó egészségügyi problémák nemzetközi statisztikai osztályozási kódjait használták (Ko et al. 2018). Harmadszor, a különböző protokollokban használt gyógyszerek befolyásolhatták az eredményeket. Negyedszer, a legtöbb tanulmányban Cr-alapú eGFR-t alkalmaztak a vesefunkció értékelésére (McMahon és mtsai, 2018), a CysC-alapú eGFR-t pedig ritkán alkalmazták (Yong és mtsai 2017; Nakamura et al. 2018). A gyermekrákos betegek diagnosztizálásának és kezelésének fejlődése a rákos betegek számának növekedéséhez vezetett. Sok gyermekkori ráktúlélőnél azonban évekkel később egészségügyi problémák jelentkeznek a rákkezelés következtében. Kooijmans et al. (2019) áttekintette a gyermekkori ráktúlélők veseműködési zavarairól szóló korábbi tanulmányokat. Beszámoltak arról, hogy a CKD prevalenciája 2,4% és 32% között mozog. Egy másik tanulmány arról számolt be, hogy az 1970-es és 1980-as években kezelt több mint 10,{18}} gyermekkori rákot túlélő 0,5%-ánál alakult ki veseelégtelenség vagy dialízisre volt szükség a kezdeti rákdiagnózis után 18 évvel. Kilencszer nagyobb volt a rákos megbetegedés kockázata, mint testvéreiknél (Oeffinger et al. 2006). A kemoterápia által kiváltott AKI-t számos kóros állapot jellemzi, mint például podocitopátia, akut tubuláris sérülés és kristálynephropathia (Perazella 2012). Bár az AKI felépülése, a maladaptív javítás és az ismétlődő sérülés a legtöbb esetben tubulointerstitialis fibrózishoz és glomerulosclerosishoz vezethet, ami CKD-t eredményez (Venkatachalam et al. 2015; Basile et al. 2016), eredményeink arra utalnak, hogy az onkológusok figyelmen kívül hagyhatták az enyhe AKI-kat. A rákos betegek általában több kemoterápiás kúrán esnek át, ami ismételt vesekárosodáshoz és egya CKD fokozott kockázata. Ezért az onkológusoknak és a nefrológusoknak gondosan fel kell mutatniuk az enyhe AKI-t is a kemoterápia során.

A jelen tanulmányban a 75 kúra során az AKI-t 58 kúrában CysC-alapú eGFR (77%) és 49 kúra Cr-alapú eGFR (65%) diagnosztizálta. Ezek közül az esetek közül az AKI diagnózisa jó egyezést mutatott a két értékelési módszer alkalmazásával 42 tanfolyamon. Ezzel szemben eltérés mutatkozott a CysC-alapú eGFR és a Cr-alapú eGFR által diagnosztizált AKI előfordulási gyakoriságában 23 kúra során, bár nem találtak szignifikáns különbséget az AKI előfordulási gyakoriságában, függetlenül attól, hogy CysC-alapú eGFR vagy Cr-alapú eGFR. diagnózishoz használták (p=0.104). Azt javasoljuk, hogy a következő mechanizmusok járulnak hozzá ehhez az eltéréshez: A hét, csak Cr-alapú eGFR-rel diagnosztizált AKI-s kezelés közül hat beteg (86%) kapott aszparaginázt közvetlenül az AKI kialakulása előtt. Mivel az aszparagináz csökkentheti a szérum CysC-szintet azáltal, hogy elnyomja a vér trijód-tironinszintjét, ami elősegíti a CysC szekrécióját a simaizomból a növekedési faktor-béta 1 átalakításával, ezért a CysC-alapú eGFR-rel értékelt AKI figyelmen kívül hagyható, mivel az aszparaginázt kapó betegek szérum CysC-szintje csökken. Ferster és mtsai 1992; Kotajima és mtsai 2010). Eközben az AKI-val diagnosztizált 16 kúra közül a CysC-alapú eGFR-rel egyedül a legtöbben negatív Z-pontszámmal rendelkeztek a testtömegre vonatkozóan, ami arra utal, hogy csökkent az izomtömegük. Mivel a szérum Cr-szintet nagymértékben befolyásolja az izomtömeg, ez álnegatív eredményekhez vezethetett az AKI Cr-alapú eGFR-re támaszkodó diagnózisában. Lényegében Rayar et al. (2013) arról számoltak be, hogy az ALL-ben szenvedő gyermekek vázizomzata alacsonyabb volt (az átlagos Z pontszám -0,18), mint az egészséges gyermekeknél a diagnózis idején.

2. ábra: A CysC-alapú eGFR és a Cr-alapú eGFR csökkenés mértéke akut vesekárosodással (AKI) járó kemoterápiás tanfolyamok során. A CysC-alapú eGFR (folytonos vonal) és a Cr-alapú eGFR (szaggatott vonal) átlagos csökkenési aránya a kemoterápia kezdete óta 42 AKI-val végzett kúra között. A négyzetekben lévő vízszintes vonalak a medián értékeket, a dobozok alsó és felső része pedig a 25. és 75. percentilist jelöli. A függőleges vonalak a doboztól az 5. és 95. percentilisig terjednek. AKI, akut vesekárosodás; Cr, kreatinin; CysC, cisztatin C; eGFR, becsülje meg a glomeruláris filtrációs rátát.

A Cr szérumot jellemzően az AKI diagnosztizálására és monitorozására használjákveseműködés. Azonban szintje nem változhat addig, amíg a vesefunkció körülbelül 50%-a el nem veszít (Nguyen és Devarajan 2008). A CysC egy alacsony molekulatömegű fehérje, amelyet folyamatosan termelnek és szekretálnak a sejtmagos sejtek az egész testben. A glomerulus szabadon szűri, és a vese proximális tubulusai teljesen visszaszívják és metabolizálják; fordított korrelációt mutat a GFR-rel, radioizotópokkal mérve (Coll et al. 2000). Ezen biológiai jellemzők miatt a CysC potenciálisan alkalmasabb lehet gyermekek vesefunkciójának értékelésére (Lankisch és mtsai. 2006; Nakhjavan Shahraki és mtsai. 2017). Egy közelmúltban végzett metaanalízis kimutatta, hogy a CysC felülmúlja a Cr-t az AKI diagnosztizálásában (Nakhjavan Shahraki et al. 2017), amely megfelelő alternatívát jelent a nefrológiában alkalmazott hagyományos diagnosztikai intézkedésekkel szemben. Mindazonáltal asztmában és szolid tumorokban szenvedő felnőtt betegek glükokortikoid alkalmazása a vesefunkciótól függetlenül növelheti a szérum CysC-szintet, bár a pontos mechanizmus ismeretlen (Bjarnadottir et al. 1995; Manetti et al. 2005). Ez az AKI előfordulási gyakoriságának hamis növekedését eredményezheti, ha CysC-alapú eGFR-rel értékelik. Ezzel szemben vita van azzal kapcsolatban, hogy a glükokortikoidok befolyásolják-e a szérum CysC-szintet gyermekkorban (Bokenkamp és mtsai. 2002; Foster és mtsai. 2006; Bokenkamp et al. 2007; Bardi és mtsai. 2010; Slort és mtsai. 2012). Ezért jelen tanulmányban az AKI előfordulását külön-külön hasonlítottuk össze a glükokorti hidegterápia státusza szerint. Az eredmények nem mutattak szignifikáns különbséget a két séma között az AKI tekintetében: az előbbi 77,4%, míg az utóbbi 77,3% (3. táblázat). Ezenkívül a CysC-alapú eGFR csökkenés ütemének sorozatos változásai az AKI 42 kúra során, amelyből 28 glükokortikoid kúra volt, a vesefunkció javulását mutatták 12 napon belül a 2 hetes folyamatos glükokortikoid adagolás ellenére. Összességében úgy gondoljuk, hogy a glükokortikoidok elhanyagolható hatással vannak a szérum CysC-szintre és a CysC-alapú eGFR-re, és hogy vizsgálatunk eredményei azt sugallják, hogy a CysC-alapú eGFR érzékenyebb, mint a Cr-alapú eGFR az ALL/-ben szenvedő betegek vesefunkciójának értékelésére. LBL. Összehasonlítottuk az AKI előfordulását a kemoterápia típusa szerint is. Az AKI gyakran előfordult a konszolidációs kurzusok során, valószínűleg a nagy dózisú metotrexát alkalmazása miatt. Bár statisztikailag nem szignifikáns, mind a négy kurzustípusban gyakrabban észlelték az AKI-t, ha CysC-alapú eGFR-rel határozták meg a Cr-alapú eGFR-rel szemben, ami bizonyítja a CysC-alapú eGFR hasznosságát az AKI kemoterápia során történő diagnosztizálásában.

Bár mind a CysC-, mind a Cr-alapú eGFR-nek vannak előnyei és hátrányai, a CysC-alapú eGFR határozott érdemeit találtuk a Cr-alapú eGFR-rel szemben.korai diagnózisALL/LBL-ben szenvedő, kemoterápiában részesülő gyermekgyógyászati ​​betegeknél. Az AKI korai stádiumban történő felismerése megfelelő védőintézkedéseket tesz lehetővé a további vesekárosodás megelőzésére. A lehetséges megelőző terápiás lehetőségek, beleértve a gyógyszeradag csökkentését, a hidratálást, a diuretikumok (Horie és mtsai, 2018) és más vesevédő szerek adását, hozzájárulhatnak a jövőbeni CKD megelőzéséhez. Ebben a vizsgálatban a betegeket átlagosan 29 hónapig követtük az újraindukciós kúrák után, hogy megerősítsük a CKD kialakulását; egyetlen betegnél sem volt csökkent eGFR. Mivel az AKI-t tapasztaló betegeknél fennáll a jövőbeni CKD kockázata, folytatjuk a további nyomon követést.

Ennek a tanulmánynak vannak bizonyos korlátai, amelyeket figyelembe kell venni. Először is, mivel az összes vizsgálati beteg természetes úton felépült, az AKI kezelésére semmilyen beavatkozást nem hajtottak végre. További vizsgálatokra van szükség annak megállapítására, hogy a gyógyulás felgyorsítható-e olyan beavatkozásokkal, mint a rákellenes szerek dózisának csökkentése, nagy mennyiségű folyadék infúzió vagy lúgosítás. Ezenkívül jövőbeli prospektív tanulmányokra van szükség annak megállapítására, hogy a korai beavatkozás csökkentheti-e a CKD kialakulásának kockázatát. Másodszor, az előző kezelési kurzusokból származó gyógyszereknek maradvány hatása lehet a következő kezelésekre. Mindazonáltal, mivel a CysC-alapú eGFR medián értéke az egyes kezelési kurzusok kezdetén 160 volt (IQR, 135-181), úgy gondoljuk, hogy ez a lehetőség meglehetősen alacsony. Harmadszor, a minta mérete kicsi volt. A minta mérete azonban elegendő volt az AKI diagnózisáig eltelt idő elsődleges kimenetelének értékeléséhez. Vizsgálatunkban a hatásméret 0,609 volt, ami nem-paraméteres adatokhoz elegendő. A kis mintaméret korlátozta az egyes kezelési protokollok vagy gyógyszerek hatásaival kapcsolatos további részletes vizsgálatokat. Részletesebb vizsgálatokra van szükség több beteggel

Összefoglalva, vizsgálatunk eredményei rávilágítottak a gyermekkori ALL/LBL miatt kemoterápiában részesülő betegek AKI-jával kapcsolatos két fontos szempontra. Először is megmutattuk az AKI magas előfordulásának lehetőségét a betegek körében. Bár a nefrotoxicitás jól ismert bizonyos specifikus gyógyszereket alkalmazó kemoterápiával, egyetlen jelenlegi jelentés sem értékelte az ALL/LBL-kezelés miatti nefrotoxicitást gyermekeknél. A gyakori megfigyelések lehetővé tették számunkra, hogy még enyhe AKI-t is észleljünk. Másodszor, a CysC-alapú eGFR lehetővé tette az AKI korábbi diagnosztizálását, mint a Cr-alapú eGFR. Ezért, figyelembe véve a CysC-alapú eGFR és a Cr-alapú eGFR előnyeit és hátrányait a gyermekkori AKI kemoterápia során történő diagnosztizálásában, javasoljuk, hogy mindkét intézkedéssel gyakori vesefunkció-felmérést végezzünk.

Köszönetnyilvánítás Szeretnénk köszönetet mondani az Editage-nek (https://www.editage.com) az angol nyelvű szerkesztésért.

A Author Contributions SA, ST és KK tervezte a tanulmányt; TY, SA és YA gyűjtött adatokat; TY, SA, YA és SY elemezte az adatokat; TY, SA, MR és YA írta a kéziratot; és SY, TO, TK és ST technikai támogatást nyújtott, és kritikusan felülvizsgálta a kéziratot. A KK a teljes tanulmányi folyamatot felügyelte. Minden szerző elolvasta és jóváhagyta a végső kéziratot.

Hivatkozások

Akcan-Arikan, A., Zappitelli, M., Loftis, LL, Washburn, KK, Jefferson, LS & Goldstein, SL (2007) Módosított RIFLE-kritériumok akut vesekárosodásban szenvedő, kritikus állapotú gyermekeknél. Kidney Int, 71, 1028-1035. Bardi, E., Dobos, E.,

Kappelmayer, J. & Kiss, C. (2010) A kortikoszteroidok differenciális hatása a szérum cisztatin C-re thrombocytetopiás purpurában és leukémiában. Pathol. Oncol. Res., 16, 453-456.

Basile, DP, Bonventre, JV, Mehta, R., Nangaku, M., Unwin, R., Rosner, MH, Kellum, JA & Ronco, C.; ADQI XIII munkacsoport (2016) Progresszió az AKI után: a maladaptatív javítási folyamatok megértése a terápiás kezelések előrejelzéséhez és azonosításához. J. Am. Soc. Nephrol., 27, 687-697. Bjarnadottir, M., Grubb, A. & Olafsson, I. (1995) Promoter-mediated, dexamethasone-induced growth in cystatin C production by HeLa sejtek. Scand. J. Clin. Labor. Invest., 55, 617-623. Bokenkamp, ​​A., Laarman, CA,

Braam, KI, van Wijk, JA, Kors, WA, Kool, M., de Valk, J., Bouman, AA, Spreeuwenberg, MD & Stoffel-Wagner, B. (2007) A kortikoszteroid-terápia hatása az alacsony molekuláris- a veseműködés súlyfehérje markerei. Clin. Chem., 53, 2219-2221. Bokenkamp, ​​A., van Wijk, JA, Lentze, MJ és Stoffel-Wagner, B. (2002) A kortikoszteroid-terápia hatása a szérum cisztatin C és béta{8}}mikroglobulin koncentrációjára. Clin. Chem., 48, 1123-1126. Ciarimboli, G., Holle, SK, Vollenbrocker, B., Hagos, Y., Reuter, S.,

Burckhardt, G., Bierer, S., Herrmann, E., Pavenstadt, H., Rossi, R., Kleta, R. & Schlatter, E. (2011) New clues for nephrotoxicity induced by ifosfamide: preferential renal take via the humán szerves kation transzporter 2. Mol. Pharm., 8, 270-279. Cimerman, N., Brguljan, PM, Krasovec, M., Suskovic, S. & Kos, J. (2000) A szérum cisztatin C, a cisztein proteinázok erős inhibitora emelkedett asztmás betegekben. Clin. Chim. Acta, 300, 83-95.