A rákot elősegítő gyulladások megcélzása – A gyulladáscsökkentő terápiák megöregedtek? 1. rész

Absztrakt

Az immunrendszer döntő szerepet játszik a rák kialakulásában és kezelésében. Míg az adaptív immunitás megakadályozhatja vagy korlátozhatja a rákot az immunrendszer felügyeletén keresztül, a veleszületett immunitás és a gyulladás gyakran elősegíti a daganatképződést és a kialakuló rák rosszindulatú progresszióját. Az elmúlt évtizedben a daganatellenes immunitás preklinikai vizsgálataiból származó ismeretek klinikailag hatékony, jóváhagyott rák immunterápiákká váltak át.

Ezzel szemben a rákkal összefüggő gyulladásokat célzó kezelések sikeres végrehajtása még várat magára. A gyulladásgátló szerek nemcsak megelőzhetik vagy késleltetik a rák kialakulását, hanem javíthatják a hagyományos terápiák és a következő generációs immunterápiák hatékonyságát is. Itt áttekintjük a jelenlegi klinikai fejlesztéseket és kísérleti eredményeket, amelyek alátámasztják a gyulladáscsökkentő megközelítés hasznosságát a szilárd rosszindulatú daganatok kezelésében. A gyulladásgátló szerek hatásmechanizmusának jobb mechanikus megértése és hatékonyabb kezelési kombinációk kidolgozása elősegítené ennek a terápiás megközelítésnek a klinikai alkalmazását.

Szoros kapcsolat van a gyulladáscsökkentő és az immunitás között. Az immunrendszer fő feladata, hogy megvédje a szervezetet az idegen behatoló kórokozóktól és káros anyagoktól. A gyulladáscsökkentő az immunrendszer egyik válaszreakciója. Fertőzés vagy sérülés esetén az immunrendszer egy sor gyulladásos tényezőt szabadít fel, amelyek gyulladásos reakciót váltanak ki, hogy megbirkózzanak a kórokozóval vagy a károsító anyaggal. Ez a gyulladásos válasz elpusztítja a kórokozókat és eltávolítja a káros anyagokat, de a szövetek gyulladásos károsodásához is vezethet.

Normális esetben az immunrendszer és a gyulladásos válasz a munka elvégzése után magától alábbhagy. Egyes esetekben azonban a gyulladásos válasz hiperaktivált vagy krónikus lehet, ami krónikus gyulladáshoz és az immunrendszer károsodásához vezethet. Ezért az immunrendszer normál működésének és a gyulladáscsökkentő válasz egyensúlyának fenntartása nagyon fontos az emberi egészség szempontjából. Egyes tanulmányok kimutatták, hogy az egészséges életmód fenntartásával, beleértve az étrendet, a testmozgást és a jó alvást, javíthatja az immunrendszer működését és szabályozhatja a gyulladásos választ, ezáltal fokozva a szervezet betegségekkel szembeni ellenálló képességét. Ezért fokozott figyelmet kell fordítanunk immunitásunk javítására. A Cistanche fokozhatja az immunitást, a húsban lévő poliszacharidok pedig szabályozhatják az emberi immunrendszer immunválaszát, javíthatják az immunsejtek stressz-képességét, és fokozhatják az immunsejtek baktericid hatását.

Kattintson a cistanche tubulosa előnyeire

A gyulladás a veszélyjelzésekre, szövetkárosodásra és/vagy fertőzésekre adott veleszületett immunválasz része. Az átmeneti és megfelelően megszűnt gyulladás előnyös, de a krónikus gyulladás növeli a rák kockázatát1. Számos környezeti tényező, beleértve a rákkeltő mikrobákat, a szennyező anyagokat, a szövetkárosító sugárzást, a dohányfüstöt, a gázolaj kipufogógázait, a szálló porokat és az étrendi tényezőket, több szervrendszerben is krónikus gyulladást idézhet elő, különösen azokban, amelyek a külső környezetnek vannak kitéve.

A meg nem oldott, krónikus gyulladásos válaszok tumorpromóciót eredményezhetnek1. A daganattal összefüggő gyulladás, amely bonyolult kölcsönhatásokkal jár a hám- és a stromasejtek között, bizonyos esetekben olyan epigenetikai változásokhoz vezethet, amelyek rosszindulatú progressziót indítanak el, és akár daganatképződést is elindítanak.

Általánosabban fogalmazva azonban a krónikus gyulladás növekedési faktorok termelődését eredményezi, amelyek támogatják az újonnan kialakuló daganatok kialakulását, és „nem gyógyuló sebként”2 viselkednek. A gyulladáscsökkentő kemoprevenciós stratégiák, amelyek gátolják a perzisztens gyulladás kialakulását vagy továbbterjedését, ezért megelőzhetik vagy késleltethetik a rák kialakulását3. A fertőzésellenes szerek, a nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-k) és más, gyakran használt, gyulladáscsökkentő gyógyszerek, például a sztatinok és a metformin csökkentik a rák kockázatát és előfordulását4-8.

A rákos sejtekkel kapcsolatos vagy a terápia által kiváltott mechanizmusok, beleértve a metabolikus változásokat, a sejtstresszt és a sejthalált, szintén fontos forrásai a daganattal összefüggő gyulladásoknak1. A különböző citokinek, kemokinek és növekedési faktorok folyamatos termelődése a tumor mikrokörnyezetében (TME) támogatja a rákos sejtek proliferációját, evolúcióját és túlélését, valamint a tumor vaszkularizációját és az immunrendszer diszregulációját, amelyek mindegyike hozzájárul a tumor progressziójához, inváziójához, metasztázisához és terápiás rezisztenciához. Így a gyulladásgátló szerek alkalmazása önmagában vagy citotoxikus szerekkel és célzott terápiákkal kombinálva vonzó stratégia a gyulladás által kiváltott rákos megbetegedések kezelésében. Ez a megközelítés különféle állatmodelleknél hatékony9-11, bár az emberi rákos megbetegedések és ökoszisztéma összetettsége és plaszticitása komoly akadályokat jelent, amelyeket le kell küzdeni ahhoz, hogy a gyulladáscsökkentő terápia valóban sikeres legyen.

Például a gyulladás gátlása többnyire lassítja a daganat növekedését, nem pedig elpusztítja a rákos sejteket, ezért a daganatok teljes kiirtásához rákspecifikus citotoxikus gyógyszerekkel kell kombinálni. Ráadásul az általános túlélési faktorok kimerülése miatt a gyulladáscsökkentő szerek a nem rákos szövetekre is mellékhatásokat válthatnak ki, ami viszont nemcsak a TME átépülését és terápiás rezisztenciáját, hanem a nem rosszindulatú sejtek fokozott érzékenységét is eredményezheti. nem specifikus citotoxicitásra, amely toxicitásokhoz vezethet12,13.

Az elmúlt évtizedben a daganatellenes immunválaszok aktiválásán alapuló hatékony kezelések terjedtek el, például immun-ellenőrzőpont-gátlók (ICI) vagy genetikailag módosított T-sejtek14. Az ilyen immunterápiák tartós válaszokat indukálnak a betegek egy részében; primer vagy szerzett terápiás rezisztencia azonban a betegek túlnyomó többségében jelentkezik.

Az immunterápiás rezisztencia sok esetben a gyulladást elősegítő és immunszuppresszív TME15 jelenlétének tulajdonítható (BOX 1). Ebben az összefüggésben az immunszuppresszív sejteket vagy citokineket célzó gyulladáscsökkentő gyógyszerek érzékenyebbé tehetik a rákot az immunközvetített kilökődésre. Ezenkívül az autoimmun betegségek kezeléséhez hasonlóan az immunterápia által kiváltott gyulladás kulcsfontosságú mozgatórugóinak szelektív célba vétele növelheti a válasz-toxicitás arányt, és ezáltal javíthatja a terápiás eredményeket. Következésképpen a gyulladáscsökkentő terápia és az immunterápia kombinációja sikeres megközelítéssé válhat a jelenlegi kezelési módokkal kapcsolatos akadályok megkerülésére.

A rák kanonikus jellemzője16 a gyulladás a rák kialakulásának és kezelésének minden szakaszát befolyásolja. A rák-autonóm intracelluláris modulációt és a TME-n belüli intercelluláris kommunikációt szabályozó központi gyulladásos mediátorokkal számos áttekintés1,17-21 foglalkozott. Itt olyan előrelépésekre támaszkodunk, amelyek kiemelik a gyulladásgátló szerek alkalmazását a szilárd rosszindulatú daganatok megelőzésére és/vagy kezelésére, akár elszigetelten, akár más terápiás módszerekkel kombinálva.

Ahelyett, hogy felmérnénk az összes rákkal kapcsolatos gyulladásos tulajdonságot és mediátort, inkább megvitatjuk, miről gondoljuk, hogy mi a különleges lehetőségek és veszélyek a gyulladáscsökkentő megközelítésekben. Az antiangiogén szerek és a multi-kináz inhibitorok, amelyek közül néhány gyulladáscsökkentő hatást fejt ki, már jól bevált helyet foglal el a rákellenes fegyverzetben, és nem szerepelnek ebben a felülvizsgálatban.

Gyulladáscsökkentő kezelések a rák kezelésére

Fertőzésgátló szerek

Számos fertőző betegség, amelyek krónikus gyulladást okoznak, hitelesen összefüggésbe hozhatók a rák kialakulásával2. Ennek megfelelően a fertőzésellenes szerek fontos szerepet játszanak a gyulladással összefüggő rákos megbetegedések terhének csökkentésében (1. ábra).

Vírusellenes terápiák.

Jelenleg a hepatitis B vírus (HBV) vagy a hepatitis C vírus (HCV) fertőzések továbbra is a hepatocelluláris karcinóma (HCC) vezető okai maradnak5. A közvetlen onkogén hatások22 mellett a HBV vagy HCV fertőzések rákkeltő gyulladást is okozhatnak. A HBV elleni védőoltás jelentősen csökkentette a HCC globális terhét, és ez továbbra is csökken; egy populáció-alapú vizsgálat adatai azt mutatják, hogy a HCC előfordulása a beoltott születési kohorszokban 75 százalékkal alacsonyabb, mint a nem vakcinázott kohorszokban23.

A fertőzött egyének esetében az interferon alapú terápiák, a nukleozid- vagy nukleotidanalógok és a direkt hatású antivirális szerek, amelyek gátolják a HBV vagy HCV replikációját és/vagy elősegítik azok immunmediált kiürülését, a becslések szerint 50-80 százalékkal csökkentik a HCC kockázatát. 5. A vírusellenes kezelés hatékonyan csökkenti a betegség kiújulását és javítja a posztoperatív túlélést HCC-ben szenvedő betegeknél24-26.

A HBV vagy HCV fertőzés gyógyító vírusellenes kezelése azonban önmagában nem elegendő a HCC előfordulásának vagy kiújulásának teljes megelőzésére, feltehetően cirrhosis, cukorbetegség, túlzott alkoholfogyasztás, károsodott májműködés vagy a beteg egyéb jellemzői (például életkor, nem, életmód) miatt. és mások)27-30.

Similarly, >A méhnyakrákok 90 százaléka a 16-os, 18-as, 31-es, 33-as, 45-ös, 52-es vagy 58-as típusú humán papillomavírus (HPV) fertőzésének tulajdonítható (REF.31). A nemzetközi randomizált kontrollált vizsgálatok (RCT) eredményei igazolták a HPV-vakcinák jelentős hatékonyságát a méhnyak rákmegelőző elváltozásaival szemben (cervicalis intraepithelialis neoplasia, 2. fokozat plusz ).

Egy 2019-ben közölt nagyszabású metaanalízis (REF.32) szerint az 5–9 éves populációalapú oltás nemcsak a HPV-fertőzés gyakoriságát, hanem a 2. fokozatú cervicalis intraepiteliális neoplázia gyakoriságát is 51 százalékkal csökkentette. a szűrt 15-19 éves lányoknál és 31 százalékkal a 20-24 éves nőknél.

A közelmúltban egy svédországi országos tanulmány eredményei azt mutatták, hogy a méhnyakrák kumulatív előfordulása 94 esetről 100 esetről,000 a nem oltott nőknél 47 esetre 100-ra,000 a nőknél. négyértékű HPV vakcinával (a HPV 6-os, 11-es, 16-os és 18-as típusát célozva) oltották be 10-30 éves korukban33. Ezért a HPV-védőoltást a méhnyakrák megelőzésére több korcsoportban alkalmazták különböző országokban. A lakosság magas szintű oltottsága valószínűleg a méhnyakrák megszűnését eredményezné6, bár a kialakult HPV-fertőzések kezelésére még mindig hiányoznak a specifikus vírusellenes gyógyszerek.

Az Epstein–Barr-vírus (EBV), az első emberben azonosított daganatvírus, amely gyomorrákhoz, orrgaratrákhoz és limfómához kapcsolódik34. Jelenleg azonban az intenzív kutatási erőfeszítések ellenére nem állnak rendelkezésre jóváhagyott terápiák az EBV-fertőzés megelőzésére vagy kezelésére.

Antibakteriális terápiák.

A Helicobacter pylori, egy baktérium, amelyet a világ népességének körülbelül 50 százaléka hordoz, a gyomorrák legerősebb kockázati tényezője, ezért a WHO I. osztályú rákkeltőnek minősítette35. Az RCT-k adatai azt mutatják, hogy a H. pylori széles spektrumú antibiotikumokkal végzett eradikációja nemcsak a gyomorrák kialakulását akadályozza meg a tünetmentes fertőzésben szenvedőknél vagy azoknál, akiknél nincs rákmegelőző lézió, hanem csökkenti a metakron gyomorrák kialakulásának arányát is korai stádiumú gyomorrákban vagy magas gyomorrákban szenvedő betegeknél. fokozatú adenoma35-37.

Among >2,250 residents of a high-risk region for gastric cancer in China, 2 weeks of H. pylori treatment resulted in early reductions in gastric cancer incidence and mortality that persisted beyond >22 év 38.

A kommenzális baktériumokról, például a Fusobacterium nucleatumról azt találták, hogy növelik a vastag- és végbélrák (CRC) kialakulásának kockázatát, és elősegítik e betegség progresszióját39-42. Ezenkívül a számítógépes bioinformatikai vizsgálatok mikrobiális genetikai aláírásokat azonosítottak a vérben vagy a tumorszövetekben, amelyek megkülönböztetik a különböző típusú rákos betegeket a rákmentes egyénektől; ezek az aláírások a rákkal összefüggő mikrobák nagy felbontású tájképét biztosítják43. További vizsgálatokra van azonban szükség annak megállapítására, hogy ezek a baktériumok rákot elősegítő gyulladást okoznak-e.

A széles spektrumú antibiotikumok daganatellenes hatását állatmodelleken, különösen a gyomor-bélrendszeri rákos megbetegedések modelljein mutatták ki41,44,45; azonban a fajspecifikus antibiotikumok jelenlegi hiánya és a kommenzális dysbiosis káros következményei korlátozták a mikrobiális moduláció terápiás potenciálját rákos betegeknél46. Egy jövőbeli megközelítés magában foglalhatja a fajspecifikus bakteriofágok használatát a rákkeltő vagy daganatot elősegítő baktériumok szelektív eliminálására47. Megfontolható a specifikus rákkeltő mikrobák elleni védőoltás is, de az antibakteriális vakcinák ritkák, és többnyire hatástalanok.

Gombaellenes kezelés.

A gombás fertőzések összefüggésbe hozhatók a nyelőcső laphámsejtes karcinómával (ESCC) mind az autoimmun polyendocrinopathia-candidiasis-ektodermális dystrophiában szenvedő betegeknél, akik fokozottan hajlamosak a krónikus gombás fertőzésekre, mind az autoimmun betegségben nem szenvedő egyéneknél48. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy gombaellenes kezelések alkalmazhatók az ESCC előfordulásának csökkentésére; Valójában az ilyen terápia rákellenes hatással bírt az autoimmun poliendokrinopátia candidiasis-ektodermális dystrophiával összefüggő ESCC egérmodelljében48.

Nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek

Az NSAID-ket széles körben használják lázcsillapítóként, fájdalomcsillapítóként vagy vérlemezke-aggregáció-gátlóként (thrombocytaaggregáció-gátlóként) szív- és érrendszeri betegségek (CVD) megelőzésére, a ciklooxigenáz (COX) aktivitás gátlásán keresztül. Az egyik ilyen NSAID-ot, az aszpirint széles spektrumú rákmegelőző szerként azonosították a klinikai és epidemiológiai vizsgálatok adatai alapján24 (1. ábra). Az Egyesült Államok Preventive Services Task Force 2015 óta javasolja az aszpirin rutinszerű használatát a CRC megelőzésére az 50–59 éves egyének körében, akiknél magas a szív- és érrendszeri betegségek kockázata, és alacsony a vérzés kockázata49. Az aszpirinhasználattal és az emésztőrendszeri rákkal kapcsolatos, 2019 márciusáig közzétett megfigyelési tanulmányok szisztematikus áttekintése és metaanalízise feltárta, hogy a rendszeres használóknál 27 százalékkal alacsonyabb volt a CRC kockázata (45 vizsgálat), és 33 százalékkal alacsonyabb az ESCC kockázata (13 vizsgálat). , 39 százalékkal alacsonyabb a nyelőcső és a gyomor-kardia adenokarcinóma (10 vizsgálat), a gyomorrák kockázata 36 százalékkal (14 vizsgálat), a máj-eperák 38 százalékkal (5 vizsgálat) és 22 százalékkal alacsonyabb a kockázata hasnyálmirigyrák (15 vizsgálat), mint a nem használók7.

Más nagy kohorszos prospektív vizsgálatokban azonban a rendszeres aszpirinhasználat nem járt statisztikailag szignifikánsan a hasnyálmirigyrák kockázatának csökkenésével, kivéve a cukorbetegeknél vagy a szisztémás gyulladás magasabb kiindulási szintjén50. Mindazonáltal az aszpirin gyulladáscsökkentő tulajdonságai életképes kemoprevencióssá teszik azok számára, akiknél fokozott a gyulladással összefüggő rák kockázata. Két országos megfigyeléses kohorsz-vizsgálatban krónikus vírusos hepatitisben szenvedő betegeken Svédországban vagy Tajvanon51,52 az alacsony dózisú aszpirin hosszú távú alkalmazása (napi 160 mg vagy annál kisebb vagy 100 mg-mal egyenlő vagy nagyobb, 90 nap vagy egyenlő) 31 százalékkal, illetve 29 százalékkal csökkentette a HCC kockázatát, anélkül, hogy növelte volna a gyomor-bélrendszeri vérzés kockázatát. Úgy tűnik, hogy az aszpirin az örökletes rákkockázattal küzdő betegek számára is előnyös: a kettős vak RCT-ben a Lynch-szindrómás betegeknél, akiket aszpirin-kezelésben részesültek, 37 százalékkal kisebb volt a CRC kialakulásának kockázata, mint azoknál, akik placebót kaptak53.

Az Egyesült Államokban elvégzett két nagy kohorszos prospektív megfigyeléses vizsgálat adatainak elemzése feltárta, hogy a rendszeres aszpirin legalább 6 éven át tartó használata 15 százalékkal csökkentette a gyomor-bélrendszeri rákos megbetegedések és a CRC előfordulását 19 százalékkal, de nem volt hatással a mellre. , prosztata- vagy tüdőrák előfordulása54. Ezenkívül a szív- és érrendszeri betegségek megelőzésére szolgáló RCT-k összesített eredményei (8 alkalmas vizsgálat, amelyek 25 570 beteget és 674 rákos halálesetet vontak maguk után) azt mutatták, hogy a napi aszpirin-használat csökkentette a távoli áttétek és bizonyos rákos megbetegedések, különösen az adenokarcinómák (különösen azoknál, amelyek a diagnóziskor nem voltak áttétet) okozta halálozást. )55.

Importantly, the post-diagnosis administration of aspirin is sufficient to reduce overall gastrointestinal or oesophageal cancer mortality56. The survival benefit from post-diagnosis aspirin use specifically in patients with CRC was greater among those with PIK3CA-mutant and COX2-positive tumours57 or among those with low tumoural levels of PD-L1 (REF.58). The ongoing Add-Aspirin trial (ISRCTN74358648) is evaluating the effect of aspirin use after primary radical therapy for gastroesophageal, colorectal, breast or prostate cancer on disease recurrence and survival outcomes, with a predefined feasibility analysis revealing that this adjuvant therapy approach is well tolerated with a low incidence of toxicities (0.5% grade 3 and no upper gastrointestinal bleeding of any grade)59. However, a cautionary note comes from the ASPREE study; in this placebo-controlled RCT, low-dose aspirin (100 mg daily) was associated with increases in bleeding risk, in the incidence of cancers diagnosed with metastasis and, correspondingly, in cancer mortality in older adults (>65 éves kor) CVD, demencia vagy testi fogyatékosság nélkül60-62

A celekoxib és a rofekoxib, két szelektív COX2-inhibitor hatásosnak bizonyult a vastagbél-adenómák (vagy adenomatózus polipok) megelőzésében, de komoly szív- és érrendszeri kockázatuk miatt rutinszerűen nem javasoltak ilyen indikációkra63-65. Egy randomizált II. fázisú vizsgálat kimutatta, hogy a celekoxib kemoradioterápiához való hozzáadása nem eredményezett általános túlélést (OS) vagy progressziómentes túlélést (PFS) a nem reszekálható, III. stádiumú, nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél66. Egy CRC-s betegek bevonásával végzett vizsgálatban a preoperatív celekoxib-kezelés nem javította a neoadjuváns immunterápia anti-PD-1 és anti-CTLA4 antitestekkel67 adott válaszait, bár egy preklinikai vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a prosztaglandin E2 (PGE2) gátlása szintézis (például a COX-expresszió genetikai ablációja révén) képes legyőzni az immunelkerülést a rák egyes egérmodelljeiben68.

Terápiás jelentőségű, hogy a ketorolak, a COX1 és COX2 inhibitora, intraoperatív adagolása csökkentette a távoli betegség kiújulásának gyakoriságát emlőrákos betegeknél, különösen az emelkedett BMI-vel rendelkezőknél (25 kg/m2 vagy annál nagyobb)69 Más, nem aszpirin típusú NSAID-ok, például az ibuprofén alkalmazása is összefüggésbe hozható a CRC kockázatának csökkenésével, de a rák megelőzésében és/vagy kezelésében általános terápiás értékük további vizsgálata indokolt70.

Lipidcsökkentő gyógyszerek

Az LDL, egy koleszterinnel teli fehérjekomplex magas szérumszintje káros gyulladásokhoz vezethet. A sztatinok {{0}}hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim A (HMG-CoA) reduktáz inhibitorok, amelyek blokkolják a koleszterin bioszintézisét, és profilaktikusan használják a szív- és érrendszeri betegségek kezelésére. A sztatinok gyulladáscsökkentő tulajdonságaik is rosszul ismertek, amelyek fontosak a szív- és érrendszeri betegségek elleni védőhatásuk szempontjából, és más koleszterinszint-csökkentő kezeléseknél nem számoltak be róluk71. A sztatinhasználat és a CRC kockázata közötti összefüggésre vonatkozó korai megfigyelések a CVD71 körülményei között végzett RCT-kből származtak. A populáció-alapú eset-kontroll Molecular Epidemiology of CRC vizsgálatban72 a legalább 5 éven át tartó önbeszámoló statinhasználat szignifikánsan alacsonyabb CRC-kockázattal járt (OR 0.50, 95 százalékos CI 0,40–0,63), még akkor is, ha a hiperkoleszterinémia jelenlétére vagy hiányára való kiigazítást, valamint NSAID-használatot, többek között más tényezőket is alkalmaztak (OR 0,53,95 százalékos CI 0,38– 0,74). Egy retrospektív kohorszvizsgálat feltárta, hogy a korábbi sztatinhasználat csökkentheti a kolonoszkópia utáni CRC előfordulását 73. Az RCT-k metaanalízisének és más kohorsz-vizsgálatoknak az eredményei azonban csak szerény védőhatást jeleznek a sztatinoknak a CRC-re74-76.

Egy 7657, újonnan diagnosztizált CRC-s betegből álló kohorszban a diagnózis utáni sztatinhasználat csökkent rákspecifikus mortalitással járt (teljesen korrigált HR 0,71, 95 százalékos CI 0,61–{{9). }}.84)77. Mindazonáltal, amikor további zavaró változókat vettek figyelembe, sem a populáció-alapú kohorsz-vizsgálatok, sem a Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER)–Medicare adatbázis nem szolgáltatott bizonyítékot a sztatinhasználók rákspecifikus túlélési arányának javulására78,79.

A HCC kemoprevenció más megközelítéseihez hasonlóan a sztatinok használatának mélyreható jótékony hatását figyelték meg vírusos hepatitisben, cukorbetegségben vagy májcirrhosisban szenvedő betegeknél, de az általános populációban alacsonyabb statisztikailag szignifikáns hatást vagy egyáltalán nem figyeltek meg80-87. Megjegyzendő, hogy a sztatinokkal kapcsolatos előnyök nagyobbak voltak az ázsiai populációkban, mint a nyugati populációkban. Megfigyelési vizsgálatok és klinikai vizsgálatok azt is feltárták, hogy a sztatinok védelmet nyújthatnak a H. pylori-val összefüggő gyomorrák ellen mind ázsiai, mind nyugati populációban88. Jól megtervezett, prospektív, multicentrikus vizsgálatokra van szükség a sztatinok kemopreventív aktivitásának további validálásához.

metformin

A 2-es típusú diabetes mellitus (T2DM) számos ráktípus, köztük a vastag- és végbélrák, a hasnyálmirigyrák, a máj-eperák, az emlőrák és a méhnyálkahártyarák megnövekedett előfordulási gyakoriságával és halálozásával hozható összefüggésbe89. A metformin egy orális biguanid, amelyet a T2DM első vonalbeli kezelésére használnak. Epidemiológiai vizsgálatokból és metaanalízisekből származó adatok összefüggést mutattak ki a metformin-használat és a T2DM89-ben szenvedő betegeknél a hasnyálmirigy-, hepatocelluláris-, tüdő-, vastagbél- és emlőrák csökkent előfordulási gyakorisága között. Érdemes megjegyezni, hogy egy 10, összesen 334 307 T2DM-ben szenvedő beteg bevonásával végzett szisztematikus áttekintés feltárta, hogy a metformin használata 50 százalékkal csökkenti a HCC kockázatát90-92. Pontosabban, ez az összefüggés a megfigyeléses vizsgálatok metaanalízisében volt látható (n=8) a lehetséges zavaró tényezők, például más antidiabetikus szerek alkalmazása után; a bizonyítékok azonban még mindig nem elég erősek ahhoz, hogy a metforminnal történő kemoprevenciót javasolják a HCC magas kockázatának kitett betegeknél90-92. Ezért további prospektív vagy megfigyeléses vizsgálatokra van szükség, amelyek értékelik a metformin HCC kockázatát csökkentő képességét.

Egy multicentrikus, kettős-vak, placebo-kontrollos III. fázisú vizsgálat eredményei, amelyben 151 olyan, cukorbetegségben nem szenvedő beteg vett részt, akiknek korábban egyszeri vagy többszörös endoszkópiával reszekált colorectalis adenomája vagy polipja volt, alátámasztják a metformin potenciális szerepét a CRC megelőzésében93. Ebben a csoportban az alacsony dózisú metforminnal (250 mg/nap) végzett kezelés a metakron polipok gyakoriságának szignifikáns csökkenését eredményezte (RR 0.67, 95 százalékos CI 0.47). –0,97) vagy adenomák (RR 0.60, 95 százalékos CI 0,40–0,92)93.

Tekintettel alacsony költségére és jó biztonsági profiljára (a legsúlyosabb szövődmény a tejsavas acidózis, amelynek incidenciája körülbelül 3-10 eset/100, 000 személyév)94, a metformint mint lehetséges terápiás és kemopreventív szer különböző rákhelyzetekben95 (1. ábra). A metformin rákellenes hatását számos folyamatban lévő II. és III. fázisú vizsgálatban értékelik (1. kiegészítő táblázat).

Például a metformin és az alacsony dózisú aszpirin kombinációs alkalmazását vizsgálják harmadlagos megelőzés céljából (a betegség kiújulásának elkerülése érdekében) az I–III. stádiumú CRC (NCT03047837) 96 reszekciója után. Biztatóan egy nyílt elrendezésű, II. fázisú vizsgálatban. előrehaladott stádiumú EGFR-mutáns, nem-kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeket vonva be97, a metformin hozzáadása az EGFR tirozin-kináz gátló kezeléshez jelentősen meghosszabbította a PFS-t (medián 13,1 hónap, szemben az EGFR tirozin-kináz inhibitorokkal önmagában adott 9,9 hónappal; P {{14} },03) és operációs rendszer (medián 31,7 hónap versus 17,5 hónap; P=0,02).

Célzott gyulladáscsökkentő szerek

IL-1 antagonisták.

A kettős-vak, placebo-kontrollos III. fázisú CANTOS-vizsgálatban, amelynek elsődleges célja az volt, hogy megvizsgálja az anti-IL-1 antitest canakinumab hatékonyságát a recidiváló szív- és érrendszeri betegségek megelőzésében, ennek a gyulladáscsökkentő terápiának nem várt hatása volt. a tüdőrák megelőzésében98. A CANTOS-vizsgálatban 10061 olyan beteg vett részt, akiknek érelmeszesedése, korábbi szívinfarktusa és magas szérumszintű nagy érzékenységű C-reaktív fehérje (CRP; 2 mg/l vagy annál nagyobb) volt, de mentesek voltak korábban diagnosztizált rák. Megjegyzendő, hogy a kanakinumab-terápia a keringő CRP- és IL{12}}-szintek dózisfüggő csökkenéséhez vezetett. A 3,7 éves medián követési időtartamban a kanakinumab (3 havonta 300 mg szubkután) a tüdőrák előfordulási gyakoriságának 67%-os csökkenésével járt (P < 0,0001), és 39%-os csökkenést figyeltek meg 150 mg-os adagolás esetén is (P =0,034), valamint 77 százalékkal csökkent a tüdőrák mortalitása (P=0,0002), a placebóhoz képest. Azonban a kanakinumabnál gyakrabban fordultak elő fatális fertőzések vagy szepszis, mint a placebóval, ami óvatosságot igényel. További vizsgálatok folynak, amelyek kifejezetten a kanakinumab rákmegelőzésben és kezelésben való hatékonyságának értékelésére irányulnak (1. kiegészítő táblázat).

Az első osztályú anti-IL-1 monoklonális MABp1 antitestet a rák szisztémás gyulladásának céljára fejlesztették ki. fázisú vizsgálatokból származó adatok azt mutatják, hogy a MABp1 jól tolerálható, dóziskorlátozó toxicitás nem figyelhető meg, és a betegség és a tünetek (sovány testtömeg és/vagy fájdalom, fáradtság vagy étvágytalanság) stabilizálódását eredményezheti különböző kezelésben részesülő betegeknél. -refrakter előrehaladott stádiumú szolid daganatok99.100. Az oxaliplatinra és irinotekánra refrakter CRC-ben szenvedő betegeket vizsgáló III. fázisú vizsgálat 99 100 kutatói arra a következtetésre jutottak, hogy a MABp1 új standardot jelent az előrehaladott stádiumú CRC kezelésében.

A TNF-útvonal blokkolása.

A TNF-et (infliximab) vagy annak receptorát (etanercept) célzó monoklonális antitest-alapú szerek tolerálhatóságát és biológiai aktivitását is tesztelték előrehaladott stádiumú rákos betegeknél; a megfigyelt terápiás hatások szerények voltak, bár a TNF-jelátvitel blokkolása hozzájárulhat a betegség stabilizálásához101-105. Az ICI-k általában az immunrendszerrel összefüggő nemkívánatos eseményekkel (irAE) társulnak, mint például a közepesen súlyos vagy súlyos vastagbélgyulladás106. Az infliximabot a glükokortikoidokkal szemben ellenálló irAE kezelésére javasolták107. Továbbá az előrehaladott stádiumú melanoma kezelése infliximabbal vagy certolizumabbal (egy másik monoklonális antitest-alapú anti-TNF gyógyszer), mindegyiket az ipilimumab CTLA4-ellenes antitesttel és a PD{14}}-ellenes nivolumab antitesttel egyidejűleg adják. jelenleg egy Ib fázisú vizsgálatban értékelik (NCT03293784). Nevezetesen, az anti-TNF terápia esetleg nem kivitelezhető hepatitisben szenvedő betegeknél, tekintettel a TNF–TNFR1 jelátvitelnek a májregenerációban betöltött nélkülözhetetlen szerepére108.

Anti-IL-6 szerek.

Az IL-6 az egyik legfontosabb citokin, amely áthidalja a rákot elősegítő gyulladásokat és az immunszuppressziót109. Az anti-IL-6 gyógyszereket, amelyeket rutinszerűen használnak az autoimmun állapotok kezelésére, rákellenes alkalmazásokban tesztelték. Számos fázisban, I–II. klinikai vizsgálatokban azonban a klinikai válasz az anti-IL-6R antitest tocilizumab vagy az anti-IL-6 antitestekre, a canakinumab és siltuximab prosztata betegeknél gyenge volt. tüdő- vagy emlőrák, myeloma multiplex vagy rákkal összefüggő cachexia (korábban 109 110 felülvizsgálva). Így az IL-6-t célzó szerekkel végzett monoterápia korlátozott hatást fejthet ki a szolid tumorok ellen nem rétegzett betegekben, bár az anti-IL-6 terápia hatékony az immunterápia által okozott irAE visszafordításában111. A tocilizumabot különösen a kiméra antigénreceptor (CAR) T-sejt-terápiájával összefüggő citokin-felszabadulási szindróma (CRS) kezelésére hagyták jóvá112.

A TGF jelátvitel gátlása.

A transzformáló növekedési faktorra (TGF) célzott terápiákat is fontolóra vették a rák kezelésére. A galunisertibről, a TGF R1 kináz kis molekulájú inhibitoráról kimutatták, hogy biztonságos a különböző rákos megbetegedésekben113. Ha nem reszekálható pancreas ductalis adenocarcinomában (PDAC) szenvedő betegeknél gemcitabinnal, vagy előrehaladott stádiumú HCC-ben szenvedő betegeknél szorafenibbel adták, az alisertib szerény terápiás aktivitást mutatott114,115. Az alisertib-kísérletek eredményére várva a TGF R1 erősebb és specifikusabb kis molekulájú inhibitorait fejlesztették ki, amelyeket kemoterápiával vagy újonnan megjelenő immunterápiás módszerekkel kombinálva tesztelnek (1. kiegészítő táblázat). Ezenkívül az izoforma-specifikus anti-TGF, pan-TGF vagy bi-funkciós anti-PD-L1-TGF R2 antitesteket mind tesztelik a különböző rákellenes indikációkra vonatkozó I. fázisú vizsgálatokban116.

TAM-okat és MDSC-ket közvetítő citokinek célzása.

A telepstimuláló 1-es faktor receptort (CSF1R), a CC-kemokin receptor 2-t (CCR2) vagy CCR5-öt célzó antitestek vagy egyéb antagonisták, amelyek kimeríthetik a daganathoz kapcsolódó makrofágokat (TAM-okat) vagy más módon megszüntethetik immunszuppresszív gyulladásos aktivitásukat, biztonságosak és tolerálhatók. fázisú kísérletekben117-120. Bár az anti-CSF1R antitestek nem mutattak erőteljes rákellenes aktivitást sem önmagukban, sem kemoterápiával kombinálva117,118, a CCR2 (REF.119) és CCR5 (REF.120) antagonizmus objektív klinikai válaszokat eredményezett előrehaladott stádiumú PDAC-ban vagy CRC-ben szenvedő betegeknél, illetőleg. Immunmoduláló potenciáljuk miatt ezeknek a TAM-célzott szereknek az ICI-kkel való lehetséges szinergiáját is vizsgálják121.

A CXC-kemokin receptor 1 (CXCR1) és a CXCR2 antagonista SX-682, amelyet a mieloid eredetű szupresszor sejtek (MDSC-k) daganatokba való forgalmának megzavarására terveztek, pembrolizumabbal (anti-PD) kombinálva tesztelik. -1 antitest) I/II. fázisú vizsgálatban, amelyben metasztatikus melanómában szenvedő betegek vettek részt (NCT03161431). Ezenkívül a COMBAT vizsgálat (NCT02826486) adatai azt mutatják, hogy a CXCR4 antagonista BL-8040 kimeríti az MDSC-ket és fokozza a CD8 plusz T-sejtek tumoros beszűrődését, és bizonyíték arra is utal, hogy ez a szer együttműködhet a pembrolizumabbal a daganatellenes immunválasz javítása érdekében. és a kemoterápia hatékonysága PDAC122-ben szenvedő betegeknél.

Természetes gyulladáscsökkentő kiegészítők

A fent tárgyalt gyógyszerek mellett néhány természetes vegyület is segíthet a gyulladás és a rák leküzdésében. Antioxidáns és gyulladáscsökkentő étrend-kiegészítőként a C-vitamint alaposan megvizsgálták a lehetséges rákellenes hatások tekintetében. A korabeli adatok azonban azt mutatják, hogy a farmakológiai C-vitamin csak nagy dózisban intravénásan alkalmazva képes fokozni a rákos sejtek citotoxicitását és terápiás érzékenységét, és rákellenes hatását elsősorban prooxidáns, nem pedig antioxidáns aktivitása révén fejti ki123.

A D-vitamin szabályozhatja a gazdaszervezet immunrendszerét, hogy fokozza az immunválaszokat, valamint csillapítsa a káros gyulladásos reakciókat124. Számos prospektív megfigyelési vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a D-vitamin fő keringő formájának, a 25-hidroxi-D-vitaminnak a plazmaszintje fordítottan összefügg a CRC és a prosztatarák kockázatával125-127. A kezelés előtti D-vitamin szinteket szintén összefüggésbe hozták a PFS-sel és az OS-sel olyan előrehaladott stádiumú CRC-ben vagy Hodgkin limfómában szenvedő betegeknél, akik első vonalbeli kemoterápiában részesültek128 129. A D-vitamin-pótlás profilaktikus haszna azonban továbbra is kérdéses.

In 2,303 randomized postmenopausal women without a prior cancer diagnosis, nutritional supplementation with vitamin D and calcium did not reduce the risk of all-type cancer at 4 years compared with placebo130. In the VITAL (Vitamin D and Omega-3) trial, which involved a total of 25,871 cancer-free men and women (aged >50 years and >55 éves koruk esetén a D-vitamin-kiegészítés (2,000 NE naponta) átlagosan 5,3 évig nem járt együtt az invazív rák előfordulásának csökkenésével a placebóhoz képest131.

A 75 454 résztvevő bevonásával végzett 52 RCT metaanalízisének eredményei arra utalnak, hogy a D-vitamin-pótlás 16 százalékkal csökkentheti a rákkal összefüggő halálozás kockázatát 132. Mindazonáltal a kettős vak, II. CRC, nagy dózisú (8,000 NE/nap 14 napon keresztül, majd 4,000 NE/nap) D-vitamin hozzáadása a standard dózishoz (400 NE/nap) szemben a kemoterápia nem eredményezett statisztikailag szignifikáns különbséget a PFS-ben (bár a többváltozós elemzés során statisztikailag szignifikáns különbséget figyeltek meg a PFS-ben)133. Hasonlóképpen, az emésztőrendszeri rákos betegek körében végzett randomizált, egyközpontú AMATERASU-vizsgálatban a posztoperatív D-vitamin-pótlás nem eredményezett jobb 5-éves relapszusmentes túlélést vagy OS-t a placebóhoz képest134. A D-vitamin gyulladáscsökkentő tulajdonságaival összhangban ennek a vitaminnak a bevitele összefüggésbe hozható az ICI-vel összefüggő vastagbélgyulladás csökkent kockázatával135.

A hosszú láncú omega{1}} zsírsavak, egy gyulladáscsökkentő táplálék-kiegészítő, amelyet gyakran a D-vitaminnal párhuzamosan tesztelnek, nem hatékony a rák megelőzésében136,137. Mindazonáltal az omega-3-kiegészítés a vastagbél-adenómák kockázatának csökkenésével járt azoknál az egyéneknél, akiknél alacsony volt az ilyen zsírsavak plazmaszintje a kiinduláskor, valamint az afroamerikai populációban (OR 0,59, 95 százalék). CI 0.35– 1.00)137. Hasonlóképpen, a seaAFOod polipprevenciós vizsgálat sem érte el elsődleges végpontját (az adenoma észlelési arányának javulását), de azt sugallta, hogy az omega-3 többszörösen telítetlen zsírsav-eikozapentaénsav kemoprevenciós hatást fejt ki a visszatérő adenoma multiplicitásának csökkentésében138. Megjegyzendő, hogy ellentmondásos eredményeket értek el más étrend-kiegészítők, köztük a -karotin, -tokoferol (E-vitamin), a szelén, a B12-vitamin és a folsav vizsgálataiban, amelyek némelyike ​​​​megnövekedett rákkockázattal vagy csökkent kemoterápiás válaszokkal járt38, 137, 139-143.

The antimicrobial, anti-platelet and lipid-lowering effects attributed to garlic supplements have earned these supplements a place in cancer prevention strategies. In an RCT conducted in a high-risk region for gastric cancer in Shandong, China, 3,365 participants were assigned to three different interventions (H. pylori treatment; vitamin C, vitamin E and selenium supplementation; or garlic extract and oil supplementation) or appropriate placebos; among these individuals, the use of garlic supplements for >7 év nem csökkentette a gyomorrák előfordulását, de szignifikánsan csökkentette az ebből a betegségből eredő mortalitást (HR 0,66, 95 százalékos CI 0.43–1.00)38.

Antioxidáns és antimikrobiális tulajdonságokkal rendelkező növényi eredetű természetes alkaloidként a berberin számos terápiás előnyt jelenthet emésztőrendszeri vagy anyagcsere-betegségben szenvedő betegek számára. Egy kettős-vak, placebo-kontrollos RCT-ben a berberin napi kétszeri 0,3 g-os adagja szignifikánsan csökkentette a colorectalis adenoma és polipoid elváltozások kiújulási arányát polipectomiát követően (RR 0,77, 95 százalékos CI { {8}}.66–0.91; P=0.001)144. Tekintettel a vizsgálat meglehetősen rövid követési időtartamára (2 év), a Berberine azon képessége, hogy megakadályozza az előrehaladott colorectalis adenomák vagy CRC előfordulását, még meghatározásra vár.

For more information:1950477648nn@gmail.com