Az S100B fehérje mint helyettesítő biomarker megcélzása és szerepe a különböző neurológiai betegségekben 1. rész

Absztrakt:

A neurológiai rendellenességek (ND) a központi idegrendszerrel (CNS) kapcsolatos szövődmények, amelyek a fokozott oxidatív stresszből, a mitokondriális elégtelenségből és az olyan fehérjék túlzott expressziójából erednek, mint az S100B.

A népesség elöregedésével egyre inkább előtérbe kerülnek az idősek egészségügyi problémái. Közülük a mitokondriális elégtelenség az egyik olyan egészségügyi probléma, amely miatt az idősek nagyon aggódnak. A mitokondriális kudarc nemcsak a fizikai funkciókat érinti, hanem a memóriát is károsíthatja.

A mitokondriumok szerves anyagok a sejtekben, és funkciójuk az, hogy a táplálékban lévő energiát a sejtélethez használható kémiai energiává alakítsák. A mitokondriális kudarc elégtelen energiához vezet, és könnyen a fizikai funkciók, például a motoros képességek, az immunitás és a memória hanyatlásához vezet.

Meg kell azonban jegyezni, hogy a mitokondriális kudarc nem feltétlenül sérti a memóriát. Csak ha a mitokondriumok károsodásának mértéke komolyabb lesz, akkor ez befolyásolja a memóriát? A különböző típusú memóriákat különböző mértékben érinti. Például a térbeli memória és a helyzetmemória jelentősebb hatással lesz.

Azonban még a mitokondriális kudarcnak a memóriára gyakorolt ​​negatív hatása ellenére sem szabad elcsüggednünk. Mivel a modern orvosi technológia bizonyos mértékig fejlődött, hatékonyan segíthet a mitokondriális elégtelenség problémájának kezelésében. Például a megfelelő étrend és testmozgás enyhítheti a mitokondriális elégtelenség hatásait; valamint az elektromos stimuláció és a gyógyszeres terápia is hatékony kezelés.

Ezért a jó memória és az életminőség megőrzése érdekében meg kell őriznünk a pozitív hozzáállást, az egészséges életmódot, az egészség megőrzését, valamint a mitokondriális elégtelenség okozta egészségügyi problémák hatékony megelőzését és kezelését. Látható, hogy javítanunk kell a memórián, a Cistanche pedig jelentősen javíthatja a memóriát, mert szabályozhatja a neurotranszmitterek egyensúlyát is, például növelheti az acetilkolin és a növekedési faktorok szintjét, amelyek nagyon fontosak a memória és a tanulás szempontjából. Ezen túlmenően, a Cistanche javíthatja a véráramlást és elősegítheti az oxigénszállítást, ami biztosítja, hogy az agy elegendő tápanyaghoz és energiához jusson, ezáltal javítva az agy vitalitását és állóképességét.

Kattintson az Ismerje meg a memória javításának módjait

Az S100B egy hélix-hurok-hélix fehérje, amelynek kalciumkötő doménje a MAPK-útvonal aktiválása és a megnövekedett NF-kB expressziója révén különféle neurológiai rendellenességekhez kapcsolódik, ami a sejtek túlélését, proliferációját és génupregulációját eredményezi.

Az S100B fehérje döntő szerepet játszik az Alzheimer-kórban, a Parkinson-kórban, a sclerosis multiplexben, a skizofréniában és az epilepsziában, mivel ennek a fehérjének a magas expressziója közvetlenül az asztrocitákat célozza meg és elősegíti az ideggyulladást. Stresszes körülmények között az S100B toxikus hatásokat fejt ki a fejlett glikációs végtermékek (AGE) kötődésére szolgáló receptorokon keresztül.

Az S100B emellett neuroprotekciót közvetít, minimalizálja a mikrogliózist és csökkenti a tumor nekrózis faktor (TNF-alfa) expresszióját, de ezek koncentrációfüggő mechanizmusok. Az S100B megnövekedett szintje hasznos a gyulladásos markerek, a nitrogén-monoxid felszabadulás és az excitotoxicitás-függő neuronveszteség felmérésében.

A jelen áttekintés összefoglalja az S100B szerepét különböző neurológiai rendellenességekben, valamint a lehetséges terápiás intézkedéseket a neurológiai rendellenességek előfordulásának csökkentésére.

Kulcsszavak: S100B, neurológiai rendellenességek, asztrociták, gyulladásos citokinek, mikrogliózis, tumor nekrózis faktor.

1. BEVEZETÉS

A neurodegeneratív betegségekre jellemző a szelektív diszfunkció és a neuronok populációinak fokozatos elvesztése, amely a kórosan megváltozott fehérjékhez kapcsolódik, amelyek főként az agyban és a gerincvelőben rakódnak le [1].

Az extracelluláris és intracelluláris fehérje fibrillák lerakódása, az oxidatív stressz és a mitokondrium diszfunkciója számos különböző neurológiai rendellenesség kulcsfontosságú patológiás jellemzői.

Az oxidatív stresszre utal a reaktív oxigénfajták (ROS) túltermelése, amely mitokondriális DNS-mutációkat okozhat, tönkreteheti a légzési láncot, megváltoztatja a membrán permeabilitását, és hatással lehet a kalcium homeosztázisára és a mitokondriális védelmi rendszerekre [2].

Normál élettani körülmények között az O2 1-5%-a átalakul ROS-sé, így a legtöbb becslés szerint az intracelluláris ROS nagy része mitokondriumokból termelődik.

A mitokondriális szuperoxid gyökök elsősorban az elektrontranszport láncban (ETC), nevezetesen az I és II komplexben keletkeznek. Normál anyagcsere-körülmények között a III-as komplex a ROS termelés fő helye, ennek köszönhetően a szabad gyökök közvetlenül megtámadhatják a mitokondriumok légzőláncát [3]. Amikor a szabad gyökök megtámadják a mitokondriális DNS-t, felerősíthetik az oxidatív stresszt azáltal, hogy csökkentik az elektrontranszport szempontjából fontos kritikus fehérjék expresszióját; ez a ROS és a szervi diszreguláció ördögi köréhez vezet, amely végül apoptózist vált ki [4].

Ezenkívül az ETC különösen hajlamos a NO és az ONOO által közvetített károsodásokra. A fehérjék oxidációja és nitrálása az ETC-ben számos metabolikus enzim működésének megváltozását eredményezi [5]. A krónikus ROS-expozíció a mitokondriális és különböző sejtfehérjék, nukleinsavak és lipidek oxidatív károsodását eredményezheti, a ROS-nak való akut expozíció pedig inaktiválhatja az I., II. és III. komplexet, ami a mitokondriális energiatermelés leállásához vezet, ami a neuronok halálához vezet [6] ].

A nitrogén-monoxid (NO) kulcsfontosságú másodlagos sejttranszporter, amely nanomoláris koncentrációban gátolja a citokrómoxidáz (komplex IV) enzim aktivitását, rontja a mitokondriális anyagcserét, és hozzájárul a szabad gyökök képződéséhez.

Az NO reakcióba lép ezekkel a negatív töltésű anionrészecskékkel, és peroxinitritet képez, amely a NO-nál károsabb citotoxikus szer, valamint az érszöveti károsodás és a neuronok pusztulásának közvetítője. Az elmúlt évtizedekben ezeket a szabadon töltött részecskéket erősen összekapcsolták olyan neurológiai rendellenességekkel, mint az Alzheimer-kór (AD) [7].

Az aerob sejtek adenozin-trifoszfát (ATP) teljes termelésének körülbelül 90%-a{1}}%-a oxigént igényel. Az ATP szintézis a mitokondriumok légzőláncán keresztül az ETC-n keresztüli elektrontranszport eredménye, amely oxidatív foszforilációt kapcsol a melatoninhoz, a mitokondriumokhoz és a sejt bioenergetikához [8].

A keletkezett szuperoxid ionokat a mitokondriális redox rendszerek semlegesítik, amelyek ellenállnak az oxidatív károsodásnak és javítják az ATP termelést. A károsodott mitokondriális öregedés és a neurodegeneratív betegségek nem képesek kielégíteni a szükséges energiaigényt, és végső soron az idegsejtek pusztulását okozzák.

Az a nagy mennyiségű NO, amely a gliasejtekből az iNOS expressziója révén szabadul fel stimulációjuk után, neurotoxikus, mivel oxidatív stresszt, excitotoxicitást és mitokondriális diszfunkciót vált ki [9].

Az egyik közölt tanulmányban, amikor idős patkányok agyi mitokondriumait fiatal patkányokéval hasonlították össze, jelentős endogén csökkent antioxidáns- és szuperoxid-diszmutáz aktivitást találtak a fehérjék és lipidek túlzott oxidatív károsodása, valamint a mitokondriális komplex I, IV és V aktivitása miatt. .

Az NO a mitokondriális oxidatív foszforiláció többcélú inhibitora, és jelentősebben gátolja az I-es és II-es komplexet [10]. Az S100B fehérje a 25 tagú mutagén családba tartozik (mint például a kalmodulin/parvalbumin/troponin C), és a sejtek oldhatósága miatt kapta a nevét. 100%-os telített ammónium-szulfát oldat semleges pH-n.

Ennek a családnak az első tagja két fehérje, az S100A1 és az S100B [11-13] frakcionálatlan keveréke volt. Szerkezetileg az S100B fehérje két alfa-hélix-hurok-hélix kalciumkötő fehérjéből áll, amelyek részt vesznek a citoszkeleton kialakulásában és a sejtproliferációban [14].

Az S100B fehérje többi tagja, mint például az S100A1 és az S100A8, a kalcium-indukált kalciumfelszabadulás (CICR) kaszkád révén segít szabályozni a többsejtű funkciókat, például a sejt-sejt kommunikációt, a sejtnövekedést és a szívizom összehúzódását [15]. Ezeknek a fehérjéknek az intracelluláris jelátvitelét extracelluláris ingerek indítják el, a célfehérjékként ismert különböző sejtfehérjékkel való kölcsönhatás révén [16].

Az S100B által mikromoláris koncentrációban a fejlett glikációs végtermék (RAGE) aktiválásának perzisztens receptora nagy mennyiségben termel oxigéngyököket, amelyek mitokondriális diszfunkcióhoz és apoptózishoz vezetnek. Ezen túlmenően ezt a koncentrációt jelentették az iNOS-felszabályozásra, amely NO- és NO-függő neuron- és gliahalált indukál, elősegíti a neuronok glutamát által közvetített pusztulását, a COX-II expressziójának felszabályozását a mikrogliákban, növeli a ROS-termelést a neuronokban és leállítja a neuronok kialakulását. a sejtciklus [17].

Patkányokban az iNOS-t az S100B stimulálja elsősorban a kortikális asztrocitákban a jelátviteli útvonalon keresztül, amely magában foglalja az NF-kB transzkripciós faktor aktiválását. Az NF-kB aktiválódását a p65 NF-kB alegység transzlokációja és az NF-kB transzkripciós aktivitás stimulálása erősítette meg [18]. Ezenkívül a ROS termelés miatti oxidatív stressz a mitokondriális DNS mutációit, a mitokondriumok légzőrendszerének diszfunkcióját, membrán permeabilitás megváltozását, valamint a kalcium egyensúlyát és a mitokondrium védekező rendszerét okozza.

Az említett változások neurodegeneratív betegségek, például AD, PD és ALS kialakulásához vezetnek [5]. A tudósok arról számoltak be, hogy az S100B fehérje szabályozza a glia fibrilláris savas fehérje (GFAP) aktiválását, a tubulin polimerizációját és a DNS javítását [19]. .

A GFAP egy jellegzetes intermedier filament (IF) fehérje az asztrocitákban, amelyek a központi idegrendszer makroglia sejtjei, amelyek egészséges és beteg állapotban szabályozzák az agy homeosztázist. Feltételezik, hogy az asztrociták reaktív fenotípusok akut központi idegrendszeri traumák, ischaemia és neurodegeneratív rendellenességek esetén. Ezek az asztrociták aktiválják a sejtvédelmet, ami kemotaxist, NF-k és p38MAPK jelátvitel révén gyulladást elősegítő citokinek felszabadulását idézi elő [20].

Brandt et al. 2017-ben kimutatták, hogy a mikrotubulusok működési zavara néhány degeneratív eseményhez kapcsolódik, mint például a dendrittüskék elvesztésével járó szinaptikus károsodás, a dendrites egyszerűsödés, amely a mikrotubulusok stabilitásának mértékéhez kapcsolódik, és a sejthalál, amely hasznos célpont számos degenerációs folyamat megelőzésére az AD-ben [21 ].

A mikrotubulusokhoz kapcsolódó tau-fehérje fontos szerepet játszik a mikrotubulus-összeállítás és a sejtmorfológia stabilizálásában. AD-ban a hiperfoszforilált tau fehérjék páros spirális filamentumokba aggregálódnak, és felhalmozódnak az idegsejtekben, neurofibrilláris gubancok kialakulásával. Az S100B fehérje, a kinázok és a protein foszfatázok szabályozásának bármilyen egyensúlyhiánya a tau-hiperfoszforiláció közvetlen oka[22]. Tehát az S100B fehérje inhibitora vagy annak leszabályozása hasznos lehet a tauopathia megelőzésére AD-ben.

Az S100B fehérje felszabadulását a szervezetben a metabolikus stressz szabályozza, mint például a hipoxia vagy a glükóz megvonása az asztrociták fejlődési szakaszában. A felszabadulást külső ingerekre, például 5HT-re, glutamátra, gyulladást elősegítő citokinekre (IL-1 béta és TNF-alfa), -amiloid peptidekre, lizofoszfatidsavra, természetes növényi antioxidánsokra (epikatechin és rezveratrol) és a megnövekedett ingerekre reagálva stimulálják. kalciumkoncentráció [23].

PD-ben a kaszpáz-3 expressziójának növekedése és az iNOS aktiválása dopaminerg sejthalálhoz és apoptotikus testek termelődéséhez vezet [24, 25]. Hasonlóképpen, az S100B által kibocsátott nitrogén-monoxid az asztrociták apoptotikus sejthalálát okozza [26].

A betegség során az S100B, az alfa-béta, az AGE-k és a RAGE ligandumok, mint például a TRR, HMGB1, S100A6, S100A8/A9 és S100A12 felhalmozódnak az idegsejtben, nagyobb arányban a dopaminerg sejtekben.

Az S100B szekréció és a RAGE krónikus aktivációja olyan neuropatológiai markerekkel, mint a mikroglia aktiváció, ROS, NFTképződés, neuritdegeneráció és neuronális apoptózis, kognitív károsodáshoz vezet [27].

Skizofrénia esetén a gliasejtekből, NK-sejtekből és CD{1}} limfocitákból származó S100B utófelszabadulása növeli a citokinek szintjét, és a gliasejtek diszfunkciójának javasolt markere. Ezenkívül az S100B adipokin-szerű tulajdonságokat is mutat, és skizofrénia esetén kiegyensúlyozatlanná válhat a zavart inzulin jelátvitel miatt, amely szintén szabad zsírsavakat szabadít fel a zsírszövetből [28].

Az S100B expresszióját befolyásolja az öregedés. A rendelkezésre álló irodalomban a kutató életkorral összefüggő változásokat talált az S100 expressziójában különböző fajokban.

Egyes szerzők az S100 expressziójának növekedését javasolták az agykéregben és a hippocampusban az asztrociták életkor előrehaladtával történő aktiválásával [29]. A post mortem vizsgálat kimutatta, hogy az S100B mRNS-ből és S100B fehérjéből álló S100B-pozitív sejtek és szövetek száma az életkor előrehaladtával nőtt. Az S100 túlzott expressziója esetén a fehérje fokozza a proinflammatorikus citokinek termelődését, ami káros hatással van és hozzájárul a neuronok és a gliasejtek apoptózisához [30].

Ezenkívül a hippocampusis különösen érzékeny az öregedésre, ami hozzájárulhat a térbeli tanulási zavarokhoz, míg más agyi régiók, például a PAG, megfelelően működhetnek. Ezeket a neurológiai rendellenességeket feltehetően Ca{0}-függő folyamatok idézik elő, amelyek befolyásolják a hosszú távú depressziót (LTD) és a hosszú távú potenciálódást (LTP) [31].

AD-ban szenvedő betegeknél a neuritikus plakkokat körülvevő, erősen reaktív asztrociták jelenlétét figyelték meg a halántéklebenyben. Ez a fehérje fokozott reaktivitást mutatott Down-szindrómás betegeknél[32]. Az agy kéregében és hippokampuszában életkorral és nemmel kapcsolatos változásokat figyeltek meg az S100 expressziójában.

Vizsgálatok kimutatták, hogy nőstény patkányokban a szabályos folyamat nyugalmi fázisának kezdetén volt megfigyelhető az S100 maximális expressziója, míg hím patkányoknál a motoros aktivitási fázis elején [33].

Az idősebb patkányok fokozott fehérjeexpressziót mutatnak a fiatal patkányokhoz képest. Ezenkívül az S100-ban szignifikáns különbségeket figyeltek meg a patkányok agyi régiójában tapasztalható különbségeken belül. Egyes jelentések azt találták, hogy a SAMP egerekben megemelkedett az S100B a hippocampusban és az agykéregben a kontroll egerekhez képest [34]. A rendelkezésre álló adatok következtetései azt mutatják, hogy az S100B expresszióját befolyásolja az öregedés.

Az S100B-n kívül az EF-hand család további kalciumkötő fehérjék (CaBP-k) tagjai a parvalbumin, calretinin és calbindin, amelyek neuronokban betöltött funkciói ismeretlenek. De ezek a fehérjék nagy érdeklődést mutatnak a neuroanatómia és neuropatológia iránt, mivel a parvalbumin, kalretinin és calbindin immuncitokémiájáról kimutatták, hogy kémiailag és morfológiailag segítik az idegrendszerben található neuronok alpopulációit [35].

Különféle jelentések elmagyarázták, hogy a CaBP-k számos tevékenységben vesznek részt, beleértve a sejtjelátvitelt, a kalciumfelvételt és -szállítást, a sejtmozgást és az intracelluláris elfogadást. A közelmúltban végzett kísérletek kimutatták, hogy az intracelluláris CaBP-k fontos módszerek a központi és perifériás idegrendszerben a neuronok tipológiájának vizsgálatára [36].

Ezek a fehérjék különféle EF-kéz doméneket tartalmaznak, amelyekben a parvalbumin 3 domént, a kalretinin és a calbindin pedig 6 domént tartalmaz, amelyekben 3, 5, illetve 4 kalciumion kötődik [37].

Mindhárom CaBP erős kalciumkötő képességgel rendelkezik, bár kinetikája eltérőnek tűnik, például lassú kötődési kinetikáról számoltak be parvalbumin körülmények között. Különféle neuronális szubpopulációkról számoltak be, amelyek előre kifejezik ezeket a CaBP-ket.

Ezeknek a fehérjéknek az immunreaktív sejtjei többnyire sima, nem piramis alakú interneuronok, és különféle sokrétű kérgi körfolyamatokban vesznek részt, amelyek a kérgi területtől, fajtól vagy rétegtől függően változhatnak [38]. A neokortikális interneuronokban a gátló neurotranszmitter, a GABA együtt lokalizálódik ezzel a három CaBP-vel, valamint a nitrogén-monoxid-szintázzal és a neuropeptidekkel[39].

A GABAerg interneuronok között megtalálható a hippocampalis és cortex kosársejtek által expresszált parvalbumin, a cerebellum Purkinje sejtek, a kisagy Purkinje sejtjei által expresszált calbindin, a hippocampus szubpopulációja [35, 40] és a külső CA1 piramis neuronok [41]. A thecalretinint kezdetben a retinában, a kéreg interneuronjaiban [42], valamint a hippocampusban, valamint a kisagy szemcsesejtjeiben találták [33].

Megfigyelték, hogy a specifikus CaBP-t expresszáló neuronok érzékenyebbek lehetnek a neurodegenerációra. A CaBP expressziójának a neuronális érzékenységre gyakorolt ​​hatása általában nagymértékben függ a betegség vagy a kísérleti betegségmodelltől, ahol az agysérülés súlyossága, valamint a specifikus kalciumszint-emelkedési útvonal is fontos szerepet játszhat [35, 43].

Számos egyéb tényező is szerepet játszik a különböző neuronok degenerációval szembeni érzékenységének felmérésében, beleértve az áramköri kommunikációt, a trofikus támogató hálózatukat, az extraszinaptikus NMDA receptorokhoz való relatív szinaptikus bemeneteket, valamint energiaszükségletüket [40].

A CaBP-k magas expressziója magas kalcium beáramlási sebességgel és intracelluláris felszabadulással jár. Ugyanezek a neuronok lehetnek a legnagyobb kockázatnak kitéve a degenerációnak a nagy energiaigény miatt.

Ezen túlmenően, ha megértjük a CaBP expresszióját szabályozó tényezőket, és azt, hogy a neuronok hogyan szabályozzák ezt patofiziológiás körülmények között, az neuroprotektív stratégiák kidolgozását teheti lehetővé[40].

For more information:1950477648nn@gmail.com