A mitokondriumok fontos szerepe a vese homeosztázisában és patogenezisében

Kapcsolatba lépni:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Ken Ishii, Hanako Kobayashi, Kensei Taguchi és társai.

Rendellenesmitokondriálisfunkciója az akut és krónikus vesebetegségek jól felismerhető jellemzője. Hogy betekintést nyerjünk a mitokondriumok szerepébe a vese homeosztázisában és patogenezisében, micélzott mitokondriális transzkripciós faktor A(TFAM), egy fehérje, amelyhez szükségesmitokondriálisDNS-replikáció és transzkripció, amely kritikus szerepet játszik a mitokondriális tömeg és funkció fenntartásában. A megszakítás következményeinek vizsgálatamitokondriálisműködését a vese epiteliális sejtjeiben, inaktiváltuk a TFAM-ot (célzott mitokondriális transzkripciós faktor A) a sine oculis-szal kapcsolatos homeobox 2-vese progenitor sejtjeiben. TFAM(célzott mitokondriális transzkripciós faktor A) hiánya jelentősen csökkentmitokondriálisgénexpresszió,mitokondriáliskimerülése, a nephron érésének gátlása és súlyos posztnatális cisztás betegség kialakulása, amely korai halálozást eredményezett. Ez abnormálishoz társultmitokondriálismorfológia, az oxigénfogyasztás csökkenése és a megnövekedett glikolitikus fluxus.

Továbbá azt találtuk, hogy a TFAM(célzott mitokondriális transzkripciós faktor A) expressziója csökkent egér és humán policisztás vesékben, amihez társultmitokondriáliskimerülés. Így adataink arra utalnak, hogy a TFAM diszregulációja (célzott mitokondriális transzkripciós faktor A) kifejezés ésmitokondriálisA kimerülés a vese cisztás betegségének molekuláris jellemzői, amelyek hozzájárulhatnak annak patogeneziséhez.

cistanche eladó veséről

A RÉSZÉHEZ KATTINTSON IDE Ⅰ

VITA

Itt létrehozunk egy kritikus függvényt az mt transzkripciós faktor TFAM(célzott mitokondriális transzkripciós faktor A) a veseszövet homeosztázisában. Bemutatjuk, hogy a TFAM(célzott mitokondriális transzkripciós faktor A) a SIX2-ben, de a HOXB7 pro-genitor sejtekben nem, súlyos posztnatális cisztás betegség kialakulását eredményezte, amely az mt kimerülésével és az OXPHOS-ról a glikolízis felé történő metabolikus eltolódással járt. Ezenkívül a sejtes TFAM-szintek csökkenése és az mt-diszfunkció az egér és a humán PKD jellemző jellemzői, ami arra utal, hogy a TFAM-aktivitás csökkenése hozzájárulhat a vese cisztás betegségének kialakulásához és/vagy módosíthatja annak kialakulását.

Az mt-betegség szindrómáiban szenvedő betegek hajlamosak a vesepatológia kialakulására. A vesebetegség ebben a helyzetben gyakran tubuláris diszfunkció és/vagy tubulointerstitialis betegség formájában nyilvánul meg, míg a vese ciszta képződése ritka.2,19-27 Bár a TFAM(célzott mitokondriális transzkripciós faktor A) által szabályozott géneket, például az MT-CO1-et azonosítottak tubulointerstitialis betegségben szenvedő betegeknél, a TFAM mutációiban (célzott mitokondriális transzkripciós faktor A) önmagában nem jelentettek krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél. Mindazonáltal a krónikus vesebetegség progresszióját a közelmúltban csökkent TFAM-mal (célzott mitokondriális transzkripciós faktor A) aktivitást, ami az mt stressz hatására a fibrotikus és gyulladásos utak aktiválódását eredményezte.42 Ellentétben a Six2-TFAM(célzott mitokondriális transzkripciós faktor A)-7-mutánsok, egerek Ksp-Cre által közvetített TFAM-mal(célzott mitokondriális transzkripciós faktor A) inaktivációja vesefibrózist és gyulladást okozott, de cisztás betegséget nem. A két modell közötti fenotípusos különbségek valószínűleg azt tükrözik, hogy melyik vesesejteket célozták meg, valamint a Cre-t expresszáló sejtek differenciálódási állapotát. A Ksp-Cre rekombinációt közvetít a disztális nefronban, a Henle-szegmens velős vastag felszálló végtagjában és az ureterbimbóból származó CD-ben kiemelkedő Cre aktivitással,5 míg a Six{5}}eGFP/Cre a cap mesenchymában fejeződik ki, és nem célozza meg az ureterbimbót -eredetű nephron szegmensek.'5 Ezekkel a megállapításokkal összhangban van az extracelluláris mátrix lerakódásának növekedése és a cisztás betegség hiánya a 15-hónapos Hoxb7-TFAM(célzott mitokondriális transzkripciós faktor A)-/-mutánsok; A Hoxb7-Cre az ureterbimbóból származó nefronszegmenseket célozza meg (S5 kiegészítő ábra). Továbbá a fejlődési stádium- és sejttípus-függőség fogalmával összhangban az a megfigyelés, hogy a TFAM inaktivációjacélzott mitokondriális transzkripciós faktor A) az Nphs2-Cre(Podocin-Cre) használata nem eredményezett fejlődési vagy felnőttkori vesefenotípust, míg a Six2-TFAM(célzott mitokondriális transzkripciós faktor A)-7-egereken jelentős albuminuria alakult ki.

A nefron differenciálódási hibák nem voltak teljesen váratlanok a Six{0}}TFAM(célzott mitokondriális transzkripciós faktor A)-/-egerek, mert a sejtdifferenciálódás az OXPHOS-ra való fokozott függőséggel járt az ATP-termelésben, míg a differenciálatlan pluripotens sejtek az energiaigény kielégítése érdekében a glikolízist részesítik előnyben az OXPHOS-szal szemben.8 Az OXPHOS-aktivitás fokozatos elvesztése önmagában milyen mértékben járult hozzá a cisztogenezishez hatban. 2-TFAM(célzott mitokondriális transzkripciós faktor A)-7 mutánsok további vizsgálatot igényelnek. A legújabb tanulmányok kimutatták, hogy a PKD1 mutációi, amelyek az ADPKD esetek -85 százalékáért felelősek, fokozott glikolitikus fluxussal járnak együtt. Ennek a megállapításnak a patofiziológiai és terápiás jelentősége azonban nem teljesen világos, mivel a glükózmegvonás hatásai a ciszták proliferációjára és a PKD progressziójára ellentmondásosak,31,32

cistanche férfi előnyök

Bár nem javasoljuk, hogy a TFAM(célzott mitokondriális transzkripciós faktor A) diszfunkciója elsődleges esemény a PKD kialakulásában, vizsgálataink felvetik annak lehetőségét, hogy a TFAM(célzott mitokondriális transzkripciós faktor A) a diszfunkció hozzájárulhat patogeneziséhez és/vagy progressziójához. Bemutatjuk, hogy a TFAM(célzott mitokondriális transzkripciós faktor A) a fehérjeszintek csökkennek az egér és humán PKD-szövetekből származó, cisztákat burkoló epiteliális sejtekben, és azt találták, hogy a Six{0}}TFAM(célzott mitokondriális transzkripciós faktor A)-7-a szövetek közös molekuláris jellemzőkkel rendelkeznek a PKD-szövetekkel, amelyek a cisztogenezishez kapcsolódnak. A kóros csillók működése szerepet játszik a 29, 33, 4 Bár a vese cisztás megbetegedések genezisének hiánya, egyes PKD állatmodelleknél csillókról számoltak be, a csípők a Pkd1-/hámsejtekben képződnek, és vese cisztákban is kimutatható a Six2-TFAM(célzott mitokondriális transzkripciós faktor A)-/-egerek (S3 kiegészítő ábra). Számos, a cisztogenezishez kapcsolódó jelátviteli útvonal vesz részt a csillókhoz kapcsolódó jelátvitelben. Ezek közé tartozik a mitogén által aktivált protein kináz/extracelluláris szignál által szabályozott kináz jelátvitel és a katenin által szabályozott útvonalak. Mind a p-ERK, mind a -catenin szint emelkedett a Sixc2-TFAM(célzott mitokondriális transzkripciós faktor A)-7-vesére, ami arra utal, hogy ezek az útvonalak aktiválódtak. Ezek az eredmények összhangban vannak a humán ADPKD sejtekben és számos egér PKD modellben végzett megfigyelésekkel,38-43

Peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor-gamma koaktivátor 1a. (PGC-1d), a TFAM() upstream transzkripciós szabályozójacélzott mitokondriális transzkripciós faktor A) és az mt biogenezis hajtóereje csökkent az ADPKD-s betegekből izolált sejtvonalakban, és a TFAM mellettcélzott mitokondriális transzkripciós faktor A) önmagában is potenciális terápiás célpontot jelent a PKD számára. A PGC-1o-expresszió csökkenését javasolták a ciszták proliferációjának elősegítésére a fokozott mt-szuperoxid-termelés miatt a PKD1-hibás sejtekben. Bár modellünkben nem mértük az mt ROS termelést, a szövetspecifikus TFAM(célzott mitokondriális transzkripciós faktor A) más sejttípusokban az inaktiváció az mt ROS termelés csökkenésével és nem növekedésével járt." A PGC-1a/TFAM(célzott mitokondriális transzkripciós faktor A) tengelyen, a közelmúltban végzett vizsgálatok rávilágítottak a hypoxia és a hypoxia által kiváltott faktorút lehetséges szerepére az mt betegségek terápiájában. További vizsgálatokat igényel, hogy a hipoxiával összefüggő útvonalak milyen mértékben használhatók terápiásan az mt diszfunkcióval kapcsolatos betegségek, például a PKD kezelésére.

Összefoglalva, adataink azt mutatják, hogy az mt transzkripciós faktor TFAM(célzott mitokondriális transzkripciós faktor A) szükséges a normál nephron differenciálódáshoz és a TFAM(célzott mitokondriális transzkripciós faktor A) aktivitása a vese epiteliális sejtjeiben újratermeli a PKD-vel kapcsolatos molekuláris és metabolikus jellemzőket. Eredményeink erős indoklást adnak az egészségem és funkcióim cisztogenezisben betöltött szerepének további vizsgálatához. Azt javasoljuk, hogy az egészségem javítását célzó terápiás stratégiák hasznosak lehetnek a PKD-s betegek kezelésében.

cistanche vélemények vese

IRODALOM

1. West AP, Shadel GS.MitokondriálisDNS a veleszületett immunválaszokban és a gyulladásos patológiában. Nat Rev Immunol.2017;17:363-375.

2. Chandel NS.A mitokondriumok, mint jelzőorganellumok evolúciója. Cell Metab.2015:22204-206.

3. Campbell CT, Kolesar JE, Kaufman BA.MitokondriálisA transzkripciós faktorszabályozzamitokondriálisa transzkripció iniciálása, a DNS-csomagolás és a genom kópiaszáma. Biochim Biophys Acta.2012:1819.921-929.

4. Kuka C, Larsson Az NG.mtDNA megfordul amitokondriálisnukleoid. Trends Cell Biol. 2013;23:457-463.

5. Taman JW. Azmitokondriálisgenom: szerkezet, transzkripció, transzláció és replikáció.Biochim Biophys Acta.1999;1410:103-123.

6. Larsson NG, Wang J, Wilhelmsson H és mtsai.Mitokondriális transzkripciós faktorAz A szükséges az mtDNS fenntartásához és embriogeneziséhez egerekben. Nat Genet. 1998;18:231-236.

7. Larsson NG, Rustin P. Légúti láncbetegség állatmodellei.Trendek Mol Med.2001;7:578-581.

8. Torraco A, Diaz F, Vempati UD és munkatársai. Az oxidatív foszforilációs hibák egérmodellei: hatékony eszközök a patobiológiának tanulmányozásáramitokondriálisbetegségek.Biochim Biophys Acta.2009;1793:171-180.

9. Hamanaka RB, Glasauer A Hoover P, et al.MitokondriálisA reaktív oxigénfajták elősegítik az epidermális differenciálódást és a szőrtüsző fejlődését. Sci Signal.2013;6:ra8.

10. Vernochet C, Mourier A, Bezy O és mtsai. A TFAM( zsírszövet-specifikus törlésecélzott mitokondriális transzkripciós faktor A) növekszikmitokondriálisoxidációt és megvédi az egereket az elhízástól és az inzulinrezisztenciától. Cell Metab.2012;16:765-776.

11. Hall AM, Unwin R, Hanna MG és társai. Veseműködés ésmitokondriáliscitopathia (MC): több kérdés, mint válasz? QJM.2008;101:755-766.

12. Emma F, Montini G, Parikh SM és mtsai.Mitokondriálisdiszfunkció öröklött vesebetegségben és akut vesekárosodásban.Nat Rev Nephrol.2016;12:267-280.

13. Kanq l, Chu CT, Kaufman BA. Azmitokondriálistranszkripciós faktor TFAM(célzott mitokondriális transzkripciós faktor A) neurodegenerációban: új bizonyítékok és mechanizmusok. FEBS Lett.2018;592:793-811.

14. Chung KW, Dhillon P, Huang S és mások.Mitokondriálisa STING útvonal károsodása és aktiválása vesegyulladáshoz és fibrózishoz vezet. Cell Metab.2019;30:784-799.e785.

15. Little MH, McMahon AP.Emlős vesefejlődés: alapelvek, haladás és előrejelzések.Cold Spring Harb Perspect Bol.2012;4:a008300.

    
    

1. 

2. cistanche tubulosakezelni tudjavesebetegségjavítaniveseműködés