A SARS-CoV molekuláris mechanizmusa-2 A gazdaszervezet vírusellenes veleszületett immunitásának elkerülése

Absztrakt

Az újonnan azonosított súlyos akut légzőszervi szindróma Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) globális egészségügyi vészhelyzetet (COVID-19) eredményezett gyors terjedése és magas mortalitása miatt. A vírusjárvány óta számos patogén mechanizmust tártak fel, és sikeresen fejlesztettek ki és alkalmaztak vírusokkal kapcsolatos vakcinákat a klinikai gyakorlatban. A világjárvány azonban még mindig kialakulóban van, és még mindig új mutációk jelennek meg. A vírus patogenitása szorosan összefügg a gazdaszervezet immunállapotával. Mivel a veleszületett immunitás a szervezet első védekezése a vírusok ellen, a SARS-CoV-2 veleszületett immunitásra gyakorolt ​​gátló hatásának megértése nagy jelentőséggel bír a vírusellenes beavatkozás célpontjának meghatározásában. Ez az áttekintés összefoglalja azt a molekuláris mechanizmust, amellyel a SARS-CoV-2 kiszabadul a gazdaszervezet immunrendszeréből, beleértve a veleszületett immuntermelés elnyomását és az adaptív immunerősítés blokkolását. Itt egyrészt arra szántuk magunkat, hogy összefoglaljuk a veleszületett immunsejtek, citokinek és kemokinek együttes hatását a SARS-CoV{11}} fertőzés kimenetelének és a kapcsolódó immunpatogenezisnek a finomhangolása érdekében.

Másrészt a SARS-CoV-2 veleszületett immunitásra gyakorolt ​​hatásaira összpontosítottunk, ideértve a vírusok adhéziójának fokozását, a vírusinvázió sebességének növelését, az immunrendszerrel kapcsolatos mRNS transzkripciójának és transzlációjának gátlását, valamint a celluláris mRNS növekedését. degradációját, és gátolja a fehérje transzmembrán transzportját. A mögöttes mechanizmus ezen áttekintése elméleti támogatást nyújt a SARS-CoV elleni molekuláris célzott gyógyszerek jövőbeli kifejlesztéséhez-2. Mindazonáltal a SARS-CoV{6}} egy teljesen új vírus, és az emberek megértése rohamosan növekszik, és különféle új tanulmányok is készülnek. Bár törekszünk arra, hogy áttekintésünket a lehető legátfogóbbá tegyük, még mindig előfordulhatnak hiányosságok.

A molekulárisan célzott gyógyszerek olyan gyógyszereket jelentenek, amelyek specifikus molekulákat vagy jelátviteli útvonalakat céloznak meg a rákos sejtekben, amelyek nagy szelektíven képesek elpusztítani a rákos sejteket anélkül, hogy túlzottan károsítanák a normál sejteket. A molekulárisan célzott gyógyszerek azonban hatással lehetnek az immunrendszerre is, ezáltal befolyásolva az immunitást. Egyes molekulárisan célzott gyógyszerek gátolhatják az immunsejtek, például a T-sejtek, a B-sejtek és a természetes gyilkos sejtek működését, ezáltal csökkentve az immunitást. Például egyes tirozin-kináz-inhibitorok és PI3K-gátlók elnyomhatják a T-sejtek aktivitását, csökkentve a rákos sejteket felismerő és megtámadó képességüket. Az immunitás a mindennapi életben is nagyon fontos. Szükségünk van rá, hogy segítsen ellenállni a vírusok inváziójának. Tanulmányok kimutatták, hogy a Cistanche az immunitást is javíthatja. A Cistanche-ban található poliszacharidok szabályozhatják az emberi immunrendszer immunválaszát, javítják az immunsejtek stressz-képességét és fokozzák az immunsejtek baktericid hatását.

Kattintson a cistanche deserticola kiegészítésre

Kulcsszavak:

SARS-CoV-2, COVID-19, Vírusellenes veleszületett immunitás, Molekuláris mechanizmus, PRR.

Bevezetés

Egy új koronavírus-betegség, a COVID{0}} 2020-ban globális világjárványt hozott létre, és óriási kihívás elé állítja az egészségügyi rendszereket és az érintett közösségeket. A COVID-ot-19 súlyos akut légúti szindróma-koronavírus-2 (SARS-CoV-2) okozza, amely bronchitisben, tüdőgyulladásban vagy súlyos légúti betegségben nyilvánul meg. A vírus patogenitása szorosan összefügg a gazdaszervezet immunállapotával. A szervezet immunitása, beleértve a veleszületett immunitást és a szerzett specifikus immunitást, a kulcsa a vírusinvázióval szembeni ellenállásnak. A veleszületett immunitás a szervezet első védekezése a vírusokkal szemben, és ez az alapja a szervezet specifikus immunitásának is [1].

Az immunválasz a SARS-CoV-2 fertőzés során két fő fázison megy keresztül: az immunvédelemre épülő protektív fázison, míg a másodikat kiterjedt gyulladás jellemzi. Néhány SARS-CoV{3}}fertőzött beteg súlyosan megbetegszik, mert a vírus az első szakaszban elnyomja a gazdaszervezet immunválaszát, a másodikban pedig gyulladásos vihart idéz elő. Tehát a kezelés kezelésének alapvető megközelítése az immunitás fokozása az első szakaszban, és a második szakaszban annak elnyomása. Ez az áttekintés elsősorban arra összpontosít, hogy a SARS-CoV-2 hogyan gátolja a gazdaszervezet veleszületett immunitását, és késlelteti az adaptív immunitás kialakulását a gazdaszervezet megfertőzését követő első szakaszban.

Vírusos adhézió

Mint minden vírus, a SARS-CoV-2 életciklusa is három szakaszra oszlik; belépés (tapadás, fúzió, bevonattalanítás), genomreplikáció (replikáció és fehérje transzláció) és kilépés (összeszerelés, érés és felszabadulás) [2]. Az első lépés, hogy egy vírus megtámadja a gazdaszervezetet, a vírus adhéziója. A vírusfertőzés a sejtbehatoláson alapul, és a gazdaszervezet mechanizmusait használja a vírus másolatainak replikálására, amelyeket a gazdaszervezet azután felszabadít. A vírusok bejutását a gazdasejtekbe elsősorban az S fehérje közvetíti, amely a vírusokat a gazdasejt receptoraihoz köti, elősegíti a gazdaszervezet és a vírus membránja közötti fúziót, és lehetővé teszi a vírusok sikeres bejutását a gazdasejtekbe [3, 4]. Számos receptor vesz részt a SARS-CoV-2 adhéziójában és inváziójában az emberi szervezetben, és az angiotenzin-konvertáló enzim 2 (ACE2) egy elismert receptor. Más lehetséges kölcsönhatási helyeket, mint például az arginin-glicin-aszparaginsav (RGD) motívumot és a DPP4-et szintén alaposan tanulmányozzák. Az ACE2-n kívül a SARS-CoV{13}} fertőzéshez több tucat gazdafaktorra van szükség, mint például az arginin–glicin–aszparaginsav (RGD) motívum és a DPP4, amelyeket szintén alaposan tanulmányoznak. A SARSCoV-2 klatrin által közvetített endocitózist használ a sejtekhez való hozzáférés érdekében, ez szintén a vírusfertőzés egyik kulcsfontosságú eleme. A teljes genom CRISPR-szűrései kimutatták, hogy a SARS-CoV{19}} fertőzéshez endocitikus kereskedelem szabályozókra, például SNX27-re és retromerre van szükség[5].

ACE2

Az ACE2-t jelenleg SARS-CoV-2 receptorként ismerik fel, amely fontos szerepet játszik a vírus adhéziójában és inváziójában. A receptorával, a humán ACE2-vel komplexet képező SARS-CoV-2 tüskereceptor-kötő domén (RBD) háromdimenziós kristályszerkezetét is megoldották [6]. Az ACE2 a szervezet érrendszerében expresszálódik, így a SARS-CoV{11}} több szervrendszerhez is hozzáférhet [7, 8]. Az ACE2-nek két formája létezik, a teljes hosszúságú membrán ACE2 (mACE2) és egy oldható formája az sACE2 [9]. A Te mACE2 a SARS-CoV-2 tüske (S) fehérjéjének receptorhelye, és az AngII növekedését és az AngII/AT1R tengely további aktivációját okozhatja, súlyosbítva a gyulladást. Ami az oldható formát illeti, a vizsgálatok azt mutatták, hogy az emelkedett sACE2 szint összefüggésben áll a betegség súlyosságával, valószínűleg az AngII növekedése miatt [10, 11]. Vannak olyan tanulmányok is, amelyek azt mutatják, hogy az emelkedett sACE2 szint a mACE2 fokozott expressziójának bizonyítéka lehet, és növelheti az ADAM17 aktivitását is, ezáltal növelve a SARS-CoV-ra való hajlamot-2 [12]. Egyes kutatók azonban azt sugallták, hogy a megemelkedett sACE2-szint védőhatást fejthet ki, mivel gátolja a SARS-CoV{35}} mACE-hez való kötődését [9]. A SARS-CoV-2 burkon lévő S fehérje S1 és S2 alegységekből áll, és az S1 fehérje/receptor kölcsönhatás kulcsfontosságú tényező a gazdafaj SARSCoV-2 általi fertőzésében [13].

Since ACE2 is widely expressed in human organ tissues, including nasal and oral mucosa, vascular system, and gastrointestinal tract (GI), this allows SARS-CoV-2 to infect the human body in various ways [14, 15]. The nasal epithelium is the main route of SARS-CoV-2 infection. Studies have shown that the expression of ACE2 in the nasal epithelium of older children (10–17 years old), adolescents (18–24 years old), and adults (>25 éves) magasabb, mint a kisgyermekeké (4-9 évesek), ami lehet az egyik oka annak, hogy a kisgyermekek nem fogékonyak erre a vírusra, vagy a fertőzés után viszonylag enyhék a tünetek [16]. Bár az ACE2 expressziója a tüdőben nagyon alacsony, a legtöbb SARS-CoV-2 fertőzésben szenvedő betegnél légzési nehézség jelentkezik. Úgy gondolják, hogy a SARS-CoV-2 gyulladásos reakciók sorozatát okozza, például interferonok felszabadulását, ami fokozza az ACE2 expresszióját, és ezáltal fokozza a fertőzést [17, 18].

RGD

A mindenütt jelenlévő arginin-glicin-aszparaginsav (RGD) motívum jól ismert a sejttapadásban és a sejtadhézióban betöltött szerepéről. Az RGD-motívum az a minimális peptidszekvencia, amely az integrin család fehérjéihez szükséges, amelyeket számos humán vírus általában receptorként használ [19]. Az RGD motívumokkal rendelkező vírusfehérjék az integrin heterodimerek megkötésével, a foszfatidil-inozitol-3 kináz (PI-3 K) vagy a mitogén által aktivált protein kináz (MAPK) aktiválásával elősegítik a fertőzést, ezáltal elősegítve a vírussejtekhez való kötődést és fertőzést [20] . Tanulmányok kimutatták, hogy az RGD szerepet játszhat a SARS-CoV-2 adhéziójában és inváziójában [21, 22]. Az RGD motívum párhuzamos vagy szekvenciális ACE{10}}független módon kötheti meg az integrineket, ami fontos szerepet játszik a SARSCoV-2 gyors terjedésében [23]. A Ca2 plusz ionok fokozzák a vírustüskefehérje kötődését a gazdasejthez, ami elősegíti a vírus bejutását a sejtbe fertőzés, replikáció és patogenezis céljából [22].

Dipeptidil-peptidáz 4 (DPP4)

A DPP4, más néven a 26-os differenciálódási klaszter (CD26), a közel-keleti légúti szindróma koronavírus (MERS-CoV) receptora, és a közelmúltban a COVID lehetséges gyógyszercélpontjaként javasolták{4}} [24]. Vankadari et al. kimutatták, hogy a humán DPP4/CD26 kölcsönhatásba léphet a SARS-Cov{10}} tüskeglikoprotein S1 doménjével [25]. Leírták a SARS-CoV-2 tüske glikoprotein és a DPP4 közötti dokkolás összetett modelljét, amely megmutatja e fehérjék közötti nagy határfelületet, amely nagyon hasonlít más, a DPP4-et funkcionális receptorként használó koronavírusokhoz, mint például a CoVHKU4 és a MERS- CoV, ami arra utal, hogy az ACE2-n kívül a sejtfelszínen más molekulák is befolyásolhatják a vírus adhézióját.

Endocitózis

Az endocitózis gyakori módja volt annak, hogy a vírus bejusson a gazdasejtbe, és ez a folyamat kulcsfontosságú szempont volt a vírus fertőzőképességében. A SARS-CoV-2 fertőzési folyamatban S-fehérjét használta a sejtfelszínnel való kölcsönhatásra, majd a plazmamembránnal való érintkezés után a SARS-CoV-2 gyors endocitózison megy keresztül [26]. Bayati et al. azt találták, hogy a klatrin nehéz láncának törlésével a sejtekben a klatrin által közvetített endocitózis blokkolt, és a vírus fertőzőképessége csökkent [26]. Ezek az adatok azt mutatták, hogy a SARS-CoV-2 spike fehérjét a klatrin által közvetített endocitózis internalizálja.

A fent említett ACE2-n kívül sok más molekula is részt vesz a SARSCOV endocitózis mechanizmusában-2. Az NRP1-et SARS-CoV-2 receptorként is beszámolták, és fontos szerepet játszott a CendR-hez kapcsolódó endocitózis mechanizmusaiban [27]. Korábbi adatok azt mutatták, hogy az ACE2 receptorok jelentik a SARS-CoV-2 fő útját a tüdőbe való bejutáshoz és a szervezetbe való bejutáshoz. A nem-izom miozin nehézlánc IIA-t (MYH9) ACE2-koreceptorként azonosították, amely a SARS-CoV-2 S-proteinnel kolokalizálódhat a membránon, és fokozhatja a SARS-CoV-2 bejutását endocitózison keresztül [28] ]. Jia úgy találta, hogy az SNX27 közvetíti a SARS-COV endocitózis útját-2. Az SNX27 közvetítheti az S-protein endocitózisát, elősegítheti felszíni expresszióját, és fokozhatja az S-pszeudovírus transzfekciós hatását [5]. A vírus felszínén lévő antitestek Fc régióinak kölcsönhatása a célsejtek Fc receptoraival az endocitózis másik módja. Míg az expresszált Fc receptorokat a vírusrészecske endocitózisa stimulálta a sejtbe [29]. Mindenekelőtt a SARS-CoV-2 sorsát a sejtben mind a receptor típusa, mind az intracelluláris transzportútvonal határozza meg.

A veleszületett immunitás elnyomása

A vírusfertőzést követően az emlősök veleszületett immunrendszere gyorsan fellép a vírusfertőzés észlelésére és blokkolására a vírus életciklusának minden szakaszában. Az emberi veleszületett immunitás kulcsszerepet játszik az egészség megőrzésében azáltal, hogy megvédi a koronavírustól. Szintje alternatív megoldásnak tekinthető a hatékony gyógyszerek és vakcinák bevezetése előtt [30]. Shi és mtsai. két fázist javasolt a SARS-CoV-2 fertőzés által kiváltott immunválasz során [31]. A SARSCoV-2 fertőzés első immunvédelem-alapú védőfázisa, amely szorosan kapcsolódik a veleszületett immunválaszokhoz, nagyon fontos. Eltérve attól a bizonyítéktól, hogy a veleszületett immunsejtek és a gyulladást elősegítő citokinek voltak a fő szereplői a veleszületett immunválasznak, ami kritikus a COVID{7}} fertőzés végső kimenetelében. A veleszületett immunsejtek felismerhetik a vírust, és helyi, veleszületett választ válthatnak ki a vírus eltávolítására.

A dendritikus sejtek, makrofágok, neutrofilek és NK-sejtek az első védelmi vonal, amely immunválaszt indít el, és befolyásolja annak típusát és intenzitását. A monociták, makrofágok és neutrofilek gyakorisága magasabb volt a SARS-CoV-2 BALF-fertőzött csoportokban. Az enyhe esetekhez képest a makrofágok és neutrofilek százalékos aránya magasabb, az mDC, pDC, T és NK sejtek pedig alacsonyabbak voltak a súlyos betegekben [32]. A SARS veleszületett immunsejteken való gátlását főként a következő szempontok mutatják.

NKG2A és az NK-sejtek apoptózisa

Tanulmányok megerősítették, hogy a veleszületett limfoid sejtek (ILC) alacsonyabbak voltak a felnőtt COVID{0}} fekvőbetegeknél, különösen súlyos esetekben, és az ILC abundanciája fordítottan arányos a kórházi kezelés valószínűségével és időtartamával, valamint a gyulladás súlyosságával [33, 34]. . Cao és mtsai. kimutatták, hogy az NK-sejtek összszáma szignifikánsan csökkent a súlyos COVID{3}} esetekben a nem súlyos esetekhez képest [35]. A Te CD94/NK 2. csoport A tag (NKG2A) egy heterodimer gátló receptor, amelyet NK-sejtek expresszálnak [36]. Képes kötődni a nem klasszikus HLA I. osztályú molekulákhoz (HLA-E), és két gátló immunreceptor tirozin inhibitor molekulán keresztül gátolja az NK-sejtek toxicitását és a citokin szekréciót [37]. Tanulmányok kimutatták az NKG2A magas expresszióját a COVID{14}} betegekben. Az NKG2A felszabályozása az NK-sejtek kimerülésével járt a SARSCoV-2 fertőzés korai stádiumában, így a betegség súlyos progressziójával [38]. Bortolotti NK-sejtekkel együtt tenyésztett tüskeproteinnel transzfektált tüdőhámsejteket, és megállapította, hogy a SARS-CoV-2 tüske-1 fehérje (SP1) expressziója a tüdőhámsejtekben az NK-sejtek csökkent degranulációjához vezetett.

Eközben, amikor az SP1 a tüdő epiteliális sejtjeiben expresszálódik, az NK-sejt gátlási receptor NKG2A/CD94 szabályozása fokozódik. Feltételezik, hogy az SP1 a SARS-CoV-2 fertőzést követően a tüdőhámsejtekben expresszálódik, és HLA-E/NKG2A interakción keresztül az NK-sejteket érinti. Az NK-sejtek kimerülése szerepet játszhat a SARS-CoV-2 fertőzés immunpatogenezisében [39]. Az NKG2A-t széles körben tanulmányozták rákban. Az NKG2A blokkolása rákban visszaállíthatja az NK funkcióját, így szabályozva a tumor növekedését. A SARS-CoV-2 azonban fokozza az NKG2A szintjét az NK-sejtekben, ami a vírusos kórokozókkal szembeni immunválasz kudarcához vezet, így felülírja a gazdaszervezet veleszületett immunválaszát [40]. Ezért az NKG2A-gátlók alkalmazása várhatóan helyreállítja a szervezet veleszületett immunfunkcióját a COVID-ban-19, ezáltal terápiás hatást ér el.

ORF8 és az immunelkerülés

A SARS-CoV-2 nyílt leolvasási keret 8 (ORF8) az egyik leggyorsabban fejlődő béta koronavírus fehérje volt. Hipervariábilis génje volt, amely megkönnyítette a vírus adaptációját az emberi gazdaszervezethez [41]. Az ORF8 szerkezete, funkciója és szekvencia-variációja kulcsfontosságú lehet a SARS-CoV-2 mint halálos emberi kórokozó szempontjából. Tomas G és munkatársai azt találták, hogy a SARS-CoV-2 ORF8 különleges kristályszerkezettel rendelkezik, a kovalens diszulfidhoz kötött dimer és az egyedi, nagyméretű összeállításoktól elkülönített nemkovalens interfész révén, ami az ORF8-at gyorsan fejlődő, egyedi közvetítő kiegészítő fehérjévé teheti. immunszuppressziós és kikerülési tevékenységek [42]. A SARSCOV-2 ORF8 az MHC-Ι leszabályozása révén közvetítheti az immunelkerülést [43]. A tanulmány kimutatta, hogy az ORF8 fehérje funkciója az antigénprezentációs rendszer károsodása volt, és az ORF{21}}expresszáló sejtekben az MHC-Ι molekulák szelektíven a lizoszómális lebontást célozzák. Ez azt eredményezi, hogy a citotoxikus T-sejtek nem képesek teljesen eltávolítani a SARS-COV{24}}-fertőzött sejteket.

Szingapúrban a kutatók egy SARS-COV-2 variánst találtak, amelynek 382 nukleotid fragmentuma hiányzik az ORF8 génfragmensből (∆382), és a variánsban szenvedő betegek általában enyhe betegségben szenvedtek, és kevesebb oxigénterápiára volt szükségük, mint a fertőzöttek. vad típusú vírus, ami arra utal, hogy az ORF8 fontos szerepet játszott a SARSCOV-2 patogenitásában [44]. Az ORF8 egy szekretált fehérje, amelyet az antitestek a SARS-CoV{11}} fertőzések fő markereként kezelhetnek [45]. Az antivirális jelátviteli útvonal gátlása fontos módja volt a gazdaszervezet veleszületett immunrendszerének megszabadulásának. Az ORF8-at szűrtük, mint a fő vírusfehérjét, amely erősen gátolta az I. típusú interferont (IFN-) és az NF-κB-reszponzív promotert [45]. Az ORF8 az IFN-I jelátvitelen keresztül is befolyásolta az intracelluláris immunitást, a mitogén aktivált protein kinázokon (MAPK) keresztül pedig a növekedési utakat [46].

A DC-k csökkent száma és károsodott működése

Amikor SARS-CoV-2-vel fertőződött, a DC-k száma szignifikánsan csökkent funkciózavar mellett, és a hagyományos DC-k (cDC) és a plazmacitoid DC-k (pDC) aránya megnőtt az akut súlyos betegek körében, ami megmagyarázhatja az interferontermelés csökkenését. valamint a SARSCoV{2}} fertőzés elleni veleszületett immunitás korai csökkenése [47]. Ezenkívül az egészséges donorokhoz képest a CD80, a CD86, a CCR7 és a HLA-DR szignifikánsan indukálódott pDC-kben, cDC1-ben és cDC2-ben, ami arra utal, hogy a DC-k érését befolyásolta a SARSCoV-2 fertőzés. [47]. Zhou et al. kimutatták, hogy a COVID{12}} betegektől származó DC-k funkcionalitása in vitro tesztekkel indukálja az allogén CD4 és CD8 T-sejtek proliferációját. Így még ha a SARS-CoV-2 fertőzött betegekben bőséges RBD és NP elleni semlegesítő antitesteket is kimutattak, a T-sejtes válasz jelentősen késett a DC-k csökkent száma és károsodott működése miatt [47]. Az egészséges esetekhez képest a főként pDC által termelt IFN- expressziója aláásott volt a SARS-CoV{21}}fertőzött betegekben [48]. Egy másik tanulmány SARS-CoV{24}}-fertőzött betegek perifériás vérmintáit elemezte, és azt találta, hogy a cDC-k jelentősen kimerültek azoknál, akiknél akut légzési distressz szindrómával (ARDS) diagnosztizáltak [49].

Egy korábbi tanulmány kimutatta, hogy a MERS-CoV-vel fertőzött antigén-prezentáló sejtek (APC) a DC-jelek hiányához vezetnek, ami a vírusra adott T-sejt-válasz hatékonyságának csökkenéséhez és az apoptózisban részt vevő NK-sejtek előmozdításához vezet [50]. A MERS-CoV-ról kimutatták, hogy megfertőzi a MoDC-ket, és gyorsan indukálja az IFN-, IP-10, IL-12 és RANTES magas expressziós szintjét. A közelmúltban végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a SARS-CoV-2 fertőzés csökkentette az ACE2 expresszióját a moDC-kben [51]. A vizsgálatok azt is megállapították, hogy a MoDC-k megengedik a SARS-CoV{12}} fertőzést és a fehérje expresszióját, de nem támogatták a vírus produktív replikációját. Kimutatták, hogy a SARS-CoV-2 az antagonizált STAT1-foszforiláció révén gyengítette az immunválaszt a moDC-kben. Ezt követően Parker és munkatársai leírták a humán leukocita antigén II. osztályú peptidekhez kötött peptidek repertoárját, amelyeket HLA-DR sokféle monocita eredetű dendrites sejtek mutatnak be, amelyeket SARS-CoV{20}} tüskeproteinnel pulzáltak, abban a reményben, hogy megértik és védő immunválaszokat váltanak ki SARS-CoV-2 [52]. E tanulmányok alapján úgy ítélték meg, hogy a DC-k kritikus szerepet játszanak annak feltárásában, hogyan védekezik a gazdaszervezet a SARS-CoV inváziója ellen{25}}. Nemrég Han és mtsai. azt javasolta, hogy a dendritesejt-alapú terápiás megközelítés potenciális stratégia lehet a SARS-CoV{28}} fertőzésben [53].

A makrofágok és a neutrofilek túlzott gyulladása

A makrofágok és a neutrofilek proinflammatorikus immunsejtekként működhetnek, hozzájárulva a túlzott gyulladáshoz, ami szisztémás megnyilvánulásokhoz és többszervi diszfunkciókhoz vezethet, különösen a súlyos tünetekkel járó, súlyos COVID{0}} betegeknél. Toor et al. azt is megállapították, hogy a makrofágok és neutrofilek hiperaktiválása ARDS-hez, sőt halálhoz vezetett COVID{1}} esetekben, és a makrofágok mérsékelt plaszticitása segített a SARS-CoV{3}} fertőzés szabályozásában és kezelésében [54]. A makrofágok gyulladást elősegítő citokineket termelnek, miután a kórokozóhoz kapcsolódó molekuláris mintázatok (PAMP) széles skáláját detektálják mintafelismerő receptorok, például toll-like receptorok (TLR-ek) segítségével. Shirato K arról számolt be, hogy a SARS-CoV-2 spike protein S1 alegysége erősen indukálja az IL-6 és IL-1 termelést egér és humán makrofágokban azáltal, hogy aktiválja a TLR4 jelátvitelt a c-Jun N-terminálison keresztül. kináz (JNK) és a nukleáris faktor-κB (NF-κB) útvonal nukleáris transzlokációja y[55]. A P44/42 MAPK és Akt útvonalak pro-inflammatorikus faktorokat szabadítanak fel a makrofágokban [56]. A SARS-CoV-2 CD147-en keresztüli fertőzése elindította a JAK-STAT útvonalat, tovább indukálva a ciklofilin A (CyPA) expresszióját; A CyPA kölcsönösen kötődött a CD147-hez, és elindította a MAPK útvonalat.

Következésképpen a MAPK útvonal szabályozta a citokinek és kemokinek expresszióját, ami elősegítette a citokinviharok kialakulását [57]. Torne et al. felfedezte, hogy a RIG-I és MDA5 citoplazmatikus RNS-érzékelők aktiválása erőteljes veleszületett immunválaszt vált ki, amikor a SARS-CoV-2 behatol. Az epiteliális sejtfertőzés során termelődő gyulladásos mediátorok stimulálhatják a primer humán makrofágokat, hogy fokozzák a citokintermelést és elősegítsék a sejtaktivációt [58]. A COVID{6}}-betegek neutrofiljei hiperinflációs hajtóerőkként működtek a fokozott citokinszekréció és sejtdegranuláció révén [59]. Azt is megfigyelték, hogy a HLA-DR károsodott a SARS-CoV{10}} fertőzött neutrofilek felszínén, és megnőtt a PD-L1 expressziója, ami az Ag-prezentációs kapacitás csökkenését eredményezte. Mindazonáltal az Ag-prezentáció csökkenését figyelték meg a monocitákban, és a monocita fenotípus változása a betegség különböző stádiumaiban mutatkozott meg a COVID{14}} betegekben [60, 61].

Gátolja az interferon termelését

A veleszületett immunrendszerben a gazdasejtek gyorsan több jelkaszkádot nyitnak meg a kórokozókkal kapcsolatos molekuláris mintázatok (PAMP) felismerésével, ami az I. és III. típusú interferonok (IFN-ek) transzkripciós indukciójához vezet [62, 63]. Bastard et al. és Zhang és mtsai. kimutatta, hogy az IFN jelátvitel fontos a SARS-CoV elleni védekezésben-2. Azt is megfigyelték, hogy az IFN jelátviteli útvonalának korlátozása súlyos COVID-hoz vezet-19 [64, 65]. Chen et al. beszámolt arról, hogy az IFN-termelés alacsony szintje súlyos COVID-esetekkel járt együtt-19 [66]. Ezen túlmenően a SARS-Cov{12}} fertőzés bevezetett egérmodelljében az I., II. és III. típusú IFN nem volt fokozottan szabályozott. Míg az I-es típusú IFN jelátvitelre van szükség a proinflammatorikus sejtek tüdőbe toborzásához és az ISG expressziójához, nem a vírus kiürüléséhez. Tehát ezek az eredmények azt mutatják, hogy az I-es típusú interferon nem gátolja a SARS-CoV{15}} vírus replikációját, de fontos kóros reakciókat válthat ki [67]. A közelmúltban arról számoltak be, hogy az IFN-választ kiváltó MDA5 jelátviteli útvonalak szabályozzák a SARS-CoV-2 veleszületett immunválaszát tüdőhámsejtekben [68].

A SARS-CoV-2-fertőzés hátterében álló IFN-útvonal-jelátvitel szabályozó mechanizmusait tovább vizsgálva, a JAK-1/2-indukált STAT, amely az IFN-receptortól lefelé közvetíti a jeleket, beleértve a STAT1-et is, szignifikánsnak bizonyult. emelkedett. Érdekes módon a Janus kináz inhibitor (JAKi) ruxolitinib semlegesítheti a SARS-CoV2 által közvetített komplementaktivációt, ami azt jelzi, hogy az IFN útvonal összefüggésben van a COVID{8}} betegek súlyosságával [70]. Összességében a gátolt IFN útvonal a SARS-CoV magas patogenitásának fő mechanizmusa-2.

Korábban a kutatók megfigyelték, hogy a citokinvihar a SARS-CoV vagy a MERS-CoV súlyos esetekben létezett [71]. Nemrég Wang et al. megerősítette, hogy a citokinvihar a SARSCoV-vel-2 fertőzött súlyos betegeknél is megjelent [72]. Az olyan immunsejtek, mint az NK-sejtek, a makrofágok, a DC-sejtek, a neutrofilek, a monociták és a szövetben rezidens sejtek, mint epiteliális és endoteliális sejtek, hozzájárulnak a SARSCoV-2 citokinviharhoz. Magas gyulladást elősegítő citokinek és kemokinek, például IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-10, TNF-, IFN- , G-CSF-et, CCL2-t, CXCL10-et észleltek COVID-19 betegeken. Így a proinflammatorikus citokinek SARS-CoV-2 fertőzés általi túlzott szekréciója súlyos következményekhez vezet.

Ezek az eredmények azt mutatták, hogy az immunsejtek kritikus betekintést nyújtanak a SARS-CoV-ra adott veleszületett immunfelismerési és jelátviteli válaszba-2. Összességében ezek az eredmények kritikus betekintést nyújtanak a veleszületett immunrendszer felismerésébe és a SARS-CoV-ra adott jelátviteli válasz molekuláris alapjaiba-2. Ezért a veleszületett immunitás elengedhetetlen a fertőzés korai leküzdéséhez. Ezen túlmenően jobban meg kell értenünk egyes vírusfehérjék immunitást gátló molekuláris mechanizmusát.

A SARS-CoV-2 a virális szerkezeti fehérjék és nem strukturális fehérjék (NSP) széles skáláját kódolja, amelyek különböző funkcionális szerepet töltenek be a vírus replikációjában és csomagolásában, amelyek befolyásolják az IFN jelátviteli útvonalát, és viszont károsítják az IFN által közvetített antivirális hatást. válaszok [4]. A legfontosabb fehérjék az NSP1, NSP8, NSP9 és NSP16, amelyek fontos szerepet játszanak a gazdaszervezet transzkripciójának, transzlációjának és fehérjetranszportjának gátlásában.

Nem szerkezeti fehérjék1 (NSP1)

Az Nsp1 az ORF1a 5'-végein kódolódik, és ez az első koronavírus-fehérje, amelyet a fertőzött sejtekben termelnek. Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy az Nsp1 alapvető szerepet játszik a gazdaszervezet SARS-CoV-1 transzlációjának gátlásában, valamint az mRNS hasításának és bomlásának indukálásában [73], ami a sejten belüli veleszületett immunválasz gátlásához, például az interferon jelátvitel megszakadásához vezet [74– 77]. Jiang et al. [78] megvizsgálta a SARS-CoV-2 összes vírusfehérjét a fehérje-fehérje kölcsönhatások szempontjából egy emlős kéthibrid rendszerrel. Felfedezték, hogy a SARS-CoV{16}} Nsp1-nek van a legtöbb kölcsönhatásba lépő partnere az összes vírusfehérje közül, és valószínűleg a vírusfehérjék csomópontjaként funkcionál. A SARS-CoV-2 Nsp1 transzlációt gátló mechanizmusa egészen a közelmúltig kevéssé ismert. Schubert et al. [65] és Toms et al. [68] betekintést nyújtott abba, hogy az Nsp1 hogyan kötődik a riboszóma 40S alegységéhez, és hogyan blokkolja az mRNS belépési csatornát.

Krioelektronmikroszkópos vizsgálattal a két tanulmány rávilágít az Nsp1 és a riboszóma közötti kölcsönhatás területeire, és megmutatja a vírustranszkriptum 5′UTR-jét. A SARS-CoV-2 Nsp1 a transzláció gátlását okozza azáltal, hogy sztérikusan elzárja az mRNS-csatorna bejárati régióját a szabad 40S alegységekben, a 43S pre-iniciációs komplexben és az üres, nem transzláló 80S riboszómákban [79]. Mendez és mtsai. [80] azt találta, hogy az nsp1 központi régiói nem vesznek részt a 40S mRNS belépési csatornához való dokkolódásban, ennek ellenére stabilizálják a riboszómával és az mRNS-sel való asszociációját, ami fokozza a gazdagén expressziójának korlátozását és lehetővé teszi a SARS-CoV-t tartalmazó mRNS-t-2 vezető szekvencia, hogy elkerülje a transzlációs elnyomást. A legújabb irodalom azt mutatja, hogy a teljes hosszúságú virális 5′nem transzlált régiókat (UTR) tartalmazó riporterek transzlációs teljesítménye jelentősen megnövekedett, ami megmagyarázhatja, hogy az Nsp1 hogyan gátolja a globális transzlációt, miközben továbbra is elegendő mennyiségű vírus mRNS-t transzlál [79]. Úgy tűnik azonban, hogy az Nsp1 hatása a transzlációs gátlásra korlátozódik, és az immunválasz géntranszkripciójára és az mRNS stabilitására csak csekély közvetlen hatással van, ha egyáltalán nem [81].

Nem strukturális fehérje 8 (NSP 8) és nem strukturális fehérje 9 (NSP 9)

Humán sejtek fertőzése során a SARS-CoV-2 NSP 8 és NSP 9 nélkülözhetetlenek a replikációhoz, mivel megkötik a jelfelismerő részecske (SRP) és megzavarják a fehérje forgalmát [82, 83]. Az SRP egy univerzálisan konzervált komplex, amely a 80S riboszómához kötődik, és a születő peptid kotranszlációs szkennelésére hat, hogy azonosítsa az integrált membránfehérjékben és a plazmamembránból szekretált fehérjékben jelen lévő hidrofób szignálpeptideket [84]. Az NSP8 és az NSP9 megfigyelése szerint kötődhet a jelfelismerő részecskében lévő 7SL RNS-hez, és megzavarhatja a fehérje áramlását a sejtmembránba fertőzéskor [85]. Ezzel összhangban a tanulmány azt mutatja, hogy az NSP8 és NSP9 széles körben lokalizálódik a citoplazmában, ha emberi sejtekben vagy SARS-CoV-2 fertőzés esetén expresszálódnak [83, 86]. Az SRP megzavarása a puromicin szintjének globális csökkenéséhez vezet a sejtmembránban, és gátolja a fehérjék beépülését a sejtmembránba a SARS-CoV{20}} fertőzött sejtekben.

Ezenkívül a membránforgalom antagonizálása révén a SARS-CoV-2 megakadályozhatja a vírusantigének MHC-n történő bemutatását, és lehetővé teszi a fertőzött sejtek számára, hogy elkerüljék a T-sejtek felismerését és kiürülését. Ily módon az alapvető sejtfolyamatokkal való interferencia tovább segítheti a SARSCoV-t-2 a gazdaszervezet immunválaszának elkerülésében. Ugyanakkor a tanulmány feltárja, hogy az SRP NSP8/9-mediált vírusszuppressziója elnyomja az IFN-választ fertőzéskor [83].

Nem strukturális fehérjék16 (NSP 16)

Az Nsp16, egy 2′-O-metiltranszferáz (2′-O-MTáz), a replikációs-transzkripciós komplexum részét képezi, és alapvető szerepet játszik az mRNS transzlációjában, a vírusreplikációban és a gazdasejt veleszületett válaszrendszeréből való kilépésben [87– 89]. Az Nsp16 ezt úgy éri el, hogy utánozza humán homológját, a CMTr1-et, amely metilálja az mRNS-t, hogy fokozza a transzlációs hatékonyságot, és megkülönböztesse magát másoktól, hogy elkerülje az IFIT által közvetített szuppressziót [90]. Az NSP16 az U1 5′-es splice hely felismerő szekvenciájához és az U2 elágazási pont felismerő helyéhez kötődik. Az U1/U2-vel összhangban Banerjee et al. megfigyelték, hogy az NSP16 a sejtmagban lokalizálódik a SARS-CoV-2 fertőzés hatására emberi sejtekben, és megzavarja a globális mRNS-splicingot a SARS-CoV-2-fertőzött emberi sejtekben, az mRNS-splicing gátlása pedig elnyomja a gazdaszervezet vírusfertőzésre adott interferonválaszát. [83]. Számos tanulmány kimutatta, hogy az Nsp16 elősegíti egy metilcsoport átvitelét az S-adenozil-metionin (SAM) kofaktorából a vírus mRNS ribózcukor 2′ hidroxilcsoportjába [91]. Ez a metiláció javítja a transzláció hatékonyságát és álcázza az mRNS-t, így azt nem ismerik fel az intracelluláris patogén felismerő receptorok, mint például az IFIT és a RIG-I [90, 92]. A SARS-CoV-2 replikációjában betöltött fontos szerepe miatt az NSP16 a gyógyszerkutatás egyik igen életképes célpontja [93].

Az NSP 1, NSP 8, NSP 9 és NSP 16 kivételével (1. ábra) más típusú NSP fontos szerepet játszik a szervezet immunitásában és gyulladásában. Nemrég Xu et al. [94] azt találta, hogy az NSP12 elősegítheti a RIPK1 aktiválódását, és szisztémás gyulladásos reakcióhoz, más néven citokinviharhoz vezethet, ami halálhoz vezethet. Az NSP12 323L-változat, amely Pro323Leu aminosav-szubsztitúciót hordoz az NSP12-ben, fokozott képességet mutatott a RIPK1 aktiválására, ami arra utal, hogy az NSP12 gátlása terápiás lehetőséget jelenthet a COVID kezelésére-19. Russo et al. feltárta, hogy az NSP3 makrodomén megfordítja az interferon jelátvitel által kiváltott PARP9/DTX3L-függő ADP-ribozilációt, hogy ellensúlyozza a gazdaszervezet veleszületett immunválaszát [95].

Az adaptív immunrendszer gátlása

A COVID{0}}-betegeknél volt némi bizonyíték a T-sejtek bősége és a betegség súlyossága közötti fordított korrelációra. DiPiazza et al. enyhe esetekben magasabb CD8 plusz /CD4 plusz T-sejt arányt figyeltek meg, míg súlyos esetekben az ellenkező tendenciát találták [96]. A SARS-CoV-2 fertőzés ellenállhat a szervezet vírusellenes immunitásának azáltal, hogy korai stádiumban tönkreteszi a citotoxikus limfociták működését [38]. A jelentések szerint a CD8 plusz T sejtek száma csökkent a COVID-19 fertőzés során, és súlyos esetekben a memória CD4 plusz T sejtek és a T szabályozó sejtek száma jelentősen csökkent [97]. A limfocitaszám, a CD3 plusz T sejtek és a CD8 plusz T sejtek szignifikánsan magasabbak voltak az enyhe stádiumú és/vagy csak enyhe tüneteket mutató betegeknél, mint a súlyos betegségben szenvedő betegeknél [35].

A SARS-CoV-2 az MHC I. és II. osztályú molekulák leszabályozásával visszafogja az antigénprezentációt, és ezért gátolja a T-sejtek által közvetített immunválaszokat [98]. Kiderült, hogy a citotoxikus CD8 plusz T-sejtek funkcionális kimerülési mintázatot mutatnak, például NKG2A, PD-1 és TIM-3 expresszióját. Ezenkívül a CD8 plusz T-sejtek degranulációja csökkent a COVID{10}} betegekben az egészséges donorokhoz képest, ami csökkent IL-2, IFN- és granzim B termelést eredményezett [38]. Mindezek arra utalnak, hogy a SARS-CoV{15}} erősen képes elnyomni az adaptív immunválaszt.

A sejtes immunitás mellett a SARS-CoV-2 a humorális immunitást is gátolta. Beszámoltak arról, hogy az effektor B-sejtek vírusfertőzésre adott válasza a betegség súlyosságával függött össze. Matthew et al. megfigyelték a B-sejt antigén-receptor szekvenálási adatokat, és kimutatták, hogy a SARS-CoV-2-specifikus válaszkészség széles körű volt, IgM, IgA és IgG antitestek részvételével. A SARS-CoV-2 tüskeprotein RBD-je elleni szérum antitest-válaszok azonban magasabbak voltak ambuláns betegekben, mint intenzív osztályos betegekben [99]. Más tanulmányok alacsony antitestszintet mutattak ki a COVID-ban elhunyt emberekben{8}}. Az anti-S és anti-RBD IgG szintek gyorsan tetőztek az elbocsátott betegeknél, és jó vírustisztulást mutattak, míg az elhunytaknál tovább tartott a magas szintű antitestek termelődése [100], ami összefüggésben lehet az effektor memória (EM) T számával. sejteket. Golovkin A megerősítette, hogy a COVID{12}} betegek perifériás vérében a T-sejtek szintje csökkent az egészségesekhez képest, míg a T-sejtek abszolút számában vagy százalékában nem volt különbség a közepesen súlyos és súlyos betegségben szenvedő betegeknél.

Az EM T-sejtek száma azonban szignifikánsan alacsonyabb volt súlyos betegekben, mint közepesen súlyos betegekben [101]. A további felosztáshoz az IFN-termelő T17-szerű és Tfh-szerű sejtek relatív száma csökkent a közepesen súlyos és súlyos fertőzésben szenvedő betegeknél. A COVID-ban szenvedő betegek Tfh-szerű sejtek differenciálódásának károsodása-19 a diszfunkcionális B-sejtek éréséhez és a humorális immunválasz megváltozásához vezethet az akut COVID-19 során. Mindezek a B-sejtek számának jelentős csökkenéséhez vezetnek a COVID-19-betegben, és a B-sejtek számának csökkenése összefügg a betegség súlyosságával.

A szerzők véleménye

A SARS-CoV-2 különböző mechanizmusokon keresztül megkerüli a veleszületett immunaktivációs útvonalakat, amint az a 2. ábrán látható. A veleszületett immunitás, mint az emberek első védelmi vonala a vírusfertőzések ellen, nagyon törékeny az új koronavírus támadása alatt. lehetővé teszi a vírus gyors terjedését, betegségeket okozva, sőt akár halálhoz is vezethet. Az oltások és új gyógyszerek bevezetése ellenére a COVID-19 világjárvány még mindig kialakulóban van. Továbbra is hatékonyabb és gyakorlatiasabb megelőzési és kezelési módszerekre van szükség. Új kiindulópont lehet a vírus természetes immunitáson való áttörésének megakadályozása. Ezért áttekintettük a veleszületett immunitás SARS-CoV általi elnyomását-2, hogy ötleteket adjunk új megelőző és terápiás gyógyszerek kifejlesztéséhez. Amint az 1. táblázatban látható, a SARS-CoV-2 különböző módokon behatol a szervezetbe, szaporodik, és vírusrészecskéket bocsát ki. A szervezet behatolásának és elpusztításának minden módja esetén lehetőség van specifikus antitest gyógyszerek vagy kis molekulájú inhibitorok kifejlesztésére. Valójában az idő múlásával egyre több gyógyszert regisztrálnak és szolgálnak fel a klinikán [102–105]. Ebből a szempontból csak idő kérdése, hogy az emberek mikor veszik át az új koronajárványt. Sőt, ez az idő talán nem is olyan hosszú, mint képzelték.

Köszönetnyilvánítás

Köszönjük Dr. Nanshan Zhongnak, a Guangzhou Orvosi Egyetemről, hogy értékes ötleteket adott ehhez a kézirathoz.

A szerzők hozzászólásai

Valamennyi szerző jelentős mértékben hozzájárult ennek az áttekintésnek a megírásához, kritikusan átdolgozta azt a fontos szellemi tartalom szempontjából, jóváhagyta a közzétételre kerülő verziót, és beleegyezett, hogy felelősséggel tartozik az áttekintés minden vonatkozásáért. Valamennyi szerző egyetértett a jelen áttekintés tartalmával, és kifejezett beleegyezését adta a benyújtáshoz. Minden szerző elolvasta és jóváhagyta a végső kéziratot.

Finanszírozás

A Suzhou "klinikai orvosi szakértői csoport" bevezetési projektje által támogatott tanulmány (SZYJTD201806). Guangzhou Institute of Respiratory Health Open Project (a forrást a China Evergrande Group biztosítja) (2020GIRHHMS04), Zhongnanshan Medical Foundation of Guangdong tartomány (ZNSA-2021005, ZNSA-2020001, ZNSA-2021017), Vészhelyzeti kulcs a Guangzhou Laboratory (EKPG21-30-2) projektje, a Guangzhou Orvosi Egyetem első társkórházának művelési projektje (ZH202105).

Az adatok és anyagok elérhetősége

Nem alkalmazható.

Nyilatkozatok

Etikai jóváhagyás és hozzájárulás a részvételhez

Nem alkalmazható.

Hozzájárulás a közzétételhez

Nem alkalmazható.

Versengő érdekek

A szerzők nem állítanak összeférhetetlenséget a jelen áttekintéssel kapcsolatban.

Beérkezett: 2021. december 30. Elfogadás: 2022. március 9

Hivatkozások

1. Vetvicka V, Sima P, Vannucci L. Trained immunity as an adaptive branch of innate immunity. Int J Mol Sci. 2021;22(19):10684.

2. Ryu WS. A vírus életciklusa. Mol Virol emberi kórokozó vírusok. 2017. https:// doi.org/10.1016/B978-0-12-800838-6.00003-5.

3. Luan J, Lu Y, Jin X, Zhang L. Az emlős ACE2 tüskés fehérje felismerése megjósolja a gazdaszervezet tartományát és egy optimalizált ACE2-t a SARS-CoV-2 fertőzésre. Biochem Biophys Res Commun. 2020;526(1):165–9.

4. Wang H, Li X, Li T, Zhang S, Wang L, Wu X, Liu J. A SARS-CoV genetikai szekvenciája, eredete és diagnózisa-2. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2020;39(9):1629–35.

5. Zhao L, Zhong K, Zhao J, Yong X, Tong A, Jia D. SARS-CoV-2 spike protein harnesses SNX27-mediated endocytic recycling pathway. MedComm (2020). 2021;2(4):798–809.

6. Chen Y, Guo Y, Pan Y, Zhao ZJ. Az 2019-nCoV receptorkötődésének szerkezetanalízise. Biochem Biophys Res Commun. 2020;525(1):135–40.

7. Ackermann M, Verleden SE, Kuehnel M, Haverich A, Welte T, Laenger F, Vanstapel A, Werlein C, Stark H, Tzankov A és társai. Pulmonalis vaszkuláris endoteliális gyulladás, trombózis és angiogenezis Covid-ban-19. N Engl J Med. 2020;383(2):120–8.

8. Varga Z, Flammer AJ, Steiger P, Haberecker M, Andermatt R, Zinkernagel AS, Mehra MR, Schuepbach RA, Ruschitzka F, Moch H. Endothel sejtfertőzés és endotelinek a COVID-ban-19. Gerely. 2020;395(10234):1417–8.

9. Batlle D, Wysocki J, Satchell K. Oldható angiotenzin-konvertáló enzim 2: lehetséges megközelítés a koronavírus-fertőzés kezeléséhez? Clin Sci (London). 2020;134(5):543–5.

10. Ramchand J, Patel SK, Kearney LG, Matalanis G, Farouque O, Srivastava PM, Burrell LM. A plazma ACE2 aktivitása előrejelzi a mortalitást aorta szűkületben, és súlyos szívizomfibrózissal jár. JACC Cardiovasc Imaging. 2020;13(3):655–64.

11. Epelman S, Tang WH, Chen SY, Van Lente F, Francis GS, Sen S. Oldható angiotenzin-konvertáló enzim 2 kimutatása szívelégtelenségben: betekintés a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer endogén ellenszabályozási útjába. J Am Coll Cardiol. 2008;52(9):750–4.

12. Swärd P, Edsfeldt A, Reepalu A, Jehpsson L, Rosengren BE, Karlsson MK. Az oldható ACE2 életkori és nembeli különbségei betekintést nyújthatnak a COVID-ba-19. Crit Care. 2020;24(1):221.

13. Samavati L, Uhal BD. Az ACE2 sokkal több, mint egy SARSCOV-receptor-2. Front Cell Infect Microbiol. 2020;10:317.

14. Gembardt F, Sterner-Kock A, Imboden H, Spalteholz M, Reibitz F, Schultheiss HP, Siems WE, Walther T. Az ACE2 mRNS szervspecifikus eloszlása ​​és korreláló peptidáz aktivitása rágcsálókban. Peptidek. 2005;26(7):1270–7.

15. Xu H, Zhong L, Deng J, Peng J, Dan H, Zeng X, Li T, Chen Q. Az 2019-nCoV ACE2 receptorának magas expressziója a szájnyálkahártya epiteliális sejtjein. Int. J. Oral Sci. 2020;12(1):8.

16. Bunyavanich S, Do A, Vicencio A. Az angiotenzin-konvertáló enzim 2 orrgén expressziója gyermekekben és felnőttekben. JAMA. 2020;323(23):2427–9.

17. Zhuang MW, Cheng Y, Zhang J, Jiang XM, Wang L, Deng J, Wang PH. A gazdasejt-receptor-angiotenzin-konvertáló enzim 2 expressziójának fokozása a koronavírus által elősegítheti az 2019-nCoV (vagy SARS-CoV-2) fertőzést. J Med Virol. 2020;92(11):2693–701.

18. Ziegler CGK, Allon SJ, Nyquist SK, Mbano IM, Miao VN, Tzouanas CN, Cao Y, Yousif AS, Bals J, Hauser BM és mások. A SARS-CoV-2 receptor ACE2 egy interferon által stimulált gén a humán légúti hámsejtekben, és specifikus sejtalcsoportokban, szöveteken keresztül mutatható ki. Sejt. 2020;181(5):1016–35.

19. Hussein HA, Walker LR, Abdel-Raouf UM, Desouky SA, Montasser AK, Akula SM. Az RGD-n túl: víruskölcsönhatások integrinekkel. Arch Virol. 2015;160(11):2669–81.

20. Hynes RO. Integrinek: kétirányú, alloszterikus jelzőgépek. Sejt. 2002;110(6):673–87.

21. Sigrist CJ, Bridge A, Le Mercier P. Az integrinek lehetséges szerepe a SARS-CoV általi gazdasejtbe való bejutásban-2. Antiviral Res. 2020;177:104759.

22. Dakal TC. A SARS-CoV-2 gazdasejtekhez való kötődése valószínűleg RGD-integrin kölcsönhatáson keresztül közvetíthető kalciumfüggő módon, és a tüdő EDTA kelátképző terápiáját javasolja a COVID-19 új kezelésének. Immunbiológia. 2021;226(1):152021.

23. Yan S, Sun H, Bu X, Wan G. Új stratégia a COVID-re-19: az RGD-motívum evolúciós szerepe a SARS-CoV-ban-2 és a vírusfertőzés lehetséges gátlói. Front Pharmacol. 2020;11:912.

24. Iacobellis G. COVID-19 és cukorbetegség: szerepet játszhat a DPP4 gátlása? Diabetes Res Clin Pract. 2020;162:108125.

25. Vankadari N, Wilce JA. Feltörekvő WuHan (COVID{1}}) koronavírus: a glikánpajzs és a spike glikoprotein szerkezetének előrejelzése, valamint kölcsönhatása az emberi CD26-tal. Emerg mikrobák fertőznek. 2020;9(1):601–4.

26. Bayati A, Kumar R, Francis V, McPherson PS. A SARS-CoV-2 a vírus bejutása után fertőzi meg a sejteket klatrin által közvetített endocitózison keresztül. J Biol Chem. 2021;296:100306.

27. Cantuti-Castelvetri L, Ojha R, Pedro LD, Djannatian M, Franz J, Kuivanen S, van der Meer F, Kallio K, Kaya T, Anastasina M és mások. A neuropilin-1 elősegíti a SARS-CoV-2 sejtek bejutását és fertőzőképességét. Tudomány. 2020;370(6518):856–60.

28. Chen J, Fan J, Chen Z, Zhang M, Peng H, Liu J, Ding L, Liu M, Zhao C, Zhao P és mások. A nem izomszerű miozin nehézlánc IIA elősegíti a SARSCoV-2 fertőzést humán tüdősejtekben. Proc Natl Acad Sci USA. 2021;118(50):e2111011118.

29. Knyazev E, Nersisyan S, Tonevitsky A. A SARS-CoV-2 endocitózisa és transzcitózisa az intestinalis epitheliumon és más szöveti akadályokon keresztül. Front Immunol. 2021;12:636966.

30. Chowdhury MA, Hossain N, Kashem MA, Shahid MA, Alam A. Immunreakció COVID-ban-19: áttekintés. J Megfertőzni a közegészséget. 2020;13(11):1619–29.

31. Shi Y, Wang Y, Shao C, Huang J, Gan J, Huang X, Bucci E, Piacentini M, Ippolito G, Melino G. COVID{1}} fertőzés: az immunválaszok perspektívái. Sejthalál különbség. 2020;27(5):1451–4.

32. Liao M, Liu Y, Yuan J, Wen Y, Xu G, Zhao J, Cheng L, Li J, Wang X, Wang F és mások. A bronchoalveoláris immunsejtek egysejtes tájképe COVID-betegeknél-19. Nat Med. 2020;26(6):842–4.

33. Silverstein NJ, Wang Y, Manickas-Hill Z, Carbone C, Dauphin A, Boribong BP, Loiselle M, Davis J, Leonard MM, Kuri-Cervantes L és mások. Veleszületett limfoid sejtek és betegségtűrés SARS-CoV-2 fertőzésben. medRxiv. 2021. https://doi.org/10.1101/2021.01.14.21249839.

34. García M, Kokkinou E, Carrasco García A, Parrot T, Palma Medina LM, Maleki KT, Christ W, Varnaitė R, Filipovic I, Ljunggren HG és mások. A veleszületett limfoid sejtek összetétele összefügg a COVID{1}} betegség súlyosságával. Clin Transl Immunology. 2020;9(12):e1224.

35. Cao X. COVID-19: immunpatológia és következményei a terápiában. Nat Rev Immunol. 2020;20(5):269–70.

36. Houchins JP, Lanier LL, Niemi EC, Phillips JH, Ryan JC. A természetes ölősejtek citolitikus aktivitását az NKG2-A gátolja, az NKG2-C pedig aktiválja. J Immunol. 1997;158(8):3603–9.

37. Nguyen S, Beziat V, Dhedin N, Kuentz M, Vernant JP, Debre P, Vieillard V. A HLA-E upregulation on IFN-gamma-activated AML blasts impairs CD94/NKG2A-dependent NK cytolysis after haplo-mismatched hematopoietic SCT. Csontvelő átültetés. 2009;43(9):693–9.

For more information:1950477648nn@gmail.com