Az elhízás vesepatológiája: szerkezet-funkció összefüggések

edmund.chen@wecistanche.com

1974-ben Weisinger és munkatársai1 négy olyan esetről számoltak be, amelyek súlyos proteinuriát mutattak ki a tömeges elhízás szövődményeként. Azóta hasonló eseteket írtak le proteinuriás glomerulopathiában szenvedő, masszívan elhízott betegekről.2-8 2001-ben Kambham és munkatársai9 71 elhízott proteinuriás betegről számoltak be egy nagyszabású szisztematikus szűrés alapján.vesebiopsziás archívumot, és arról számoltak be, hogy a hasonló klinikopatológiai jellemzőkkel rendelkező elhízott betegek előfordulása nőtt az elmúlt évtizedekben, és létrejött egy független betegségfogalom, az elhízással kapcsolatos glomerulopathia (ORG). Ezt követően az egyes fajok szerint különböző elhízási kritériumok szerint kategorizált ORG eseteket jelentettek Kínából 2008-ban10 és Japánból 2013-ban.11 Megállapítást nyert, hogy az elhízás másodlagos klinikopatológiai megnyilvánulásai területtől vagy rassztól függetlenül előfordulhatnak.12,13 hogy az elmúlt években egyre inkább elterjedt az elhízás, a krónikus betegségek megnövekedett előfordulásavesebetegség(CKD) jelentős mértékben az általános népesség elhízás járványának tulajdonítható világszerte.14 Valójában a különböző háttértényezők közül, amelyek összefüggésbe hozhatók az újonnan kialakuló CKD kialakulásával az általános populációban, az elhízást következetesen a következőképpen azonosították: más kovariánsoktól független kockázati tényező, beleértve a magas vérnyomást vagy a cukorbetegséget, amelyek gyakran az elhízás szövődményeiként jelentkeznek.15,16 Ezt a forgatókönyvet tükrözik az átesett betegek diagnózisának megoszlásának éves változásai.vesebiopszia. Kambham és munkatársai9 jelentése az ORG fokozott előfordulását mutatta ki közöttveseAz egyesült államokbeli Columbia Egyetemen értékelt biopsziás esetek száma, és a biopsziás mintákban az ORG diagnosztizálásának aránya az 1986-1990-es {0},2 százalékról 1996-2000-re 2,0 százalékra nőtt. Hu és munkatársai17, amely 34 630 natív törzset elemzettveseA kínai Zhengzhou Egyetemen végzett biopsziás esetek kimutatták, hogy az ORG éves előfordulása a 2009-es 0.86 százalékról 2018-ra 1,65 százalékra nőtt. Ez az áttekintés összefoglalja avese-az elhízás patológiája, különös tekintettel az elhízással kapcsolatos szerkezeti és funkcionális összefüggésekreveseszövődmények.

Kulcsszavak:Elhízás, proteinuria, vesebiopszia, egynefron GFR, glomeruláris hiperfiltráció; vese; vese-

A CISTANCHE JAVÍTJA A VESE/VESE MŰKÖDÉSÉT

KLINIKAI JELLEMZŐK ÉS A VESE EREDMÉNYEI 

Elhízás és proteinuriaA 34 nemzetközi kohorszban (n=4, 441 084) végzett, nem cukorbeteg felnőttek elemzésében mind a megnövekedett testtömeg-index (BMI), mind az albuminuria jelenléte független kockázati előrejelző tényező volt a glomeruláris filtrációs ráta (GFR) csökkenésében (becsült GFR,<60 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" ).18="" another="" meta-analysis="" of="" 39="" cohorts="" (n="630,677)" showed="" that="" obesity="" was="" an="" independent="" predictor="" of="" new-onset="" albuminuria="" without="" a="" gfr="" decrease="" in="" the="" general="" population.16="" in="" obese="" adult="" participants="" (n="12,000;" median="" bmi,="" 35="" kg/m2="" )="" enrolled="" in="" a="" randomized="" controlled="" trial="" of="" selective="" serotonin="" 2creceptor="" agonist="" treatment="" for="" weight="" loss,="" the="" prevalence="" of="" low="" gfr="" and="" albuminuria="" was="" 20%="" and="" 19%,="" respectively.19="" these="" rates="" were="" much="" higher="" than="" the="" rates="" of="" 3.8%="" and="" 2.9%="" that="" were="" identified="" in="" the="" general="" adult="" population.20="" in="" severely="" obese="" cohorts="" subjected="" to="" bariatric="" surgery="" (mean="" bmi,="">50 kg/m2), a mikroalbuminuria és a makroalbuminuria aránya 14% és 4% volt serdülőknél (n=230)21, illetve 41% és 4% felnőtteknél (n=95),22. Egy sor korábbi epidemiológiai és klinikopatológiai vizsgálat kimutatta, hogy a mikroalbuminuria vagy az alacsony szintű izolált proteinuria a fontos kezdeti klinikai fenotípus elhízott betegeknél.vese sérülés.

Az ORG klinikai jellemzőiAz ORG gyakran fiatal és középkorú felnőtteknél fordul elő, túlsúlyban a férfiak; azonban minden korcsoportban előfordulhat, beleértve a gyermekeket és az időseket is.17,23,24 Az ORG-betegek gyakori háttér-komorbiditása a hypertonia és a dyslipidaemia.6−11 Általánosságban elmondható, hogy a kezdeti elhízással összefüggőveseA fenotípust izolált proteinuriaként (hematuria nélkül) jellemzik, GFR-csökkenéssel vagy anélkül.6-11 Az ORG-betegeknél a korábbi vizsgálatokban leírt klinikopatológiai jellemzőket az 1. táblázat sorolja fel. Az ORG általában alattomos megjelenést mutat különböző fokú proteinuriával ami ritkán kíséri a szérum albuminkoncentráció látszólagos csökkenését.6−11 Így a full nephrosis szindróma jelenléte szokatlan és az ORG-s betegek ritkán mutatnak nyilvánvaló tüneteket, például szisztémás ödémát. Ez a klinikai jellemző hasznos ezeknek a betegeknek a megkülönböztetésére a glomerulopathia más formáitól, különösen az idiopátiás fokális szegmentális glomerulosclerosisban (FSGS) szenvedő betegektől, amelyekben komplett nephriticus szindróma, látszólagos albumincsökkenéssel, gyakran kíséri az akut kezdetű, nephritis tartományú proteinuriát, és szisztémás ödéma.9,12 Bár a szérumfehérje csökkenésének hiánya még viszonylag magas vizeletfehérje-kiválasztás mellett is az ORG jellemzője, ennek hátterében álló mechanizmus nagyrészt tisztázatlan.

Az elhízás meghatározása az ORG-banBár az elhízást általában 30 kg/m2 vagy annál nagyobb BMI-értékként határozzák meg, egyes ázsiai tanulmányok 28 kg/m2 vagy nagyobb BMI-értéket alkalmaztak kínai betegeknél10, illetve 25 kg/m2 vagy nagyobb küszöbértéket japán betegeknél25,26. az ORG diagnózisa. Egy Columbia Egyetem tanulmányában az ORG-ben szenvedő betegek átlagos BMI-je 41,7 kg/m2 volt; 46 százaléka 1. vagy 2. osztályú elhízással (BMI, 30-tól nagyobb vagy egyenlő<40 kg/="" m2="" )="" and="" 54%="" in="" patients="" with="" class="" 3="" obesity="" (bmi,="" ≥40="" kg/m2="" ).9="" the="" findings="" of="" systematic="" biopsies="" performed="" during="" bariatric="" surgery="" for="" long-lasting="" morbid="" obesity="" (mean="" bmi,="" 53.6="" kg/m2="" )="" showed="" that="" subclinical="" renal="" structural="" changes="" already="" exist,="" but="" that="" the="" extent="" was="" much="" less="" than="" that="" in="" org="" patients="" with="" overt="" glomerulopathy.22,27="" these="" findings="" suggest="" that="" the="" development="" of="" org="" is="" not="" restricted="" to="" patients="" with="" morbid="" obesity="" and="" that="" the="" severity="" of="" renal="" lesions="" and="" clinical="" symptoms="" does="" not="" simply="" depend="" on="" the="" severity="" of="">

A CISTANCHE JAVÍTJA A VESE/VESE FERTŐZÉSÉT

Vese kimenetelek és prognosztikus indikátorok az ORG-benCsak néhány tanulmány vizsgálta a biopsziával igazolt ORG-ben szenvedő betegek hosszú távú kimenetelét.8,9,11 A tipikus klinikai lefolyás stabil vagy lassan progresszív proteinuriásveseértékvesztés; a hosszú távú kimenetel azonban magában foglalja a végstádiumú vesebetegség (ESKD) progresszióját a betegek 10–33 százalékánál. Az idősebb kor, a veseműködési zavar és a nagyobb proteinuria a bemutatáskor, valamint a nagyobb időátlagos proteinuria a nyomon követési értékelés során a rossz állapot előrejelzőjeként azonosították.veseA többváltozós elemzések eredményeit.8,9,11 Megjegyzendő, a BMI nem volt előrejelzőjeveseeredmények az ORG-vel diagnosztizált betegek körében.9,11

ORG. SZÖVETÉTABruttó tulajdonságokAzvesesúlyok az elhízott egyének boncolása során, még akkor is, ha nyilvánvalóvesebetegség, mind a felnőttek, mind a gyermekek esetében szignifikánsan nagyobbnak találták a normál testsúlyú kontroll személyekhez képest, ami arra utal, hogy maga az elhízás összefüggésben áll a vese megnagyobbodásával.2, 28-30 Bár az elhízott egyének megnövekedett vesetömegének hátterében álló mechanizmus nem ismert , összefügghet az egyes nephronok kompenzációs hipertrófiájával, ami az elhízással összefüggésben megnövekedett tubuláris és glomeruláris funkciók eredménye. A lipidkomponensek intracelluláris vagy extracelluláris felhalmozódása ezenkívül hozzájárulhat a megnövekedett lipidkomponensekhezvesesúlya elhízott egyénekben. Egy közelmúltbeli tanulmány kimutatta, hogy a trigliceridek felhalmozódásának mértéke az emberi vesekéregben korrelált a BMI-vel.31 Bár a trigliceridek lerakódását mind a glomeruláris, mind a tubuláris sejtekben megfigyelték, túlnyomórészt a proximális tubuláris sejtekben találták meg.31

A morfometrikus mérések háromdimenziós komputertomográfiás felvételekkel végzett vizsgálata kimutatta, hogy aveseparenchyma a japán ORG-betegeknél a látszólagos GFR-csökkenést megelőző stádiumban (CKD G{0}}G2 stádium) szignifikánsan nagyobb volt, mint a nem elhízott és elhízott kontroll egyénekben.26 Az átlagos parenchyma térfogat a CKD G1-G2 ORG stádiumában , nem elhízottveseátültetésdonorok és elhízottakveseátültetésA donorok száma 173 § 48, 119 § 23 és 138 § 22 cm3 volt, míg az átlagos kérgi térfogat 123 § 34, 85 § 17 és 98 § 17 cm3 volt. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a vese túlzott megnagyobbodása

részt vesz az ORG kezdeti szakaszában, ami nem egyenértékű a testméret változásával. Ugyanebben a tanulmányban aveseAz ORG-betegeknél a parenchyma volumen és a corticalis volumen a CKD-stádium előrehaladásával összhangban csökkennek.26 A G1, G2, G3a, G3b és G4-G5 stádiumú CKD-stádiumú ORG-betegek átlagos parenchyma térfogata a következő volt: 184 § 65, 168 § 40, 140 § 20, 135 § 31 és 122 § 39 cm3, míg az átlagos kérgi térfogat 131 § 46, 119 § 28, 100 § 14, 96 § 22 §, és 8 cm3, ami valószínűleg a vese atrófiás változását tükrözi, amely a működő nefronok fokozatos elvesztése és a fibrotikus hegesedés miatti helyettesítése a CKD stádium előrehaladtával.

Érelváltozások Néhány morfológiailag kimutatható elváltozás a kisveseaz ORG-re jellemző artériák. Ezek közé tartozik a glomeruláris arteriolák és a perifériás kapillárisok kitágulása a glomerulusok vaszkuláris pólusa körül (1A. és 2B. ábra),9,12,13, ami valószínűleg a magas intravaszkuláris társfrekvenciát és/vagy megnövekedett helyi plazma perfúziót és nyomást tükrözi ORG-betegeknél. Bár az artériás intima megvastagodását és az arterioláris hyalinosisot észlelték ORG-betegeknél, eddig nem számoltak be olyan kórszövettani elváltozásokról az artériákban, arteriolákban, peritubuláris kapillárisokban vagy vesevénákban, amelyek az ORG-betegekre jellemzőek.

GlomerulomegaliaFénymikroszkóp alatt az ORG legszembetűnőbb jellemzője a rendkívül megnagyobbodott glomerulusok, az úgynevezett glomerulomegalia (1A és 2A ábra). nem elhízott alanyokkal összehasonlítva, még nyilvánvaló vesebetegség hiányában is.33,34 Korábbi vizsgálatok következetesen azt mutatták, hogy az ORG-betegek glomerulusai szignifikánsan nagyobbak voltak, mint a kontroll alanyoknál, akiknél vagy nem volt vesebetegség.vesebetegségek, beleértve az idiopátiás FSGS-ben szenvedő betegeket vagy a nem elhízott és elhízott vesetranszplantációs donorokat. A vese parenchymalis és corticalis térfogatával összhangban a glomerulusok mérete sokkal nagyobb, mint az egészséges elhízottakéveseátültetésdonorok, ami arra utal, hogy az elhízáson kívül más hajlamosító tényezők is összefüggenek a glomerulomegália kialakulásával az ORG-ben.26 Beszámoltak arról, hogy a glomerulus mérete 1,35-2,15-szer nagyobb átmérőjű és 1,58-2,63-szor nagyobb térfogatú, mint a kontroll alanyoknál ( táblázat). Az elhízott alanyoknál a glomeruláris méret növekedése részben a glomeruláris kapillárisok számának növekedésének tudható be. A kapilláris növekedést elősegítő faktorok, például a vaszkuláris endothel növekedési faktor fokozott expressziója az ORG-betegekből izolált glomeruláris szövetekben alátámasztja ezt a hipotézist.35

Fokális szegmentális glomerulosclerosisAz ORG-s betegek glomerulusainak másik fontos kórszövettani jellemzője az FSGS.6-10,25,26,32 Az FSGS diagnózisát általában akkor lehet felállítani, ha néhány, de nem mindegyik glomerulus szegmentális elváltozásokat mutat glomeruláris csomóiban. összefüggés a glomeruláris kapilláris lumen területeinek összeomlásával.36 Jelenleg általánosan elfogadott, hogy az FSGS a glomeruláris hegesedés egyik mintája a rendkívül károsodott vagy leváló podociták helyén. Szklerotikus elváltozások léphetnek fel a glomeruláris podociták korlátozott megnagyobbodása vagy duplikációs kapacitása és/vagy a glomeruláris parietális hámsejtek cseréje következtében. Az FSGS-léziók egyes változatai klinikopatológiai háttértényezőktől vagy elváltozásoktól függően előfordulhatnak (2D és E ábra). Az FSGS-változatok közül a perihiláris variánst, az FSGS ismert formáját jellemzően ORG-s betegekben azonosítják. Ez szorosan összefügghet a glomerulomegáliával, amely a glomeruláris hiperfiltráció/hipertónia jellemző jellemzője az ORG-ben. Megnagyobbodott vagy vakuolizált podocitákat és szaporodó parietális hámsejteket, amelyek szklerotikus elváltozásokat fednek, alkalmanként azonosítanak az FSGS-léziók helyén az ORG-ben. A Columbia Egyetem tanulmányában 71 beteg közül 57 (80 százalék) mutatott FSGS-léziót, és a szegmentális elváltozások eloszlása ​​11 esetben (19 százalék), míg a fennmaradó 46 esetben (81 százalék) perihilárisan és perifériásan kevert. .9 Egy 48 japán ORG-beteget elemző jelentésben 20 (42 százalék) betegnél volt FSGS-lézió.26 Az ezeknél a betegeknél azonosított összes FSGS-lézió közül 13 (42 százalék) volt perihiláris, és 18-at (58 százalék) találtak a helyszínen. perihiláris helyek kivételével. A leletek jellemzően az FSGS egy másik etiológiai alapját azonosították, ideértve az intrakraniálisan vagy endokapillárisan képződött sejteket és a hyalinosisot, az FSGS-léziókban ORG-betegekben azonosíthatók.

Immunfluoreszcencia és elektronmikroszkópiaEredmények Az immunofluoreszcens mikroszkópos vizsgálat jellemzően nem mutat specifikus leletet az ORG-ben, míg a glomeruluscsomó nem specifikus fokális és szegmentális vagy globális festődése IgM-mel és C3-mal esetenként látható, ami megfelel a glomerulosclerosis területeinek.9 Az elektronmikroszkópos leletek az ORG-ben kevesebbet tartalmaznak. -a lábnyúlvány kiürülése kiemelkedő az idiopátiás FSGS-ben szenvedő betegekkel összehasonlítva.9,12,13 A podocita lábnyúlvány kiürülése szegmentális, és általában a glomeruláris kapillárisok felületének kevesebb mint 50%-át fedi le; az ORG glomerulusaiban azonban diffúzan látható. Egyes ORG-betegeknél enyhe podocita hipertrófia, intracitoplazmatikus fehérje felszívódási cseppek és enyhe glomeruláris bazális membrán megvastagodás figyelhető meg. Esetenként fokális intracitoplazmatikus lipidvakuolák azonosíthatók a mesangialis sejtekben és a tubuláris epiteliális sejtekben; ezek a megállapítások azonban nem az ORG.12,13-ra jellemzőek

A CISTANCHE JAVÍTJA A VESE-/VESEFÁJDALÁST

Tubulointersticiális elváltozások Az ORG-re specifikus tubulointerstitiális elváltozásokat eddig nem azonosítottak. A glomerulusok jelentős megnagyobbodásával és hipertrófiás változásaival összhangban a vesetubulusok mérete valószínűleg megnagyobbodott. A proteinurás elhízott betegek biopsziás mintáinak vizsgálata kimutatta, hogy a proximális tubuláris epiteliális sejtek keresztmetszete 33 százalékkal, a proximális tubuláris lumen pedig 54 százalékkal nagyobb volt, összehasonlítva a proteinurás nem elhízott betegekkel.37 Az ORG másik fontos kórszövettani jellemzője. amely közvetve tubuláris hipertrófiára utal, az alacsony glomeruláris denzitás.25,26,32 Mivel a vese nagyrészt tubuláris struktúrákból áll, elképzelhető, hogy a tubuláris hipertrófia a glomeruláris denzitás relatív csökkenését eredményezi a biopsziás mintákban. Tekintettel arra, hogy a megőrzött vesefunkciójú ORG-betegeknél a vesekéreg térfogata szignifikánsan megnövekszik, ezért elképzelhető, hogy a tubuláris hipertrófia megelőzi az előrehaladott glomerulosclerosis és a fennmaradó nephronok kompenzációs hipertrófiáját.

Differenciáldiagnózis Az ORG-t proteinurikus vesebetegségként határozzák meg elhízott betegekben, és más ismert vesebetegségek hiánya alapján diagnosztizálják, mind klinikailag, mind kórszövettanilag.9,12,13 Vesebiopsziás mintákban glomerulomegália FSGS-elváltozásokkal vagy anélkül kimutatható; ezek a megállapítások azonban nem az ORG-re vonatkoznak. Ezért ennek az entitásnak a diagnosztizálása során döntő fontosságú az elhízással szorosan összefüggő betegségek kizárása, mint például a hipertóniás nephrosclerosis vagy a diabéteszes glomerulosclerosis. A magas vérnyomás jelenléte nem kizáró feltétel. Egyes elhízott hipertóniás betegek biopsziás mintái közepesen súlyos vagy súlyos érelváltozásokat mutatnak, amelyek diffúzan összeesett glomerulusok megjelenésével járnak. Az ilyen szövettani jellemzőkkel rendelkező betegeknél inkább hipertóniás nephrosclerosist diagnosztizálnak, mint ORG-t. A 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő elhízott betegeknél gyakran nehéz meghatározni, hogy a cukorbetegség vagy az elhízás dominál-e a proteinuria kialakulásában. Tipikus ORG esetekben nem észlelhető glomeruláris göbös elváltozás vagy glomeruláris mikroaneurizma kialakulása, amelyeket gyakran előrehaladott diabéteszes nephropathiában azonosítanak. A megnövekedett glomeruláris alapmembrán vastagság önmagában nem kizáró feltétel, mert az elhízott betegeknél cukorbetegség hiányában megnövekedett glomeruláris alapmembrán vastagság mutatkozhat.38,39

AZ ELHÍZÁSHOZ ÖSSZEFÜGGŐ VESEGYÁRTÁS KÓRÉSZLETE

Intrarenális hemodinamikai változások és egynefron glomeruláris hiperfifiltrációAz elhízott egyéneken végzett korábbi intervenciós vizsgálatok kimutatták, hogy a teljes vértérfogat, a veseplazma-fellow és a teljes GFR nő az elhízással.40-43 Ezenkívül a filtrációs frakció (GFR/renalis plasma fellow) növekedése az elhízás jellegzetes változása. 41,42 A vese teljes filtrációs funkciója az egyes nephronok filtrációs funkciójának összege, amelyet egyetlen nephron glomeruláris filtrációs sebességnek (SNGFR) neveznek. Ezek az SNGFR értékek különösen értékesek a progresszív patofiziológiájának megértéséhezvesebetegségek.43-47 A glomerulomegalia egyedi kórszövettani jellemzői és az FSGS-léziók perihiláris elhelyezkedése alapján feltételezték, hogy a kompenzáló és/vagy dekompenzáló glomeruláris hiperfiltráció nagy valószínűséggel részt vesz az ORG kialakulásában és progressziójában.11,12 , az SNGFR klinikai környezetben történő mérésének technikai nehézségei miatt nem mutattak ki eltéréseket az ORG-betegek SNGFR-jében. A közelmúltban végzett tanulmányok kidolgoztak egy módszert az élő vesénkénti teljes glomeruláris szám becslésérevesedonorok a számítógépes tomográfia (CT) angiográfia és a biopszián alapuló sztereológia kombinációja alapján.48,49 A teljes nephron GFR-t elosztva a nem szklerotikus (működő) glomerulusok számával mindkét vesében, megbecsülték az SNGFR-t, és számos tényezőt azonosítottak, esetleg befolyásolják az SNGFR-t egészséges alanyokban, beleértve az elhízást is.50 A közelmúltban Sasaki és munkatársai51,52 tovább módosították ezt a módszert, és létrehoztak egy regressziós egyenlet-modellt a vesekéreg térfogatának becslésére a vese parenchyma térfogatának mérésével, javítatlan CT-képek segítségével emberi lényekben. A kéreg térfogatának ezzel a módszerrel történő értékelése lehetővé tette a vesénkénti teljes glomerulusszám becslését olyan betegeknél, akiknélvesebetegségakik gyakran nem alkalmasak kontrasztanyagot használó képelemzésekre.

A nem javított CT és biopszián alapuló sztereológia új technológiáját a közelmúltban alkalmazták a teljes glomeruláris szám és az SNGFR becslésére ORG-s betegekben. Okabayashi és munkatársai26 megbecsülték a teljes nefronszámot és az SNGFR-t biopsziával diagnosztizált ORG-ben szenvedő betegeknél a nem javított CT és a biopszián alapuló sztereológia kombinációjával (3. ábra). Az SNGFR-értékek a G1 és G2 stádiumú CKD-ben szenvedő ORG-betegeknél 64%-kal, illetve 52%-kal voltak magasabbak, mint a nem elhízott és elhízott kontrolloknál (ORG, 97 § 43; nem elhízott kontroll, 59 § 21; elhízott kontroll, 64 § 21 nL/perc). ), míg az SNGFR

az elhízott és nem elhízott kontrollok értékei nem különböztek statisztikailag szignifikáns mértékben. Ezek az eredmények klinikai bizonyítékot mutatnak az egynefron hiperfiltrációjára az ORG vesekárosodás korai szakaszában. Ezenkívül ugyanaz a tanulmány kimutatta, hogy az SNGFR a CKD korai stádiumában érte el csúcsát, és fokozatos csökkenést mutatott a CKD stádiumának előrehaladtával, ellentétben az egynefron vizeletfehérje-kiválasztásának jelentős növekedésével (a teljes vizeletfehérje-kiválasztás a nem szklerotikus glomeruláris számra vetítve mindkét esetben vesék) (4. ábra). Ez illusztrálhatja a dekompenzált glomeruláris hiperfiltráció folyamatát ORG-ben szenvedő betegeknél, akiknek előrehaladott CKD-stádiuma van.

Fokozott csőszerű só- és vízvisszaszívás elhízás eseténKét fő mechanizmus létezik, amelyeken keresztül a glomeruláris és tubuláris funkciók kommunikálnak a nefronon belül: a glomerulotubuláris egyensúly (GTB) és a tubuloglomeruláris visszacsatolás (TGF). A tubulusok a glomerulusokra GTB-vel, míg a glomerulusok a TGF-en keresztül reagálnak a tubulusokra.53 A GTB arra a jelenségre utal, amikor a nefron szűrt terhelésének egy állandó része felszívódik egy sor GFR-en keresztül. A proximális tubulus az a fő szegmens, amelyben a GTB működik, és a szűrt nátrium- és vízterhelés körülbelül 70 százaléka a proximális tubulusban szívódik fel, függetlenül a GFR-értéktől.54 A glomeruláris hiperfiltráció okozta tubuláris túlterhelés ezért serkentheti a nátrium- és vízszintet. víz reabszorpciója a proximális tubulusokban a GTB-n keresztül. A megnövekedett nátrium-fellow-arányra válaszul a TGF, a fő mechanizmus, amely a glomeruláris vértestvér és ezáltal a GFR fenntartásáért felelős, növeli a preglomeruláris vaszkuláris rezisztenciát.55 Az ORG-betegeken és elhízott alanyokon végzett korábbi vizsgálatok arra utaltak, hogy a megnövekedett tubuláris reabszorpció. és a glomeruláris hiperfiltráció, amely az egész vese túlműködésének ördögi körét képezheti, alapvetően fontos az elhízás vesepatológiájában (5. ábra).12,13,56,57

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer szerepe Az elhízás során a vese hemodinamikájában észlelt változások szorosan összefüggenek a fokozott sóérzékenységgel.57 Valójában a sovány alanyokhoz képest az elhízott alanyoknál nagyobb valószínűséggel alakul ki sóérzékeny magas vérnyomás és proteinuria. túlzott sóbevitel eredménye.58,59 Azok a mechanizmusok, amelyek révén a sóérzékenység és az abszolút reabszorpció fokozódik az elhízással, többek között az intrarenális renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) aktiválása60,61 ésveseszimpatikus idegek.62,63 Ismeretes, hogy a zsírszövet független RAAS-rendszert alkot, és ismert, hogy a RAAS-rendszer aktiválódása elhízott egyénekben történik.64,65 Az angiotenzinogén, az aldoszteron és az aldoszteron-stimuláló faktor fokozott termelése látható. elhízott egyének zsírsejtekben.66-68 Az elhízott egyének plazma aldoszteron-koncentrációja korrelál a zsigeri zsírtérfogattal, amelyet a fogyás csökkent.69,70

A megváltozott vese glükóz metabolizmus lehetséges hozzájárulásaA vese glükóz reabszorpciója nagyban hozzájárul a szisztémás glükóz homeosztázishoz. A glükóz reabszorpcióját a proximális tubulusokban nátrium-glükóz társtranszporterek (SGLT-k) közvetítik; ezek közül az összes glükóz reabszorpció 90 százaléka az SGLT-2-on keresztül megy végbe.71 A hiperglikémia és az angiotenzin II köztudottan fokozza az SGLT-2 expresszióját.72,73 Így az elhízott egyéneknél, akiknél mindkét hiperglikémia és a RAAS aktiválása előfordulhat, avesea glükóz tubuláris reabszorpciója fokozódhat az SGLT-2 fokozásával. Egy közelmúltban végzett nagyszabású tanulmány kimutatta, hogy az SGLT-2 inhibitor terápia lelassította a progresszív elvesztésétveseműködéscukorbetegségben nem szenvedő proteinurikus CKD-s betegekben, ami arra utal, hogy az SGLT{0}}-gátlók potenciálisan előnyös szerepe lehet az ORG-betegekben.74

A teljes nefronszám és a vesebetegség patogenezise elhízott egyénekben Az oka annak, hogy a legtöbb beteg miért tolerálja az elhízást anélkül, hogy a vesekárosodás jeleit mutatná, míg mások veseelégtelenségig terjednek, nem ismert. Praga és munkatársai75 megvizsgálták azon betegek klinikai jellemzőit, akiknél fennáll a proteinuria kialakulásának kockázata egyoldali nephrectómia után, és azt találták, hogy a BMI szignifikánsan magasabb volt azoknál a betegeknél, akiknél proteinuria és veseelégtelenség alakult ki, összehasonlítva azokkal a betegekkel, akiknél ezek a rendellenességek nem jelentkeztek. Ugyanezen csoport tanulmánya kimutatta, hogy az elhízás független előrejelzője a proteinuriának vagy a vesekárosodásnak a veleszületett vese-agenesisben és vesemaradékban szenvedő betegeknél.76 Ezenkívül egy nemrégiben végzett nagyszabású, hosszú távú megfigyeléses vizsgálat élő vesetranszplantációs donorokon azonosította. az elhízás, mint az ESKD progressziójának független kockázati tényezője.77 Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az elhízás részt vesz a vesekárosodás kialakulásában a vesetömeg-csökkenés hátterében.

Bár az ORG-betegek vesebiopsziás mintáiban megfigyelt alacsony glomeruláris denzitást több tényező is okozhatja, annak lehetősége, hogy az ORG-betegek alacsony nefronszámot mutatnak, még vizsgálandó. Ennek a lehetőségnek a vizsgálatára nemrégiben megbecsültük az ORG-ben szenvedő betegek teljes glomerulusszámát.26 Összességében a működő glomerulusok száma (globálisan szklerotikus glomerulusok nélkül) szignifikánsan alacsonyabb volt az ORG-csoportban az elhízott vagy nem elhízott egészséges vesedonorokhoz képest. Az ORG csoportban a működő glomerulusok száma jelentősen csökkent a CKD stádium előrehaladtával. Ezek az eredmények alátámasztják annak lehetőségét, hogy a működőképes nefronok alacsony száma – akár inherens, akár szerzett – az egyik kockázati tényező, amely érzékenyíti az elhízott egyéneket a már kialakult ORG progressziójára. Mindazonáltal a nem globálisan szklerotikus glomerulusok teljes száma megőrzött vesefunkciójú ORG-betegekben (CKD G1 és G2 stádium; n=25), nem elhízott egészséges vesedonorokban (n=20) és elhízott egészséges vesedonorokban (n=13) volt 0,542 § 0,227 £ 106 , 0,652 § 0,211 £ 1{{ 18}}6, illetve 0,673 § 0,217 £ 106 vesénként, és nem tértek el statisztikailag szignifikáns mértékben. Ezenkívül a teljes glomeruláris szám összehasonlítása, beleértve a globálisan szklerotikus glomerulusokat is, szintén nem mutatott szignifikáns különbséget. A megőrzött vesefunkciójú ORG-betegeknél és az egészséges, nem elhízott és elhízott donorkontrollokban lévő nefronok hasonló száma arra utal, hogy nem valószínű, hogy az alacsony nefronszám az egyetlen olyan tényező, amely az elhízott egyéneket az ORG kialakulására hajlamosítja.

A podocitaszám relatív és abszolút csökkenésének szerepeTekintettel a glomeruláris podociták kulcsfontosságú szerepére a glomerulusok szerkezetének és szűrőképességének fenntartásában, az olyan mutatók, mint a glomeruláris podociták teljes száma vagy sűrűsége, hasznos betekintést nyújthatnak az ORG-ben a filtrációs funkció fokozatos elvesztésének hátterében álló mechanizmusokba. Valójában egy tanulmány arról számolt be, hogy az ORG-ben szenvedő betegek podocita denzitása 55 százalékkal alacsonyabb, az átlagos glomeruláris térfogat pedig 58 százalékkal nagyobb, mint a nem elhízott vesedonorokban, ami arra utal, hogy a podociták adaptív kudarca a glomeruláris kötegek lefedésében részt vesz a fehérje patogenezisében. 78 Az előrehaladott, FSGS-lézióban szenvedő ORG-betegeknél megfigyelt kompenzációs kudarc a glomeruláris podociták funkcionális adaptációs kudarcával magyarázható. A nefronszám variabilitásához hasonlóan a legújabb tanulmányok is széles variabilitást mutattak ki a glomerulusonkénti podocitaszámban normál egyének között.79 A rendellenesen megnagyobbodott glomerulusok és az egyéni podocita-ellátottság közötti eltérés egy másik olyan tényező lehet, amely az ORG-betegeket glomeruláris sérülésre hajlamosítja.

Elhízás-proteinuria szindrómaA CKD-ben szenvedő elhízott betegek gyakoribb előfordulása az általános populációban azt sugallja, hogy a biopsziával diagnosztizált ORG-ben szenvedő betegek csak a jéghegy csúcsát jelentik, és hogy sok elhízott alany alattomos proteinuria mutatkozik, ami nyilvánvaló nephropathiává és ESKD-vé fejlődhet. Ez teljesen analóg a diabéteszes nefropátia helyzetével, mint a cukorbetegség vese szövődményeként, ahol a kezdeti tünet a mikroalbuminuria, amely aztán nyilvánvaló proteinuriába és ESKD-be fejlődik.80 Hasonlóképpen, az ORG-betegek és a szubklinikai proteinuriában szenvedő elhízott betegek valószínűleg különböző stádiumokat képviselnek. az elhízás-proteinuria szindróma ugyanazon betegség entitása (5. ábra). A más etiológiájú vesebetegségekhez hasonlóan a károsodott veseműködés és a megjelenéskor kialakuló súlyos proteinuria a rosszabb vese kimenetel előrejelzője, ami arra utal, hogy ebben a növekvő betegcsoportban korai diagnózisra és korai beavatkozásra van szükség. Az elhízott alanyoknál a proteinuria új kifejlődésével kapcsolatos háttérjellemzők és biomarkerek tisztázása segíthet az elhízás vesekomplikációiban szerepet játszó tényezők jobb megértésében.

KÖVETKEZTETÉSEK

Az ORG betegek klinikai és hisztopatológiai megfigyelései olyan patofiziológiai utakat mutattak ki, amelyek összefüggésbe hozhatják az elhízást és a krónikus vesekárosodást. A glomerulotubuláris és tubuloglomeruláris interakciók rendellenességeiből adódó strukturális és funkcionális változások a proteinuria-túlterhelés miatt kompenzáló glomeruláris filtrációs kudarcot, podocitaveszteséget és tubulointersticiális hegesedést okozhatnak, és ördögi kört alkotnak, amely nyilvánvaló nephropathiához és ESKD-hez vezet. Az elhízással összefüggő vesekárosodással szembeni érzékenységet vagy toleranciát meghatározó tényezők továbbra is kevéssé ismertek, és további vizsgálatokra van szükség.