A mikroRNS-ek szerepe a proteosztázis csökkenésében és a fehérje-aggregációban

Kérlek keress feloscar.xiao@wecistanche.comtovábbi információért

Absztrakt:Az öregedés úgy definiálható, mint a sejtek, a szövetek és a szervezet funkcióinak fokozatos romlása az idő múlásával. A fehérjehomeosztázisban, más néven proteosztázisban bekövetkező változások az öregedés egyik jellemzője, ami a proteomok egyensúlyának felborulásához és fehérje-aggregációhoz vezet, amely jelenségek az életkorral összefüggő betegségekben is előfordulnak. A különböző proteosztázis szabályozók közül a mikroRNS-ek (miRNS-ek) fontos szerepet játszanak a proteosztázis fenntartásában részt vevő gének poszt-transzkripciós szabályozásában számos szervezeti szövetben. Ebben az áttekintésben összevonjuk azokat a nemrégiben közzétett jelentéseket, amelyek bemutatják, hogy a miRNS-ek hogyan szabályozzák a szövetek öregedésével kapcsolatos alapvető proteosztázishoz kapcsolódó folyamatokat, különös tekintettel a két legtöbbet vizsgált szövetre, az agyszövetre és a vázizomra. Feltárunk egy új perspektívát a miRNS szabályozó hálózatok életkorral összefüggő fehérje-aggregációban betöltött szerepére vonatkozóan, amely az öregedés és az életkorral összefüggő betegségek ismert jellemzője, hogy megvilágítsuk az öregedésgátló diagnosztikai és terápiás célpontok lehetséges miRNS-jelöltjeit.

További információért kattintson ide

Kulcsszavak:miRNS; emlős szövetek öregedése; életkorral összefüggő fehérje aggregáció; proteosztázis hálózat

1. Bemutatkozás

2050-re a világ lakosságának 22 százaléka lesz 60 év feletti, ami az életkorral összefüggő betegségek előfordulásának növekedéséhez vezet, és kihat az idősek élettartamára és jólétére [1]. A proteosztázis megváltozása jellemző az életkorral összefüggő neurodegeneratív betegségekre, mint például az Alzheimer-kór és a Parkinson-kór, valamint a normál öregedés [2-4]. A proteosztázis hanyatlása a fehérjeszintézis, a hajtogatás és a lebomlási folyamatok fokozatos egyensúlyhiányából áll az idő múlásával, ami fokozott fehérje téves feltekerődéshez és proteotoxikus stresszhez vezet, ami végső soron csökkenti a szervezet élettartamát [2,5-8].

A Cistanche öregedésgátló hatású

A rosszul hajtogatott fehérjék termelése fehérje aggregációt és a proteosztázishoz kapcsolódó stresszválasz-útvonalak aktiválását eredményezi, amelyek együttes nevén proteosztázis hálózat (PN) és hősokk-választ (HSR), az endoplazmatikus retikulum feltekeredett fehérjeválaszát foglalják magukban. ER) (UPREN) és a mitokondriumokban (UPRmt), az ubiquitin-proteasoma rendszerben (UPS) és az autofágia-lizoszómális útvonalon (ALP). A PN aktiválása szükséges a fehérje aggregátumok újrahajtogatásához és/vagy lebontásához, ami csökkenti a stresszszintet és megakadályozza a sejthalált [9-12]. A normál öregedés során bekövetkező fehérje-aggregációt számos szervezeti modellen is tanulmányozták, nevezetesen a Rattus norvegicus [13,14] veséjében és hasnyálmirigyében, a Mus musculus szívében, csontvelőjében és lépében [15,16], valamint a emberi kéreg[17,18]. A jelenség hátterében álló mechanizmusok azonban máig tisztázatlanok.

A mikroRNS-ek (miRNS-ek) kisméretű, 21-23 nukleotid hosszúságú, nem kódoló RNS-ek osztálya, amelyek a génexpressziót a transzkripció után szabályozzák azáltal, hogy megcélozzák és megakadályozzák a specifikus hírvivő RNS-ek (mRNS) transzlációját. Számos sejtfolyamatot szabályoznak, nevezetesen a sejtek növekedését és differenciálódását, a szervezet fejlődését, fiziológiai működését és a sejt homeosztázist[19-21]. Valójában az emberekben közölt ~2500 miRNS a fehérjét kódoló gének nagyjából 60 százalékát szabályozza, míg mindegyik miRNS átlagosan 200 célgént szabályoz komplementer célhelyeken keresztül [22]. Az elmúlt évtizedben kimutatták, hogy a miRNS túlzott expressziós és/vagy knockdown kísérletei közvetlenül megváltoztatták a C.elegans, D. melanogaster és M.musculus élettartamát[23-26]. Nevezetesen, a százéveseknél végzett vizsgálatok több ismeretet adtak arról, hogy az emberi miRNS-profilok milyen dinamikusak az öregedés során [27,28] Például a miRNS-ek fokozott biogenezise figyelhető meg százéveseknél, mint nyolcéveseknél [29]. Újabb tanulmányok kimutatták, hogy a miRNS-ek szabályozzák az életkorral összefüggő folyamatokat, és bizonyos bizonyítékok a miRNS-eket az emlősök szöveteiben, nevezetesen az agyban és a vázizomzatban történő fehérje-aggregációhoz kapcsolják [30,31].

Mindazonáltal a miRNS-expresszió lehet szövet- vagy sejtspecifikus, ugyanakkor a miRNS-ek nem-sejt-autonómok is lehetnek, és mediátorként működhetnek különböző szövetekben [32]. Az életkorral összefüggő, specifikus miRNS-családokat érintő változások a sejt- és szövettípustól függően eltérőek lehetnek, ezért ezek az elemzések kihívást jelentenek az egyetlen szervezetben lévő miRNS-hálózatok összetettsége és összekapcsolódása miatt [19,26]. Ezenkívül a keringő miRNS-eket (c-miRNS-eket) és ingázóikat (azaz extracelluláris vezikulumokat) a közelmúltban az egészséges fiziológiás öregedés markereiként jegyezték fel, a miR-19a-3p és miR-19 mellett. Azt találták, hogy a b-3p nőtt az idősödő egyénekben, de csökkent az egészséges százéveseknél, ami újabb bonyolultságot ad a miRNS-szabályozó hálózathoz[27,28]. Emiatt a korábbi tanulmányok olyan miRNS-ek összeállítását mutatták be, amelyek különböző modellszervezetekben specifikus öregedési bélyegekhez kapcsolódnak, hogy jobban ábrázolják azokat a miRNS-eket, amelyek több szövetben kapcsolódnak az öregedéshez [33]. Ez az áttekintés a szöveti öregedés szempontjából lényeges proteosztázishoz kapcsolódó folyamatokban részt vevő géncélpontok miRNS-szabályozásáról szóló, nemrégiben közzétett jelentésekre összpontosít, különös tekintettel az emlősök szöveteinek öregedésére.

2. A miRNS-ek biogenezise és célkötődése

Az RNS-polimeráz II átírja a miRNS-eket, primer miRNS-transzkriptumokat (korábbi miRNS-eket) hozva létre, amelyeket azután a Drosha/DGC8, egy RNáz III enzim-mikroprocesszor komplexum dolgoz fel, hogy ~70-100 nukleotid (nt) szárhurok prekurzor miRNS-eket állítson elő (prekurzor). -miRNS-ek) [21,34]. Ezek a pre-miRNS-ek a sejtmagból a citoplazmába exportálódnak az Exportin-5-on keresztül, amely egy RanGTP-függő, kétszálú RNS-kötő és nukleáris transzport fehérje, majd a Dicer RNáz II enzim hasítja, így a {{ 13}}nt kétszálú érett miRNS duplexek [35,36]. A miRNS származhat a pre. 5' oldaláról. A miRNS-t "5p" szálnak hívják, vagy a 3' végről, amelyet "3p" szálnak neveznek [37] Korábban a hírek szerint a szálszelekció folyamata az egyik duplex miRNS-szállal kezdődött miR vagy vezető szál, amelyet kiválasztottak és az Argonaute fehérjébe töltöttek, hogy létrehozzák a miRNS-indukált csendesítő komplexet (miRISC), míg a másik szál, amelyet hagyományosan utasszálnak vagy miR'-nek neveznek, kilökődött a komplexből és lebomlott [37 ]. Ennek ellenére bizonyos esetekben bármelyik szál kiválasztható és betölthető az Argonaute fehérjékbe a génexpresszió szabályozása érdekében, mint a miR-34 esetében, ahol miR-34b-5}p és miR{ A {27}}b-3p megközelítőleg azonos koncentrációban van jelen az emberben, ami lehetővé teszi különböző mRNS-ek célba juttatását [37-39]. A "miRNS karváltásnak" nevezett jelenség az, amikor a 3' vagy 5' miRNS karok preferenciális kiválasztása a szál szelekcióhoz a szövet típusától vagy az életfejlődési szakasztól függhet, míg ennek deregulációja. folyamat összefüggésben áll a betegséggel [37-39]A miRISC specifikus mRNS-eket célozhat meg a betöltött miRNS vezető szál magszekvenciája (2-7 nukleotid) és a legtöbb esetben a 3 nem transzlálódó régió (3 'UTR) a cél-mRNS-ek [32,34]. Egyes esetekben a miRNS-ek 3' végei preferenciálisan komplementer kötődésen mennek keresztül a cél-mRNS-ek 5'UTR régióiban lévő motívumokhoz [40,41]. A karváltás az érett miRNS-ek felhalmozódását eredményezheti megváltozott magszekvenciákkal, ami drasztikusan megváltoztatja az mRNS-ek célzását[42]Az öregedés során általános eltolódás következik be a miRNS-ek 3 és 5' érett karjának expressziójában, az 5-ös növekedéssel. „érett expresszió és csökkenő 3” expresszió az idő múlásával, különösen a miR-6786 esetében humán plazmamintákban [42]. Ugyanakkor a miR{50}}-t azonosították a leginkább csökkent 5' expressziós aránnyal, nevezetesen az anyatejben, a szívben, a herében, az őssejtekben és a vérsejtekben, ami azt jelzi, hogy az életkorral összefüggő eltérések a 3'-tól Az 5' érett miRNS expressziós aránya szövetfüggő lehet [42]

A következő generációs szekvenálás korában kimutatták, hogy egyetlen miRNS-lókusz több különálló miRNS-izoformát vagy izomiR-t is képes előállítani, amelyek olyan miRNS-szekvencia-változatok, amelyek 3' és/vagy 5'-vége megváltozott nukleotid hatására. addíció, deléció vagy helyettesítés [43]. Az izomiR-ek biogenezise lehet templátfüggő, ami 5' vagy 3' nukleotid eltolódást eredményez, vagy nem templát függő, ami poszttranszkripciós RNS-szerkesztéshez és farokképzéshez vezethet [44]. Az IsomiR-ek 3', 5', polimorf és kevert csoportokba sorolhatók, a szekvencia variációjától és a hosszváltozásoktól függően [4]. Az érlelés utáni szekvencia-módosítások, mint például a vágás (a nukleotidok eltávolítása exoribonukleázokon keresztül a 3'-végen) és a farokképzés (nukleotidok hozzáadása terminális nukleotidil-transzferázokkal a 3'-végen) 3'-izomiR-eket (más néven 3'-isomiR-t) eredményeznek. -trimmelt és 3'-isomiR-tailed)[43-45]Arról is beszámoltak, hogy az 5' izomiR-ek nagyrészt a miRNS-szekvenciák Drosha és/vagy Dicer általi pontatlan hasítása következtében jönnek létre[43]. A polimorf izomiR-ek az érett szekvencián belüli változásokat tartalmaznak, és változatlan hosszúságúak, míg a kevert izomiR-ek hosszban és szekvenciában változásokat tartalmaznak [46,47]. Nevezetesen, az izomiR-ek létrehozása sejt- és szövetspecifikusnak bizonyult emlősökben, és a rák biomarkereiként használták őket, és szerepet játszottak az Alzheimer-kórban [48, 49].

Nagyon kevés olyan tanulmány létezik, amely teljes mértékben tisztázza az izomiR-ek szerepét az öregedés összefüggésében. Nemrég azt találták, hogy az isomiR-19a-3p szignifikánsan megemelkedett az egészségtelen százéveseknél, összehasonlítva az egészséges százévesekkel, ami azt jelzi, hogy ez az izomiR potenciális markerként használható az egészséges öregedéshez [28]. Továbbá a metforminnal kezelt (élettartam-meghosszabbító kezelés) humán köldökvéna endothel sejtek (HUVEC) izomiR szekvenálása a replikációs öregedés során feltárta, hogy a nem kanonikus szekvenciák a teljes miRNS-készlet közel 40 százalékát tették ki, így a metformin kezelés jelentősen megváltoztatta a relatív sejteket. 133 izomiR bősége, amelyeket 73 egyedi miRNS variánsaként azonosítottak [50]. Érdekes módon ezen miRNS-ek és izomiR-ek célgénjei a foszfatidil-inozitol{11}}kináz (PI3K)-Akt útvonal részét képezik, és a rapamicin (mTOR) jelátviteli útvonal emlős célpontjai [50]. Nevezetesen, a metformin-kezelés által érintett legtöbb izomiR-t 3'-isomiR-ként azonosították; azonban körülbelül 5 százalékukat 5' izomiR-ként azonosították, amelyekről kimutatták, hogy eltolják a magszekvenciát, és több olyan célgént eredményeztek, amelyek ebben a vizsgálatban nem voltak gyakoriak a miRNS-célpontokban [50]. Ismét úgy tűnik, hogy az isomiR-ek hatékony markerek az egészséges öregedés és az élettartam meghosszabbításának értékeléséhez. Mindazonáltal tovább kell vizsgálni az izomiR-ek dinamikus változásainak az öregedés és az öregedés által okozott biológiai következményeit.

A tanulmányok arról számoltak be, hogy a miRNS és az mRNS legalább hat bázispárból álló egyezése szükséges a génexpresszió elnémításához, és a cél-mRNS-hez való komplementer kötődés miatt az egyes miRNS-ek több cél-mRNS-t (körülbelül 100 mRNS-t) tartalmazhatnak, és egyidejűleg is. ugyanannak az mRNS-nek különböző 3-UTR-helyeit célozzák meg, míg a különböző miRNS-ek ugyanazt az mRNS-t is megcélozhatják, ami megnöveli ugyanazon mRNS szabályozási eredményeinek összetettségét [32]. Ez azt jelenti, hogy az egyes sejt- és szövettípusok nagyon összetett miRNS-mintákat mutatnak be, és a miRNS-hálózatok egy vagy több komponensének szabályozási zavara a homeosztázis egyensúlyhiányát, az élettartam lerövidülését és a betegség kialakulását eredményezheti [5152]. Valójában a százévesek a miRNS-ek, nevezetesen miR-16, miR-18a és miR-21 expressziójának fokozódását mutatják, míg az RNS-polimeráz Ⅱ, Drosha, Exportin{{ mRNS expresszióját. 10}}, és a Dicer is mind felszabályozott a nyolcévesekhez képest [29].

3. Célzott miRNS-lebomlás és szerepe az alapvető sejtfolyamatokban

A miRNS biogenezisével ellentétben a miRNS bomlás/lebomlás – különösen a célirányos miRNS degradáció (TDMD) – szerepe az egészségben és a betegségekben még csak most kezd tisztázni. A TDMD akkor fordul elő, amikor egy cél-RNS képes indukálni rokon miRNS-ének lebomlását/bomlását, ahelyett, hogy célrepressziót váltana ki, ami lehetővé teszi számos sejtfolyamat modulálását. A TDMD akkor fordul elő, ha kiterjedt komplementer kötődés van a miRNS 3' régiójában, ami konformációs változást idéz elő, ami stimulálja a 3' vég felszabadulását az Ago PAZ domén kötőzsebéből [53-55] a 3'-vég lehetővé teszi a miRNS enzimatikus lebomlását [54]Ezt a folyamatot a miRNS-szekvencia poszt-transzkripciós módosulásai is kísérhetik, mint például farokképzés (terminális nukleotidil-transzferázok által) és trimmelés (3'-{{9) }}'exonukleázok), amelyek izomiR-ek termelését eredményezik[56,57]. A TDMD-célpontok az Ago2-t egy adott konformációban is képesek csapdába ejteni, amely lehetővé teszi a miRNS 3'-végének exponálását a farokvágáshoz és a levágáshoz, miközben folyamatosan az Ago2-hez kötődik [54,55]. Érdekes módon lehetséges mérni a miRNS bomlási sebességét emlőssejtekben olyan kombinált módszerekkel, mint a metabolikus RNS 4sU alapú "pulse-chase" jelölés nagy áteresztőképességű RNS szekvenálással, ahol a vágás és a farokvágás idővel dinamikusnak bizonyult a fibroblasztokban [ 57] Ezek a módszerek hasznosnak bizonyulhatnak a jövőbeni vizsgálatokban, amelyek a miRNS bomlását értékelik a fiziológiás öregedés során.

Számos tanulmány tárta fel az endogén TDMD-t és annak funkcióját emlősökben, azonosítva a jelenségben szerepet játszó kulcsfontosságú célgéneket. Például a szerin-treonin proteáz inhibitort kódoló Serpinel TDMD célpontként működik, hogy szabályozza a miR-30b-5p és miR-30c-5p lebomlását egérben. fibroblasztok, ezáltal elősegítve a nyugvó fibroblasztok sejtciklusba való visszatérését[58]. Érdekes módon a miR-30 család összes tagja (miR-30a -30b,-30c,-30d és-30e) képes kölcsönhatásba lépni a Serpinellel; azonban csak a miR-30b és a miR-30c mutat kiterjesztett 3'-végi komplementaritást (más néven 3C-párosítást) a Serpinel-transzkriptumhoz képest, bizonyítva, hogy ez a 3C-párosítás alapvető a TDMD-ben [58]. Összességében a Serpinel.miR-30b/c kölcsönhatás kulcsfontosságú szabályozó szerepet játszik az emlőssejtek fenotípusaiban azáltal, hogy elősegíti a nyugalmi sejtek sejtciklusba való visszatérését. Az endogén TDMD-célpont másik példája, a neuronális regenerációval kapcsolatos fehérje (Nrep) gén, amelyről beszámoltak arról, hogy a miR-29b lebomlását 3'-vágással irányítja, szabályozva az általános motoros koordinációt és a motoros tanulást egerekben[59]. Normális esetben a Nrep a miR-29b expresszióját kizárólag a cerebelláris Purkinje neuronokra korlátozza, míg a miR-29 hely megzavarása a Prep-ben a miR-29b expresszióját kiterjesztette a kisagy szemcsés rétegére, ami abnormális motoros tanulás és koordináció egerekben [59]. Pontosabban, a Nrep-ben található miR-29 hely összekeverése idegi progenitor sejtekben a miR-29 izoformák hiányát eredményezte, amelyeket 3'-vágással vagy farokvágással termeltek[59]. Érdekes módon a Prep miR-29 helyről is kimutatták, hogy nagy szekvencia-hasonlóságot mutat a zebrahal nem kódoló RNS-mérlegével, amely szabályozza a szorongásszerű és felfedező viselkedést a zebradán [59]. Összességében a TDMD az endogén célpontokon keresztül elengedhetetlen az emlősök megfelelő agyi funkcióinak és viselkedésének fenntartásához, valamint a sejt fenotípusok szabályozásához.

4. A miRNS expressziós profilja dinamikus és szövetspecifikus az öregedés során

A szövetek öregedése során fokozatosan csökken a miRNS mennyisége, amelyről először a miRNS biogenezisének életkorral összefüggő csökkenése miatt számoltak be, amely a Dicer leszabályozása révén következik be[60]. Valójában kimutatták, hogy a miRNS biogenezis javítja a stressztűrő képességet és a hosszú élettartamot C. elegansban és egerek zsírszövetében, míg a specifikus miRNS-ek stresszrezisztenciával és öregedéssel járnak együtt[23,60]. Nemrég azt találták, hogy a miRNS-biogenezis gének Valójában nagymértékben megcélozzák az életkorral összefüggő folyamatokban részt vevő miRNS-ek, nevezetesen a miRNS-71, amelyről kimutatták, hogy csökkenti a globális miRNS-expressziót, és az mRNS-expressziós variabilitás növekedéséhez vezet az életkorral [19]. Ezek az eredmények összhangban vannak azokkal a korábbi bizonyítékokkal, amelyek szerint a miR-71 az egyik legtöbbet vizsgált miRNS az öregedés és a hosszú élettartam összefüggésében, és expressziója a korai-középső felnőttkorban jelentősen felszabályozott [24,25]. Érdekes módon a közelmúltban arról is beszámoltak, hogy a miR-71 serkenti az ubiquitin-függő fehérjeforgalmat, különösen a bélben, meghosszabbítva a C. elegans élettartamát, míg gátlása a szervezet proteosztázisát befolyásolta [61]. Különösen a C. elegans által a csillós AWC szaglóneuronokon keresztül érzékelt ételszagok 1) stimulálják az ubiquitin-függő fehérjedegradáció sejt-nem autonóm szabályozását az ubiquitin-proteaszóma rendszeren (UPS) és az endoplazmatikus retikulummal (ER) összefüggő fehérjedegradáción keresztül (ERAD) és 2) növelik a bél hőstressz ellenállását [61]. A szerzők kimutatták, hogy a miR-71 specifikusan gátolja a Toll-receptor-domain proteint (TIR-1) az amphid wing "C" (AWC) szaglóneuronjaiban, míg a miR-71 és/vagy a TIR{ {29}}A kiütő férgek UPS és ERAD diszfunkciót mutatnak, kiküszöbölve a táplálékforrás hatását ebben a válaszban [61]. Az egyik fontos kérdés, ami felmerül, hogy a miRNS szabályozó hálózatok számos szervezeti modellben rendkívül bonyolultak, és úgy tűnik, hogy a miRNS expressziós profilok szövetspecifikusak és ugyanakkor különböző szövetekkel összekapcsolódnak.

A legtöbb tanulmány, amely a miRNS-ek szerepét tárta fel az emlősök normális szöveteinek öregedésében, elsősorban az agyból és a vázizomszövetből származó minták felhasználásával végzett kísérletekre összpontosított, talán azért, mert ezek a szövetek hajlamosak az életkorral összefüggő betegségek kialakulására [62] Egy nagyon tanulmányozott A miRNS az öregedéssel és az életkorral összefüggő betegségekben a miR-34. Kimutatták, hogy ez a miRNS az öregedő C. elegansban felfelé szabályozott [63], míg túlzott expressziója meghosszabbítja Drosophila élettartamát, és csökkenti az időskori neurodegenerációra való hajlamot [64] Más organizmusokkal ellentétben azonban a miR{{7} } család káros szerepet játszik az emlősök agyának öregedésében, ahol a miR-34c felszabályozását az egér hippokampuszában mind a normál öregedési, mind az AD modellekben találták, és ez összefüggésbe hozható a kognitív hanyatlással [65]. Ezenkívül a miR-29a és miR-29b életkorral összefüggő felszabályozása az egér agyában a mikroglia szabályozási zavarához és a neurogyulladás fokozódásához vezet, ami szintén az agy öregedésének egyik előjele [66]. Hasonlóképpen, az öregedési folyamat során az izmok degenerációja és regenerációja felborul, ami az izom homeosztázisának elvesztéséhez vezet. Ezenkívül a miRNS-ek, nevezetesen a miR-29 összefüggésbe hozható a szarkopéniával, az izomműködés életkorral összefüggő csökkenésével, és kimutatták, hogy modulálják az apoptózist, az öregedést és az inzulinszerű növekedési faktor (IGF-1) jelátvitelét. öregedő izomsejtekben [67]. Így a miRNS-ek az öregedés biomarkereként használhatók egynél több szövetben, és specifikus, életkorral összefüggő fenotípusok, például szarkopénia esetén.

Nemrég tanulmányok egy csoportja a miR-206 szerepét tárta fel az érrendszeri (nevezetesen a szívizom) és a vázizomzat öregedésében és a homeosztázisban[68-74]. A miR-206 fokozott expressziója összefüggésbe hozható az erek öregedésével, különösen szívritmuszavarban szenvedő egyéneknél [74], és kimutatták, hogy gátolja a vaszkuláris simaizomsejtek proliferációját és elősegíti az érelmeszesedést[72,73]. Ezek a tanulmányok hangsúlyozzák egy adott emlős szövetben a miRNS-szabályozás feltárásának fontosságát annak érdekében, hogy új terápiás célpontokat találhassanak specifikus, életkorral összefüggő patológiákra.

Mindezeket a közelmúltbeli eredményeket figyelembe véve nyilvánvaló, hogy a miRNS szabályozó hálózatok bizonyos mértékig közvetítik az öregedést és a hosszú élettartamot. Mindazonáltal alapvető fontosságú tisztázni a miRNS-ek szerepét az egyes szervezeti modelleknél a miRNS szabályozó hálózatok összetett természete és az egyes miRNS-ek potenciális célpontjainak sokasága miatt. A következő szakaszokban közelebbről kiemeljük a miRNS-ek specifikusan életkorral összefüggő proteosztázis-csökkenésének hatását, amely magában foglalja a fehérje lebomlási és kiürülési folyamatokat, amelyeket az 1. ábra foglal össze, és elmélyülünk az emlősök öregedése során bekövetkező széles körű fehérje-aggregációra gyakorolt ​​​​potenciális hatásukban.

5. A miRNS szabályozás szerepe az agy és a vázizom életkorral összefüggő autofágiás hanyatlásában

Az emlős szövetek öregedése során számos proteosztázishoz kapcsolódó lebomlási útvonal fő modulátoraként írták le, a tudományos jelentések az autofágia-lizoszóma útvonalat (ALP) magában foglaló miRNS-szabályozó hálózatokra összpontosítottak, különös tekintettel a rapamicin (mTOR) komplex emlős célpontjára, főleg. az agyban és az izomban [24,75].Inukai és munkatársai (2012) végezték el az egyik első tanulmányt Solexa mély szekvenálás segítségével, hogy azonosítsák a kapcsolatot a miRNS-ek eltérő expressziója az agy öregedése és az mTOR jelátvitel között [24].cistanche แอ ม เว ย์Ebben a vizsgálatban a legtöbb eltérően expresszálódó miRNS relatív mennyisége csökkent a 24-25-hónapos egerekben a 5-hónapos egereknél, a KEGGenrichment elemzés pedig azt mutatta, hogy a miRNS-ek, nevezetesen a miR-5620 izomiR és miR-341 isomiR, részt vesznek az mTOR/proteinkináz B(Akt)/Forkhead box O osztályú (FOXO) jelátvitelben [24].

Az autofágia egyik típusa, az úgynevezett makrofágia, a citoplazmatikus komponensek lebomlását és újrahasznosítását foglalja magában, beleértve a sejttörmeléket és a hibásan hajtogatott fehérjéket, amelyek dupla membrán vezikulákba, úgynevezett autofagoszómákba vannak csomagolva, amelyek lizoszómákkal fuzionálódnak, és lizoszómális hidrolázok lebontják őket. 75]. A fehérje-aggregátumokat bekebelezhetik az autofagoszómák, és lebomlanak, az öregedés pedig megváltoztathatja az autofagosztikus kiürülést az autofagoszómaképződés hibái, a sikertelen autofagoszóma-lizoszóma fúzió és a lizoszóma savasodása miatt [76]. Az életkorral összefüggő autofágiás diszfunkció életkorral összefüggő betegségek, nevezetesen szarkopénia és neurodegeneratív betegségek kialakulásához is vezethet. A részletes áttekintést lásd [75]. Kimutatták, hogy a vázizom öregedése során az autofág aktivitás csökken a szarkopéniában szenvedő idős betegeknél és az egér izomszövetében, ahol az LC3, az autofagoszómák és autolizoszómák markere, valamint az E{10}}szerű ATG7 enzim fehérjeszintje csökken az életkorral [ 62]. A közelmúltban megerősítést nyert, hogy a miR{13}a kulcsszerepet játszik az agy öregedésének autofágiás aktivitásában, mivel felszabályozása hibás autofágiát és abnormális mitokondriális dinamikát eredményez a d-galaktóz által kiváltott öregedési patkánymodellekben [77]. Ugyanebben a vizsgálatban az autofágiás diszfunkciót egy miR-34a inhibitor beadásával fordították vissza a d-galaktóz által indukált SH-SY5Y sejtekhez, és az autofágiával kapcsolatos fehérjék, nevezetesen az LC3, a Beclin 1, fokozott expresszióját eredményezte. Az ATG7 és a P62[7] lebomlása együttesen a miRNS-34a hatékony terápiás célpont lehet az emlősagy életkorral összefüggő autofágiás hanyatlásának mérséklésére és/vagy visszafordítására.

Az izomban dúsított miRNS-ek, úgynevezett mio-miRNS-ek, mint például a miR-1 és miR-206, szabályozhatják a célpontokat a PI3K/AKT/mTOR/FOXO útvonalon keresztül, amely szabályozza a sejtciklust, a proliferációt és differenciálódási folyamatok a miocitákban [68-71]. A közelmúltban kimutatták, hogy a rendszeres fizikai ellenállás edzésen átesett hemodializált betegeknél alacsonyabb a miR-206 szintje, ami nagyobb myogenezist és kevesebb szív meszesedést eredményezett, ami az érrendszeri öregedés egyik jellemzője [69]. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy rendszeres edzés után a miR-206 leszabályozása valószínűleg serkenti a miogenezist az inzulinszerű növekedési faktor 1 (IGF1) kötődése és a PI3K/AKT/mTOR útvonal aktiválása révén [70]. Hasonlóképpen, az emberi vázizomzatban 26 miRNS-t azonosítottak úgy, hogy az életkor, a testmozgás vagy a kettő kombinációja szabályozza, így kilenc ilyen miRNS, nevezetesen miR-99a-5p, miR{{18 A }}b-5p, miR-100-5p, miR-199a és miR-196b-5p validált célszekvenciákkal rendelkezik a 3'UTR-en belül Az Akt/mTOR jelátviteli útvonalban részt vevő célgének, mint például az mTOR, Akt, az MTOR-komplex 1 (RPTOR) regulációval kapcsolatos fehérje és az IGF1[71].

Megjegyzendő, hogy a miR{0}} döntő fontosságú az izom homeosztázisában is, mivel fenntartja az autofágiát a foszfoinozitid-függő protein kináz 1 (PDK1) közvetlen célzásával, elősegíti az Akt-mTORCl jelátvitelt, és csökkenti a miocita apoptózist a kaszpáz 9 célzásával. [69]. A MiR-378-knockout egerek károsodott autofágiát és hibás mitokondriumok felhalmozódását mutatták, míg a miR-378 túlzott expressziója csökkenti az unc-51-szerű autofágiát aktiváló kináz 1 (ULK1) foszforilációját, ami ezt követően elősegíti a autofagoszómák képződése, ezt az eredményt a C2C12 myotube sejtvonalban az LC3 expressziója és pontja igazolta[69]. Ez a tanulmány azért fontos, mert megerősíti, hogy a miR{17}} jótékony szerepet játszik az autofágia elősegítésében, és azonosítja két közvetlen célpontját: (1)PDK1, amely aktiválja az Akt-t és az mTORCl-t, hogy elősegítse az autofágiát a vázizomzatban, és (2) a kaszpáz-9, amely elnyomja a myocyta apoptózist. Mindazonáltal az autofágia miRNS-szabályozásának számos aspektusa még feltárásra vár a szövetek öregedésével összefüggésben, különösen emlősfajok esetében.

Az életkorral összefüggő fehérje-aggregáció összefüggésében a miR-1-ról kimutatták, hogy szabályozza az izomműködést és javítja a garat pumpálását válaszul a proteotoxikus stresszre idővel, miközben elnyomja a poliglutamin 35(polyQ35) fehérje aggregációt is C.elegans-ban [30]. ]. A v-ATPáz alegységet, a vha{6}}-t a miR-1 közvetlen célpontjaként azonosították, amely szabályozza a lizoszómális biogenezist és funkciót [30]. Ezért a miR-1-t mint feltételezett terápiás stratégiát kell tanulmányozni az izomspecifikus fehérje-aggregáció leküzdésére és az izommotilitás javítására az élettartam során. Korábban kimutatták, hogy a miR{11}} megnövekedett szintje elősegíti az autofágiát, így csökkenti a fehérje-aggregátumok felhalmozódását a C. elegans-ban és az emlőssejtekben[78] Az egérkérgi neuronokban és a HeLa-sejtekben a miR{13}} aktiválódik. autofágia a Tre-2/Bub2/CDC16(TBC) Rab GTPáz-aktiváló fehérje (TBC1D15) megcélzásán keresztül, válaszul a mutáns huntingtin aggregátumok felhalmozódására[78]. Kimutatták, hogy a TBC1D15 blokkolja az autofágiát a Rab7 inaktiválásával, amely szabályozza az autofagoszóma és lizoszóma fúziót. A miR{24}} ismét hatékony jelöltnek tűnik az öregedésgátló terápiákban, amelyek az autofágiával kapcsolatos folyamatokat célozzák meg.

6. A miRNS-ek közvetítik az ubiquitin-proteoszóma rendszert az agy öregedésében és az izomsorvadásban

Az ubiquitin-proteaszóma rendszer (UPS) egy sejtes proteolitikus lebomlási folyamat, amelynek központi komponense a 26S proteaszóma, amely két 19S szabályozó komponenst és egy 20S magot foglal magában [79]. A proteaszomális aktivitás csökken a normál öregedés és a neurodegeneráció során [80]. Az elmúlt évben két tanulmány írta le a miRNS-szabályozás hozzájárulását az UPS-sel kapcsolatos változásokhoz az öregedés során, nem betegség kontextusban [81-83]. Például azt találták, hogy a miR-127-5p csökkent expressziót mutat az LPS által kiváltott ischaemián átesett idős C57BL/6] egerek agyában, és először azonosította a 26S proteaszóma nem ATPáz szabályozó 3. alegységét (Psmd3). mint az egyik célpontja [82]. Ez a tanulmány azért fontos, mert a szerzők nemcsak egy agyi miRNome-ot biztosítottak az érett miRNS-szekvenálással, hanem egy új miRNS-t is azonosítottak az agyban, a miR{19}}-t, amely összefüggésbe hozható a sejt apoptózisával és proteaszóma aktivitásával az öregedés és az ischaemia során. Ezenkívül az apolipoprotein E(ApoE c4) polimorfizmus egészséges hordozóiban, amelyek az A kiürüléshez és az AD kialakulásának fokozott kockázatához kapcsolódnak, a miR-153-3p megnövekedett, ami az eritroid{{ nukleáris faktor blokkolásához vezet. 23}}rokon faktor-2(Nrf2) által közvetített proteaszóma funkció és az eritrocita A felhalmozódása a plazmában [81] Ezenkívül a proteaszómához kapcsolódó komponensek, például a plazma Kelch-szerű ECH-asszociált protein 1 (Keapl) és Az eritrocita hiszton-dezacetiláz 6 (HDAC6) szintje szintén megemelkedett az Apoes4 hordozókban, összehasonlítva a nem hordozókkal [81]. Az ApoE a4 polimorfizmus a proteoaszómához kapcsolódó komponensekkel és a miR{40}}p-vel együtt plazma- vagy keringési markerként használható az A-felhalmozódással szembeni sebezhetőség és a kapcsolódó proteaszómális diszfunkció értékelésére az agy öregedése során, és ezzel egyidejűleg a kóros időskori neurodegeneráció és fehérje aggregáció kialakulására való hajlam értékelésére, így non-invazív mércét biztosítva a hordozók számára.

Az izomsorvadást az UPS-útvonalon keresztüli rendellenes fehérjedegradáció jellemzi [83].mennyi cistanche-t kell venniA vázizomzatban az izomgyűrűs ujj 1 (MuRF1) és az izomsorvadás F-box (MAFbx)/atrogin-1 olyan E3 ubiquitin ligázok, amelyekről úgy gondolják, hogy részt vesznek a szubsztrátok ubikvitinációjában a 26S proteaszóma általi lebontás érdekében, ahol ezeknek az UPS-komponenseknek a növekedése elősegíti az izomsorvadást [83]. Az izomsorvadás során a MuRFI és a MAFbx/atrogin{7}} túlzott expressziója következik be, míg ezen komponensek gátlása lassítja az izomvesztést [84,85].bioflavonoidokSzámos tanulmány rávilágított a miRNS-ek szerepére a MuRFl és a MAFbx/atrogin{0}} expresszió szabályozásában. Például kimutatták, hogy a miR-23a gátolja a MuRFl és MAFbx/atrogin-1 transzlációs aktivációját, ellensúlyozva az izomsorvadást egy dexametazon által kiváltott izomsorvadás egérmodellben [86].mi az a cistancheEzen túlmenően az izomspecifikus miR{1}} fokozott expressziója csökkenti a HSP70 szintet, csökkenti az AKT foszforilációját és a FOXO3 aktiválódását, végül pedig a MuRFl és a MAFbx/atrogin-1 expressziójának fokozódását eredményezi. dexametazon által kiváltott izomsorvadás során egerekben [87]. A miR{8}} dexametazon indukció hatására a HSP70/Akt jelátvitelen keresztül szabályozza a FoxO3a defoszforilációját és ezt követő aktiválását, amely közvetlenül vagy közvetve gátolja az izomsorvadást ellensúlyozó fehérjéket [87] Újabban a MuRF1 és MAFbx/ gátlása. Kimutatták, hogy az atrogin-1 transzkripciója javítja az izomvesztést a vázizomzatban (konkrétan a gastrocnemius izmokban) a 40-hetes öregedési gyorsulásra hajlamos 8 (SAMP8) egerek esetében, összehasonlítva az életkorhoz igazodó öregedéssel - gyorsított egérrezisztens (SAMR1) egerek epigallocatechin -3-galláttal (EGCG) végzett stimulációt követően, amely a zöld tea katechin komponense, amelyről ismert, hogy javítja az izomvesztést [88]. Kimutatták, hogy az EGCG gátolja a miosztatint és fokozza a miR-486-5p-t, amely közvetlenül elnyomja a foszfatáz és tenzin homológot (PTEN), fokozza az Akt foszforilációt, és az aktív FoxOla gátlását, valamint a MuRFl és MAFbx/atrogin{{ 25}} transzkripció a 40-hetes SAMP8 egerek vázizomzatában, valamint a késői passzázs C2C12 myoblast sejtekben [88]. Ez a tanulmány egy egyedülálló izomvesztési beavatkozást tárt fel a zöld tea EGCC komponensének felhasználásával az ubiquitin-proteaszóma folyamat miRNS-szabályozásának és a PI3K/Akt/FOXO jelátvitelének megváltoztatására a vázizomzatban. Valójában ezek az eredmények bizonyítékot szolgáltatnak arra, hogy a miRNS-hez kapcsolódó UPS aktiválása elsősorban a MuRFI és a MAFbx/atrogin-1 vázizomba történő megcélzásával segíti elő az izomsorvadást.

7.miRNS-ek mint UPR és fehérje-aggregáció szabályozók

Stresszkörülmények között a rosszul hajtogatott fehérjék felhalmozódnak az ER lumenében, és kiváltják az UPRER-t e fehérjék lebomlásához három kulcsfontosságú útvonalon, nevezetesen a protein kináz RNS-szerű ER kinázon (PERK), az inozit igénylő -1 alfa enzimen keresztül. (IRE-1o)/X-box-kötő fehérje-1 (XBP-1), valamint az aktiváló transzkripciós faktor 6 (ATF6) útvonala[890]. Az UPRFR aktivitás csökken az öregedő ER stressz körülményei között, míg az XBP-1 túlzott expressziója növelheti az ER stressz-ellenállását és a hosszú élettartamot [89,90]. Összességében nyilvánvaló, hogy az UPRER funkcionális szerepet játszik az öregedésben és az élettartamban.

A miRNS-ekről számoltak be, hogy vagy közvetlenül modulálják az ER stresszválaszt, vagy ezzel szemben az ER-stressz révén szabályozáson mennek keresztül[91]. Valójában az ER stressz érzékelők, nevezetesen a PERK, közvetlenül szabályozhatják a miRNS expresszióját, koordinálva a pro- és anti-apoptotikus jelátvitelt ER stressz esetén [92]. Például a miR-30c-2-3p PERK-közvetített jelátvitelen keresztül az XBP-1 mRNS csökkenéséhez vezet, ami ezt követően elősegíti a sejthalált NIH-3T3 fibroblasztokban [92 ]ER-stressz során a miR-106b-25 család PERK-aktiváción keresztüli leszabályozása lehetővé teszi a pro-apoptotikus B-sejtes limfóma 2 (BCL-2) család gének aktiválását, mint pl. Bim, így ER-stressz által kiváltott apoptózist vált ki a sejtvonalakban [93]. A miR106b-25 család lecsökkent szabályozását és az ER-stressz által kiváltott apoptózist egy ALS egérmodellben (mutáns SOD1 G93A) is megtalálták, amely ezt a miRNS-családot és célpontjait az ALS neurodegenerációjához kapcsolja[93]. A közelmúltban egerek kérgi és hippocampális neuronjaiban, a szarvasmarha szérumalbumin (AGE-BSA) végtermékeinek előrehaladott glikációjával történő stimulációval ER stressz indukálására, miR-24,-27b,{{ 30}},-224,-290,-351 és-488 alulszabályozottnak bizonyult, míg az UPR célpontjainak mRNS-e (Prk, Irela, Chop és Puma) felszabályozott, ami azt jelzi, hogy ezek a miRNS-ek valószínű UPR-szabályozók [94]MiRNS-célpont-előrejelző algoritmusok segítségével a szerzők azt találták, hogy a PERK célpontja a miR-24 és miR-488, az Irelo pedig a miR{{ 40}},-124,-290,-351 és -488, Chop by miR-224, and Puma by miR-24,{{ 47}}b és -351 [94]. A cukroknak való kitettség során a fehérjék előrehaladott glikációja kölcsönhatásokat eredményez a fejlett glikációs végtermékek (AGE) és a RAGE (AGE-k receptora) között, ami elősegíti az aberráns toxikus fehérjék felhalmozódását, az ezt követő celluláris oxidatív stresszt és az ER stresszt[94]. Ezen túlmenően ezen miRNS-ek némelyikét a neurodegenerációval kapcsolatos expressziós profilozási vizsgálatokban is megtalálták, nevezetesen miR-27b, -124 és -488 [95], ami arra utal, hogy ezek a miRNS-ek alkalmasak lehetnek az öregedés markerei mindkét kontextusban. Mindazonáltal a fehérje-aggregáció és a miRNS diszreguláció közötti közvetlen ok-okozati összefüggést még meg kell állapítani mind az egészséges öregedés, mind az életkorral összefüggő kóros neurodegeneráció összefüggésében.

8. A miRNS-kötő fehérjék a proteosztázis hálózati komponensein keresztül az élettartamot is szabályozzák

Számos jelentés kimutatta, hogy a miRNS-kötő fehérjék a proteosztázis hálózati komponenseken keresztül szabályozzák az öregedést. A C. elegans-ban például kimutatták, hogy az Argonaute, Dicer, Drosha és DGCR8/Pasha szabályozza az öregedést és a hosszú élettartamot [19,24,25]. Kimutatták, hogy az argonaute-1 (alg-1) elősegíti a hosszú élettartamot, míg az argonaute-2(alg-2) lerövidíti az élettartamot, ahol a mutáns algák sok eltérően expresszálódó génje{10 }} és alg{11}} A C elegans az inzulin/IGF-1 jelátviteli (IS) útvonal részét képezi, a DAF-on keresztüli szabályozással. 16/FOXO [96]. Ezen túlmenően, különösen az alg-1 mutánsokban, az 1-es hősokk-faktor (hsf1), egy transzkripciós faktor, amely a hősokk-stressz válasz része, alászabályozott [96]. Huntingtin aggregációs sejttenyészetek és egérmodellek, valamint a Huntington-kórban szenvedő betegektől származó post mortem minták azt is kimutatták, hogy az Argonaute{20}}(AGO2), a RISC egyik fő összetevője, újra lokalizálódik és felhalmozódik a stresszszemcsékben a mutáns Huntingtin (mHTT) aggregátumokat expresszáló striatális neuronokban találhatók, így akadályozva a késői autofagoszóma és lizoszóma fúziót, és ezzel egyidejűleg a miRNS-expresszió globális növekedéséhez vezet [31]. Az AGO2 relokalizációja miatt azonban és az AGO2-miRNS komplexek kialakulása stresszgranulátumokban, a szerzők megjegyezték, hogy az általános miRNS-aktivitás, különösen a célcsendesedés gátolt az mHTT-t expresszáló neuronokban [31]. Ebben az esetben kimutatták, hogy a fehérje-aggregátumok megzavarják az autofág clearance-et, ami elősegíti az AGO2 felhalmozódását, valamint a miRNS-szintek és -aktivitás megváltozását, ami esetleg idegi károsodáshoz vezethet. Ezek az eredmények egy új perspektívát mutatnak be, amelyet a 2. ábra foglal össze, amely rávilágít az életkorral összefüggő fehérje-aggregáció szerepére az autofágiás diszfunkcióban, a miRNS biogenezisében és a miRNS-aktivitásban az emlősök öregedése során (2. ábra).

a neuronok túlélése azáltal, hogy csökkenti a thapsigargin által kiváltott ER-stresszel szembeni sebezhetőséget, ami arra utal, hogy a Dicer-en keresztüli miRNS-biogenezis neuroprotektív az ER-stressz ellen. A Dicer öregedés közbeni leszabályozása veszélyeztetheti a miRNS biogenezist, és felhalmozódott ER stresszhez és a dopamin neuronok neurodegenerációjához vezethet[9]. Az innovatív szekvenálási technikák, mint például a fotoaktiválható ribonukleoziddal megerősített térhálósítás és az immunprecipitáció (PAR-CLIP) szekvenálás, a Dicer alternatív funkcióit azonosították emberi sejtekben, valamint C.elegans-ban, ahol kimutatták, hogy a Dicer részt vesz számos szerkezeti elem lebontásában. RNS-ek, amelyek korábban más módszerekkel nem voltak kimutathatók [9]

Ezenkívül a Drosha képes levágni az mRNS-ekbe ágyazott hajtűszerkezeteket, destabilizálja azokat, és ezáltal közvetlenül szabályozza az mRNS expresszióját. Kimutatták, hogy a Drosha mRNS-eket hasít olyan differenciációs faktorok érdekében, amelyek alapvetőek a neurogenezishez[10]. Ezen túlmenően, vírusfertőzéskor a Drosha a citoplazmába exportálódik, hogy hasítsa a vírus genomiális RNS-t a vírus replikációjának visszaszorítása érdekében [101, 102]. A Drosha foszforilációja és nukleáris exportja hősokkot és oxidatív stresszt követően is megtörténik, ami károsítja a Drosha által közvetített miRNS biogenezist[103]. Egy másik innovatív szekvenálási technika, az úgynevezett formaldehid keresztkötő immunprecipitáció és szekvenálás (fCLIP-seq), feltárta, hogy a Drosha a nem-miRNS-ből származó nem kanonikus szubsztrátokat rövid hajtűkké hasítja, kis RNS-eket generálva. [104] A PAR-CLIP és az fCLIP segítségével protokollok a miRNS-kötő fehérjék és a strukturális RNS-ek közötti lehetséges kölcsönhatások azonosítása szövetmintákban, valamint az életkorral összefüggő betegségek összefüggésében [104]. Összességében ezeknek a tanulmányoknak az eredményei új kutatási utakat kínálnak a miRNS biogenezis komponenseinek megcélzására a miRNS expressziójának megváltoztatására, és esetleg új mRNS célpontokra, hogy növeljék a proteosztázis hálózat hatékonyságát a toxikus fehérjék eltávolításában és gyengítsék az életkorral összefüggő fehérje aggregációt.

9. Következtetések

Ennek az áttekintésnek a fő célja az volt, hogy a közelmúltban végzett tanulmányok alapján alátámasztó bizonyítékokat szolgáltasson arra az izgalmas új lehetőségre vonatkozóan, hogy a miRNS-ek és bizonyos mértékig a miRNS-kötő fehérjék közvetlenül szabályozhatják a proteosztázist, ami a szervezet élettartamának növekedése szempontjából lényeges, és az egészséges szövetek öregedésének markereként is használhatók az életkorral összefüggő betegségekkel való összehasonlításhoz. Nevezetesen, a proteosztázishoz kapcsolódó lebomlási útvonalakban, például az UPS-ben és az ALP-rendszerben a miRNS-célgének nagymértékben szövetspecifikusak az emlős agyában és a vázizomzatban az öregedés során, különféle szervezeti modellekben. Ezen túlmenően, a miRNS-szabályozás szerepe a fehérjelebontási és -kiürülési mechanizmusok életkorral összefüggő diszfunkciójában még nyilvánvalóbbá vált az emlősök agyával és vázizomszöveteivel végzett legújabb vizsgálatok során.vegyél cistanche-tAz emlősök öregedése során a miRNS által közvetített proteosztázis szabályozását demonstráló eredmények alapján azt feltételezzük, hogy a jövőbeni tanulmányoknak fel kell tárniuk a közvetlen ok-okozati összefüggést a fehérje aggregáció és a miRNS diszreguláció között mind az egészséges öregedés, mind az életkorral összefüggő kóros neurodegeneráció és izomsorvadás összefüggésében. A 2. ábrán láthatók. Mivel az öregedés normál és patológiás összefüggéseiben is vannak átfedő miRNS-profilok, a miRNS-ek modulálásának lehetősége, különösen a fehérje-clearance-t és az autofágiával kapcsolatos géneket célzó miRNS-ek szintjének növelése fontos lehet a jövő szempontjából. öregedésgátló terápiás stratégiák.

A szerző közreműködése: Conceptualization, SF, VM, ARSand MAS; írás – eredeti tervezet előkészítése, SF; írás – áttekintés és szerkesztés, SF, VM., MF, AR, GM, ARS és MAS vizualizáció, SF és VM; források,GM, A.RS.és MAS;felügyelet, A.RS.és M.ASS, finanszírozás beszerzése, GM, ARSés MASSA.Minden szerző elolvasta és elfogadta a kézirat közzétett változatát.

Finanszírozás: Ezt a kutatást a PORTUGÁL TUDOMÁNYOS ÉS TECHNOLÓGIAI ALAPÍTVÁNY (FCT) és a FEDER (FUNDO EUROPEU DE DESENVOLVIMENTO REGIONAL) finanszírozta a COMPETE2020, VERSENYKÉPESSÉG ÉS NEMZETKÖZI OPERATÍV PROGRAM (INTERNATIONAL)-}} FEDER-022184;WISDOM: POCI-0145-FEDER-029843); MEDICIS(CENTRO-01-0246-FEDER-000018);és projekt "Piloto para an dolgoza de uma estrategia e uma rede region para a medicine personalized/precisao" Grant(CENTRO-08-5864-FSE{{9} }).

Az iBiMED kutatási egységet az FCT (UID/BIM/04501/2020) támogatja. Az SF-t és az MF-et közvetlenül az FCT-támogatások támogatják (SFRH/BD/148323/2019 és SFRH/BD/131736/2017). Az A.RS.-t egyéni CEEC-kisegítő kutatási szerződés (CEECIND/00284/2018) támogatja.

Ez a cikk az Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 3232. https://doi.org/10.3390/ijms23063232 https://www.mdpi.com/journal/ijms