A feniletanoid-glikozidok terápiás potenciálja: Szisztematikus áttekintés

Absztrakt:

Fenil-etanol-glikozidok(PhG-k) általában vízben oldódó fenolos vegyületek, amelyek számos gyógynövényben előfordulnak. 2020 júniusáig több mint 572 PhG-t izoláltak és azonosítottak. PhG-k rendelkeznekantioxidáns,neuroprotektív, gyulladáscsökkentő, antibakteriális, vírusellenes, antidiabetikus, rákellenes, éselhízás elleni tulajdonságok. Ezen ígéretes előnyök ellenére a PhG-k nem teljesítették terápiás alkalmazásukat rossz biológiai hozzáférhetőségük miatt. Vizsgálják azokat a kísérleteket, amelyek arra irányulnak, hogy megértsék metabolikus útjaikat a biológiai hozzáférhetőségük javítása érdekében. Ebben az áttekintő cikkben először összefoglaljuk a PhG-vegyületek számát, ami nem pontos az irodalomban. Áttekintik a PhG-k biológiai aktivitásaival, szerkezet-aktivitás összefüggéseivel, mechanizmusaival és különösen klinikai alkalmazásaival kapcsolatos legfrissebb információkat. Összefoglalják a PhG-k biológiai hozzáférhetőségét, és elemzik az alacsony biológiai hozzáférhetőséghez vezető tényezőket. A PhG-k biológiai hozzáférhetőségének javítását célzó módszerek, például a bioenhancerek és a nanotechnológia legújabb eredményeit is összefoglalják. Szóba kerülnek a PhG-k meglévő tudományos hiányosságai is az ismeretek terén, kiemelve a jövőbeni kutatási irányokat. Kulcsszavak: fenil-etanol-glikozidok; Biohasznosulás; akteozid; Salidroside;Echinakozid

Fenil-etanol-glikozidok specifikációja a Cistanche Herba-ban

Bevezetés

A feniletanoid-glikozidok (PhG-k) általában vízben oldódó fenolos vegyületek, amelyek számos gyógynövényben előfordulnak. PhG-ket izoláltak gyógynövények gyökereiből, száraiból, kéregéből, leveleiből, virágaiból, gyümölcseiből és magjaiból, valamint szuszpenziós sejtkultúrákból, kalluszszövetekből és szőrös gyökértenyészetekből. Különféle növényi alapú élelmiszerekben is megtalálhatók, például ehető virágokban és teában. Felhalmozódásuk azonban az egyes növényi szervekben jelentősen eltérhet1-3. A fő PhG-k az Acanthaceae, Berberidaceae, Asteraceae, Gesneriaceae, Lamiaceae, Loganiaceae, Magnoliaceae, Oleaceae, Orobanchaceae, Plantaginaceae, Portulacaceae, Rosaceaceaeaceaeae,4aria és Scrophueae családból származnak. Például összesen 69, 51, 21 és 16 PhG-t izoláltak a Cistanche herba5, a Forsythiae fructus6, a Magnoliae officinalis7 és a Houttuynia cordata8 törzsekből. Az akteozid (más néven akteozid), az egyik reprezentatív PhG-k, széles körben elterjedt a Lamiaceae, Plantaginaceae, Scrophulariaceae és Orobanchaceae családban9. 1994-ben Jiménez és Riguera 1992 előtt 155 PhG2 szerkezetét és biológiai aktivitását foglalta össze. 2008-ban Fu et al. áttekintést adott az 1997 és 2007 között izolált 190 új PhG-vel kapcsolatban elért eredményekről10. A 2009-2016 során azonosított 116 új PhG részletes információi 2016-ban kerültek megadásra3. Jelen áttekintésben az 1. és 2. táblázatban foglaltuk össze azt a 111 PhG-t11-56, amelyet korábban még nem vizsgáltak át (1993-1997, 2007-2009 és 2016-jelenleg) az 1. és 2. táblázatban. Az új PhG-k (Ginkgoside C és D) 2020. június 16-án jelentek meg. 2020 júniusáig legfeljebb 572 PhG-t azonosítottak a természetből. Ez az 572 PhG a növényvilág 21 rendjében és 35 családjában oszlik meg (1. ábra). Meg kell jegyezni, hogy néhány azonosított PhG-t nem publikáltak angolul. Így a tényleges azonosított számnak 572-nél nagyobbnak kell lennie. Általában a PhG-k alapszerkezete egy hidroxi-fenil-etil-egységből áll, mint aglikon, amely a C{{41-nél glikozidos kötésen keresztül egy cukorrészhez, többnyire -D-glükopiranózhoz kapcsolódik. }} webhely. A legtöbb esetben a glükózrészt egy hidroxi-fahéjsav-származékkal, például kávésavval, kumársavval, fahéjsavval és ferulinsavval észterezik. Többek között ramnóz, xilóz, arabinóz, allóz, galaktóz és apióz is kapcsolódhat a glükózmaradékhoz (2. ábra, 1. és 2. táblázat). A cukor- és hidroxi-fenil-etil-csoportok sokfélesége a PhG-k nagy változatosságát teszi lehetővé. Általában a cukrok száma egytől háromig terjed. Alkalmanként azonban négy- és ötcukros maradékokat is találnak. A hidroxi-fenil-etil-részekhez kapcsolódó cukrok száma szerint a PhG-k monoszacharid PhG-k, diszacharid PhG-k, triszacharid PhG-k, tetraszacharid PhG-k és pentaszacharid PhG-k4 osztályozhatók. A mai napig 10 tetraszacharid PhG-ről számoltak be, nevezetesen a magnolozidok C57, ballotetroside58, trichosantozid B59, marruboside60, velutinosides I61, velutinosides II61, lunariifolioside62, raduloside64, barlerinoside6, 5 és a barlerinosides 64, 5. 2015-ben csak egy pentaszacharid PhG-t jelentettek, a yulanosid A-t az M. salicifolia-ból66

A legtöbb tisztított PhG fehér, barna vagy sárga amorf por, nagy polaritással. Poláros oldószerekben oldódnak, de nem poláris szerves oldószerekben oldhatatlanok67. A PhG-kben az erős ultraibolya (UV) abszorpció jellemzőiként ezeket a vegyületeket könnyű UV spektrofotométerrel monitorozni. Az egyes PhG-k specifikus UV-spektruma indexként is szolgálhat a szerkezet következtetéséhez. Például az Acteoside és az izoActeoside UV-abszorpciós csúcsai 232, 246, 289, 332 nm, illetve 232, 246, 286, 328 nm68. És aztechinakozid236, 288, 330 nm69. A PhG-k és a PhG-ben gazdag kivonatok különféle előnyöket mutattak, például antioxidáns aktivitást, neuroprotektív hatást, gyulladáscsökkentő aktivitást, antibakteriális hatást, vírusellenes aktivitást, cukorbetegség-ellenes aktivitást, rákellenes aktivitást és elhízás elleni aktivitást3, 9. 3. ábra a „PhG-kkel” kapcsolatos cikkek számát és a Web of Science-ben indexelt cikkek idézettségét mutatja, ami a publikáció jelentős növekedését mutatja ezen a területen. Bár több mint 572 PhG-t izoláltak és azonosítottak, közülük csak néhányat tanulmányoznak alaposan. Például a salidrosidról, az akteozidról,echinakozid, a forzitozid 1746, 1258, 538, 370 és 230 izoakteozid. És az akteoziddal, salidrosiddal,echinakozid, a forzitozid 19356, 14352, 6468, 3234 és 4098. Más PhG-k 100-nál kevesebb publikációval rendelkeznek. A publikált közlemények számát és a specifikus PhG-k közleményeinek hivatkozási számát is a 3. ábra mutatja. A számos ígéretes biológiai aktivitás ellenére a PhG-k nem teljesítették a terápiás alkalmazásokat a rossz orális biológiai hozzáférhetőség miatt3. Az Acteoside biológiai hozzáférhetősége 0,12 százalék volt patkányokban, miután az Acteosidet 100 mg/kg orális adagban (po) és 3 mg/kg intravénás injekcióban (iv) 70 adták be 70 , de a vActeosidein kutyák biohasznosulása 4 körül volt. százalékban a vActeozid 40 mg/kg intragasztrikus beadása után (ig) és 5 mg/kg iv71. A biológiai hozzáférhetőségeechinakozid, and angoroside C in rats at the dose of 100 mg/kg i.g. and 5 mg/kg i.v., was reported to be 0.83%72 and 2.1%73 , respectively. The bioavailability of forsythiaside (100 mg/kg p.o. and 5 mg/kg i.v.) and poliumoside (200 mg/kg p.o. and 10 mg/kg i.v.) in rats was 0.5%74 and 0.69%75 , respectively. Feng et al. compared the pharmacokinetic and bioavailability characteristics of savaside A, vActeoside and isovActeosidein rats after the compounds were given at the dosages of 1000 mg/kg p.o. and 5 mg/kg i.v.. The bioavailability order of the three PhGs appears to be vActeoside> isovActeoside>savaside A76 . Zhang és munkatársai négy PhG (vActeoside isovActeoside martynozid és krenatozid) farmakokinetikáját vizsgálták 10.0 g nyers Acanthus ilicifolius gyógynövény/kg orális adagolása után patkányoknak. Bár a négy PhG-nek hasonló a molekulaszerkezete, eltérő eliminációs felezési idejüket (T1/2) és a görbék alatti területeiket (AUC0–t) különböztették meg, 3,4 és 9,0 óra, illetve 1826,3 és 23,6 óra között. ug/L×h, illetve77 . A különböző dózisok és adminisztrációs minták befolyásolhatják a PhG-k biológiai hozzáférhetőségét. Van azonban egy kivétel. A szalidrozid biológiai hozzáférhetősége 51,97 százalékos volt 78 . Ami az okokat illeti, amiért a szalidrozid biohasznosulása szignifikánsan magasabb volt, mint a többi PhG-é, ez a viszonylag egyszerű szerkezetének tudható be (2. ábra). A szalidrozid a fenil-etanolból és szacharózból álló monoszacharid PhG-k közé tartozik, és viszonylag nagy polaritása lehetővé tette, hogy bonyolult anyagcsere-folyamatok nélkül könnyen ürüljön ki a vizeletből. A szalidrozid nagyobb abszorpciója nyilvánvalóan magasabb biológiai hozzáférhetőségéhez is vezethet, mint más PhG-ké (5.1. pont). Számos megközelítést alkalmaztak a PhG-k biológiai hozzáférhetőségének javítására, mint például a bioenhancerek, a -ciklodextrin kapszulázás, a liposzómális PhG-k, a nanorészecskék és a foszfolipid komplex. A 90-es évek óta számos értékelés született a PhG-kről. Jiménez és Riguera már 1994-ben áttekintette a PhGs2 izolálását, tisztítását, valamint szerkezetét és biológiai aktivitását. Pan és mtsai. kiemelte a természetes PhG-k farmakológiai tevékenységét 2003-ban79. Fu és mtsai. 2008-ban foglalta össze a PhG-k fitokémiáját és bioaktivitását10. Radev et al. 2010-ben megjelent egy mini áttekintés a PhG-k farmakológiai hatásairól80. Xue és Yang összefoglalta a PhG-k fitokémiája, farmakológiája és farmakokinetikája terén 2016-ban elért eredményeket3. Alipieva et al. áttekintette a vAkteozid, a legnépszerűbb fenil-etanol-glikozid bioszintézisét és farmakológiai jelentőségét 2014-ben9. Liu et al. általánosította eloszlását, extrakciós módszereit, rossz farmakokinetikáját és terápiás felhasználásátechinakozid2018-ban . Tao et al. részletes összefoglalót adott a különböző Rhodiola fajok kémiai, farmakológiai, toxikológiai és klinikai vizsgálatairól, amelyekben a salidrosid volt a jellemző kémiai összetevő 201982-ban. Nincsenek azonban átfogó áttekintések a PhG-k stabilitására, biotranszformációjára, klinikai alkalmazására és biológiai hozzáférhetőségére vonatkozóan. Ez az áttekintés összefoglalja a PhG-k kémiájával, farmakológiájával, stabilitásával, klinikai alkalmazásával, farmakokinetikájával, metabolitjaival és biotranszformációjával kapcsolatos legfrissebb információkat. A PhG-k biológiai hozzáférhetőségének javítására irányuló módszerek – például a bioenhancerek és a nanotechnológia – legújabb eredményeit is összefoglaljuk. Szóba kerülnek a PhG-k meglévő tudományos hiányosságai is az ismeretek terén, kiemelve a jövőbeni kutatási irányokat

2. PhG-k farmakológiája

Beszámoltak arról, hogy a PhG-k különféle biológiai aktivitással rendelkeznek sejt- és állatmodellekben. Itt összefoglaljuk a PhG-k lehetséges egészségügyi előnyeit, és kiemeljük a PhG-k farmakológiájának szerkezet-aktivitás kapcsolatát és mechanizmusait.

2.1 Antioxidáns és szabad gyökfogó aktivitásaFenil-etanol-glikozidok

Számos PhG és PhG-ben gazdag kivonat erős antioxidáns aktivitást mutatott. Két új PhG-t, a makrofilozid E-t és a makrofilozid F-et, valamint nyolc ismert PhG-t (jionozid C, forzitozid B, aliszonozid, akteozid, izoakteozid, martinozid, izomartinozid és leukoszceptozid) izoláltak a Callicarpa macrophylla-ból. Mind a tíz PhG magas vagy közepes antioxidáns hatást mutatott 2,72 és 38,65 μM közötti IC50 értékkel a DPPH vizsgálatban43. A Plantago majorból izolált akteozid mind a DPPH-gyököket (IC50, 11,27 μM), mind a szuperoxidgyököket (IC50, 1,51 μM) jelentősen megköti. Az akteozid gátolhatja a lipopoliszacharidok által kiváltott nitrogén-monoxid termelését is RAW264.7 makrofágokban (IC50, 75,0 μM) 83. Hét PhG (plantalid A, vAkteozid plantamajosid, martynozid, himalozid B, martynozid, himalozid B, desrhamnosidból fedezett fel és PHDP radikálisan fedezték fel a desrhamnosyl-asszidot. 22,9-88,5 μM közötti IC50-értékekkel. Míg a P. asiatica más 22 vegyülete gyenge antioxidáns aktivitást mutatott85. Ezenkívül kimutatták, hogy a VActeozid Az akteozid és a szalidrozid két fő PhG, amelyek hozzájárulnak az Osmanthus fragrans virágok nagy antioxidáns kapacitásához85. A M. officinalisból származó mind a kilenc PhG-ről (Ia, Ib, Ic, IIa, IIb, IIIa, Iva és Va magnolozidok és crassifoliosid) erős szabad gyökfogó potenciált találtak, IC50-értéke 11,79 és 20,99 μM között van, és a magnolosid IA. (IC50, 11,79 μM) volt a legerősebb86. A crassifoliosid (IC50, 21,38 μM), a magnolozid IIa (22,94 μM) és a magnolosid IIb (24,62 μM) DPPH gyökfogó képessége gyengébb volt, mint a magnolozid Ia (11,79 μM), magnolosid Ic (12,38 μM), magnoloside Ic (12,94 μM) DPPH gyökfogó képessége. 16,23 μM), és magnolozid Va (20,99 μM). Amint e vegyületek szerkezetéből látható, a crassifolioside, a magnolosid IIa és a magnolosid IIb három cukrot, míg a magnolozid Ia, magnolosid Ic, magnolosid Ib és magnolosid Va két cukrot tartalmazott. A több cukor nagyobb sztérikus gátlást jelent a vegyületekben, és megakadályozza, hogy könnyen megközelítsék a szabad gyököket, végül gyengébb DPPH gyökfogó képességet okozva. Ezenkívül a többi hét PhG-vel összehasonlítva a magnolozid IIIa (32,18 μM) és a magnolozid IV (35,17 μM) csak az egyik oldalán két szomszédos fenolos csoporttal gyenge aktivitást mutatott86. Ezenkívül a benzolgyűrűsík konjugáció a PhG-ekben fokozható a , -konjugált telítetlen észterszerkezetekkel, és lehetővé teszi az elektronok delokalizációját a szabad gyökök gátlására86.

2.2 A fenil-etanol-glikozidok neuroprotektív hatása

Acteozid, salidrosid ésechinakozidantioxidáns és neuroprotektív aktivitást mutatott a hidrogén-peroxid által kiváltott apoptózisban PC12 sejtekben a nukleáris faktor eritroid 2-kapcsolódó útvonalon87. A Paraboea martinii-ből izolált caleolariosideB, paraboside B és paraboside II hatékonyan védte a PC12 sejteket a H2O2-indukálta károsodástól a HO-1 88 felszabályozásával. Úgy gondolják, hogy az amiloid peptid (A) az Alzheimer-kór fő okozója89. A C. Herbából 5, 25 és 50 ug/ml koncentrációban kivont összes PhG növelte az A 1-4290-nel sérült PC12 sejtek életképességét és csökkentette az LDH és MDA felszabadulását. Kimutatták, hogy a Torenozid B és a Savatiside savatiside A javítja a GSH-Px és SOD enzimaktivitását, csökkenti az MDA és ROS tartalmát, és csökkenti az intracelluláris Ca2 plusz koncentrációt és a Calnexin expressziót A 25-35 indukált SH-SY5Y sejtekben91. A VAkteozid-szalidrozid és a C. Herba PhG-jei jelentős védőpotenciállal rendelkeznek az A 92, 93 által kiváltott oxidatív stressz ellen. A Parkinson-kór jellegzetes patológiája a substantia nigra pars compacta94 dopamin neuronjainak degenerációja. A kampneoid és a tubulozid B megvédheti a neuronokat a 1-metil-4-fenilpiridinium által indukált apoptózistól in vivo 95, 96 . A VActeozid potenciális terápiás értéket jelent a PD ellen az oxidatív stressz enyhítése és az Nrf2/ARE jelátviteli útvonal aktiválása révén97. Az AD modelljét, a SAMP8 egereket C. Herbából extrahált PhG-kkel adtuk be naponta intraperitoneálisan 25, 50 vagy 100 mg/kg/nap dózisban 30 napon keresztül. Azt találták, hogy a PhG-k javítják a kognitív hiányosságokat SAMP8 egerekben azáltal, hogy javítják a szinaptogenezist és a szinaptikus plaszticitást98. Beszámoltak arról, hogy a caenorhabditis elegans átlagos élettartama 13,64%-kal, illetve 15,82%-kal nőtt a 200 μM, illetve 300 μM ECH-val történő kezelés után. Az ECH védő hatása az A-indukált toxicitásra C. elegansban majdnem megegyezett a ginkgolid A-éval, amely egy jól ismert szer, amely pozitív hatással van az AD99-re. Liu et al. nyolc PhG-származékot szintetizáltak calceolarioside A-n alapulva, és vizsgálták neuroprotektív hatásukat PC12 sejtekben. Az eredmények azt mutatták, hogy a klór-szubsztituált analóg kivételével hét vegyület képes megvédeni a sejtkárosodást vagy a halált a szabad gyökök okozta károsodástól. A szerkezet-aktivitás kapcsolat azt jelezte, hogy a katechol-rész nem monopolizálja a bioaktivitást, de valószínűleg fontos szerepet játszhat a neuroprotekcióban, és a glükózrész nem tűnik fontosnak a neuroprotekció szempontjából100. Az eredmények összhangban voltak a kávésav-fenetil-észter analógok (101, 102) közelmúltbeli szerkezet-aktivitásával.

Kattintson ide, ha többet szeretne megtudni róla

Hogyan hat a Cistanche az emberi egészségre

2.3 A feniletanoid-glikozidok májvédő hatása

Acteozid, echinakozidA tubulozid B, a cisztanozid A és az 2-acetil-lakteozid több mechanizmuson keresztül is májvédő hatást fejtenek ki, beleértve az antioxidáns védelmi rendszer megerősítését, a szabad gyökök megkötését és a citokróm P450 biotranszformációjának blokkolását103. Az Incarvillea compactából kivont leukoceceptozid A, krenatozid, martynozid és 3-O-metilkrenatozid enyhítette a CCl4- által kiváltott hepatotoxicitást azáltal, hogy fokozta a szuperoxid-diszmutáz aktivitását, csökkentette az intracelluláris ROS-t és aktiválta az NF-t, valamint a malondialdehid-tartalmat. κB útvonal104 . 14 Forsythia suspensából izolált 14 PhG-t értékeltek ki az APAP által kiváltott HepG2 sejtek károsodására kifejtett hepatoprotektív hatásuk szempontjából. Azt találták, hogy a forzitozid N, a forzitozid O, a forzitenzid A és a forzitenzid B jelentős hepatoprotektív hatást fejt ki28, a sejtek túlélési aránya 52,48% és 67,15%, 67,61% és 64,88% 10 μM koncentráció mellett. A Cisztanozid A (125, 250 és 500 mg/ttkg/nap) enyhítheti az etanol által kiváltott hepatotoxicitást egerekben az energia-anyagcsere enzimek (Ca2 plusz -Mg2 plusz -ATPáz, ATPáz és Na plus -K) aktivitásának javításával plusz -ATPáz), mitokondriális antioxidáns enzimek (SOD, GST és CAT) és antioxidáns védelmi rendszer105. Emellett a cisztanozid A (100, 75, 50 és 25 ug/ml) elnyomta a hepatociták apoptózisát azáltal, hogy növelte a Bcl-2 expresszióját és elnyomta a cfos105-öt.Echinakozid(60 mg/kg, ip) szignifikánsan megvédheti az LPS és a D-galaktózamin által kiváltott akut májkárosodást egerekben, apoptotikus és gyulladásgátló hatása miatt106. A C. deserticolából származó PhG-k májvédő aktivitását in vitro és in vivo vizsgáltuk. A 0,33, 1.00, 3.00 mg/ml PhG-k koncentrációja a HepG2 sejtek életképességét közel 10, 22, illetve 35 százalékra javíthatja. 31 egymást követő napon át 200, 600 vagy 1800 mg/kg PhG-vel együtt orálisan beadva az alkohol által kiváltott májkárosodásban szenvedő ICR egerek májindikátorai (szuperoxid-diszmutáz, glutation-sztransferáz, glutation, glutation-peroxidáz) és triglicerid-peroxidáz szintjei javultak. A szerkezet-aktivitás összefüggés azt mutatta, hogy a PhG-ken lévő katechol-rész fontos volt a májvédő aktivitás szempontjából108. Akteozid (IC50, 4,6 μM), 2ʹ-acetil-Akteozid (4,8 μM), izoAkteozid (5,3 μM), tubulozid A (8,6 μM) ésechinakozid (10.2 μM) inhibited D-GalN-induced death of hepatocytes109 . Acteoside (IC50, 4.6 μM) showed significantly stronger activity than kankanose (>100 μM), and echinacoside (10.2 μM) showed significantly stronger activity than cistanoside F (>100 μM), ami azt jelezte, hogy az aglikon fontos csoportja az aktivitásnak109. Mivel az izovActeozid (5,3 μM) aktivitása magasabb volt, mint a kankanosid G (14,8 μM) aktivitása, megállapítható, hogy a 4-hidroxicsoportot tartalmazó aglikon gyengébb aktivitást mutatott, mint a 3,4-dihidroxicsoportú109. A 6ʹ-O-koffeolcsoportot tartalmazó 8-O- -D-glükopiranozil rész (Tubulozid B, 14,6 μM) gyengébb aktivitást mutatott, mint a 4ʹ-O-koffeoilcsoport (2ʹ-acetil-Akteozid 4,8 μM)109 . Az 6-O- -D-glükopiranozil (echinakozid ＜ vAkteozid és 2ʹ-O-acetil rész (2ʹ-acetylvActeosideActeoside) bevezetése csökkentheti a védőhatást

2.4 A fenil-etanol-glikozidok rákellenes hatása

Egy friss tanulmánybanechinakozidkimutatták, hogy antiproliferatív aktivitással rendelkezik (20 ug/ml, 9,57 százalék; 50 ug/ml, 26,67 százalék; 100 ug/ml, 37,20 százalék) a HepG2 sejteken az AKT útvonal inaktiválásával és a TREM2 expresszió csökkentésével110. akteozid,echinakozid, a cisztantubulozid A, a cisztanozid A és a 2'-acetil-Acteozid 33-93 százalékos gátlási arány mellett gátolta az egérbőr melanoma rákos sejtvonal KML proliferációját111. Az 5, 10, 20, 40 és 50 μM szalidroziddal végzett 48 órás előkezelés csaknem 70%-ban, 60%-ban, 55%-ban, 45%-ban és 30 százalék, ill. A mechanizmus összefüggésbe hozható a kaszpázaktivitás növekedésével, a Bcl-2-expresszió leszabályozásával és a Bax-expresszió fokozásával. Ezenkívül a salidrosid kezelés gátolta a tumor növekedését egy xenograft tumormodellben. A kontrollcsoporttal összehasonlítva, 3 héten át, váltakozó napokon szalidroziddal (50 mg/ttkg) történő kezelés után a daganat tömege és térfogata 0,7 g-mal, illetve 300 mm3-rel csökkent112. A szalidrozidról kimutatták, hogy daganatellenes hatással rendelkezik Wilms-daganat113, mellrák114, petefészekrák115, gyomorrák116, bőrrák117, vesesejtes karcinóma118 és vastagbélrák119 ellen. Li és mtsai. a C. tubulosa (CTPG) PhG-kivonatának a melanomasejtek (B16-F10) növekedésének gátlására gyakorolt ​​hatását vizsgálták. In vitro 100 ug/ml CTPG 48 órán keresztül vagy 200 ug/ml CTPG 72 órás kezelés során a B16-F10 sejtek növekedési sebességét 60, illetve 90 százalék fölé gátolta. A CTPG fokozhatja a BAX expresszióját, csökkentheti a BCL-2 expresszióját, fokozhatja a ROS képződését és csökkentheti a mitokondriális membránpotenciált in vitro. Továbbá 400 mg/ttkg CTPG szubkután beadása egereknek kétnaponta legfeljebb 15 napon keresztül az egerek túlélési aránya 8,3%-ról 41,7%-ra nőtt120. A Pedicularis striata-ból származó akteozid gátolhatja a rákos sejtek növekedését és a sejtciklust a G2/M fázisban, apoptózist indukálhat és gátolja a telomeráz aktivitást, és csökkentheti a telomer hosszát121. Meg kell jegyezni, hogy nem minden PhG rendelkezik rákellenes tulajdonságokkal. Például Kirmizibekmez et al. négy PhG (plantainozid D, calceolarioside D, neocalceolarioside D és lugrandosid) citotoxikus aktivitását tesztelte egy sor rákos sejtvonal, nevezetesen SH-SY5Y, T98G, A375, HT29, MCF-7, PC3 ellen. Mind a négy vegyület nem mutatott toxicitást a hat rákos sejtvonallal szemben 1-50 μM122 koncentrációban. Számos szerkezet-aktivitás összefüggés igazolta, hogy a kávésav-rész és a katekolcsoport elengedhetetlen a PhG-k citotoxicitásához. Az acetilcsoportok száma és az alifás gyűrűben elfoglalt helyzetük szintén fontos szerepet játszik a PhG-k antiproliferatív aktivitásában123-125. Az Acteoside antiproliferatív aktivitása csaknem kétszerese voltechinakozidés calceolarioside. A kalceoriozid A és a vAkteozidok hasonló citotoxikus aktivitása arra utal, hogy a ramnóz szubsztitúció nem befolyásolja a PhGs126 citotoxikus aktivitását. A VAkteozid a rákos sejtek proliferációs aktivitásának körülbelül 23-30 százalékát gátolta, ami majdnem kétszer annyi, mintechinakozid(10 százalék –18 százalék), kalceolariozid A (13 százalék –18 százalék) és kalceolariozid B (5 százalék –15 százalék). A magasabb antiproliferatív aktivitás a -Rha-(1→3)-Glc diszacharid egységhez és a 4- koffeoil funkcióhoz köthető a vActeozidban27. A 14 PhG-vegyület szerkezet-citotoxicitási összefüggései azt mutatják, hogy minél kevesebb cukoregységük van, annál erősebb lehet az aktivitásuk. Továbbá a fenolsav helyzete nem befolyásolja az aktivitást. Emellett a fenolos hidroxilcsoportok metilációja káros hatással van az aktivitásra128.

2.5 A fenil-etanol-glikozidok gyulladásgátló hatása

A PhG-k gyulladásgátló aktivitása gyakran összefügg a MAPK, NF-κB és JAKSTAT útvonalak elnyomásával és az Nrf2 útvonal aktiválásával129. Wu és mtsai. megerősítette, hogy a C. kwangtungensisből származó PhG-k (Akteozid, parviflorozid A, sziringalid A, 3'- -L-ranmnopiranozid, forzitozid B, poliumosid és alyssonozid) védelmet nyújtottak az LPS által kiváltott gyulladásos válasz ellen RAW 264.7 makrofagák1/7 aktiválásával Nrf2/HO-1 jelátviteli útvonal130 .Echinakozid attenuated LPS-induced inflammation in rat intestine epithelial cells by suppressing the mTOR/STAT3 pathway131 . Acteoside can inhibit the release of β-hexosaminidase, arachidonic acid and histamine in RBL-2H3 cells through inhibiting MAPK and JNK pathways and Ca2+ independent phospholipase132-134 . Acteoside (30, or 60 mg/kg) was shown to decrease inflammatory response against LPS-induced acute lung injury in mice by inhibiting NF-κB signaling pathway135. Gao et al. investigated the anti-inflammatory effects of vActeoside isovActeoside torenoside B and savaside A and found that isovActeoside(80 μM), possessed the strongest activity on inhibiting the expression of iNOS and COX-2 136. IsovActeosideexerts anti-inflammatory via modifying NF-κB and MAPK pathways136 . Forsythiaside A was reported to have protective potential on LPS-induced inflammation in BV2 microglia cells and primary microglia cells via increasing Nrf2 and HO-1 levels and suppressing NF-κB pathway137 . Forsythiaside A could attenuate inflammation in acute liver injury animals by activating Nrf2 and inhibiting NF-κB pathway138 . PhGs from Phlomis younghusbandii exerted anti-inflammatory properties on acute hypobaric hypoxia-stimulated HACE in rats by rehabilitating the oxidative stress levels and inhibiting the expression of pro-inflammatory cytokines regulated by the NF-κB signaling pathways139 . The anti-inflammatory activity of seven PhGs on inhibiting NO production showed that leucosceptoside A (IC50, 9.0 μM ), lipedoside A-I (11.6 μM ), vActeoside(12.8 μM ), isovActeoside(13.7 μM ), and campneoside II (22.1 μM ) possessed stronger activity than martynoside (>100.0 μM) and angoroside C (>100,0 μM). Ez azt jelezte, hogy a PhG-kben lévő két szomszédos hidroxidcsoport összefüggésben lehet a gyulladásgátló aktivitásukkal140. Yang et al. kimutatták, hogy a két cukorcsoporttal rendelkező PhG-k gyengébb aktivitást mutattak, mint mások141.

2.6 Vírusellenes, a PhG-k antibakteriális és antiprotozoális aktivitása

A Lippia rubellából izolált két új PhG, a Llippiarubelloside A és a lippiarubelloside B, valamint a négy ismert PhG, az Acteoside forsythoside A és a pódiumoldal, erősen gátolhatja a Cryptococcus neoformans növekedését {{0}} ug koncentrációban /mL32. A Monochasma savatieri összes PhG-kivonata jelentős antibakteriális hatást mutatott 0.0625 és 16 mg/ml142 közötti koncentrációban. A VeActeosidend forsythozid B magas antibakteriális aktivitást mutatott a Staphylococcus aureus öt törzsével szemben, 64 g/l-től 256 g/l-ig, ami hasonló volt a norfloxacinhoz143. Önmagában 200 ug/ml dózisban alkalmazva veActeozid gátló hatást fejt ki az Escherichia klinikai izolátuma ellen. coli és Staphylococcus. aureus. A veActeosidend gentamicin együttes alkalmazása azonban szinergikus hatást mutatott E. coli és S. aureus ellen. Ez azt jelezte, hogy a veActeosidet a hagyományos gyógyszerek által okozott bakteriális rezisztencia leküzdésére lehet alkalmazni144. Az izoforszitiazid és a forszitiazid a Forsythia suspense fő antibakteriális összetevői, amelyet gyakran alkalmaznak a felső légúti fertőzések kezelésére. Az izoforszitiazid és a forszitiazid jól gátolta az E. coli, a P. aeruginosa és a S. aureus szaporodását145, 146. Ezenkívül a forzitozid H erős gátló hatást fejtett ki a B. vulgare, B. dysenteriae, M. pneumonia és A. bacillus ellen147. A VeActeosidea in vitro vírusellenes és in vivo influenzaellenes aktivitása. És a veActeosideas vírusellenes mechanizmusa az ERK aktiválásához és az IFN-termelés fokozásához kapcsolódik148. A forszitiazid és a kalceolariozid B jelentős vírusellenes potenciált mutatott a légúti syncytialis vírussal szemben in vitro149. A forszitiazid gátolta a madárfertőző bronchitis vírus 150 fertőzőképességét. A Taraffinisoside A, a Tarphochlamys affinisból izolált új PhG-k, 0,50 és 0,93 mM IC5{50}} IC5{50}}-értékekkel mutatott hepatitis B-ellenes aktivitást a hepatitis B felületi antigénnel és a hepatitis B eantigénnel szemben67. Az F. suspensából származó forzitozid A 160 μM dózisban csökkentette a különböző influenzavírus-altípusok vírustiterét sejttenyészetekben. A forzitozid A szintén növelte az egerek túlélési arányát egy influenzavírus fertőzési modellben 5 vagy 10 ug/g testtömeg mellett 151. Hu et al. értékelte a PhG-k influenza vírus elleni hatását in vitro és in vivo. A 0,5 mg/ml-es PhG-k in vitro gátolhatják a Madin Darby kutyavesesejt influenza A vírus H1N1 típusú fertőzését. A 300 és 900 mg/kg-os PhG-k szignifikánsan csökkentették az egér tüdőindexét (p＜0,05), enyhítették az influenza által kiváltott letalitást és a klinikai tüneteket, valamint meghosszabbították az egér túlélési idejét (p＜0,05). A mechanizmus valószínűleg az IFN felszabályozásához kapcsolódik- 152. Beszámoltak arról, hogy a veActeoside kimutatta a protozoális aktivitást a Trypanosoma brucei rhodesiense, a Leishmania infantum, a L. donovani és a L. amazonensis ellen153, 154. A VeActeoside 19 μM EC50-t mutatott L. promastigotes ellen, és kompetitív argináz inhibitor, Ki értéke 0,7 μM155. A Tecoma mollisból kivont hét PhG közül a luteozid B és a luteozid A mutatta a legerősebb antileishmaniális aktivitást 6,7 és 15,1 ug/ml IC50 értékkel156. Kevés információ áll rendelkezésre a PhG-k szerkezet-aktivitás kapcsolatáról antivirális és antibakteriális hatásában. Kyriakpoulou et al. felfedezte, hogy a szamiozid négy baktériumtörzzsel szemben aktívabb, mint a veActeosidega, ami azt jelzi, hogy a ramnóz C{60}}-án egy további cukorrész (apióz) hozzájárulhat az antibakteriális aktivitáshoz157. Bár a phlinozid C és a forsythozid B szerkezete hasonló, a flinozid C alig gátolja a S. aureus multirezisztens törzseit. Ez arra utalt, hogy a harmadik glikozid (ramnóz) bejuttatása a forzitozid B-be az inaktivitást okozhatja143.

2.7 A PhG-k antidiabetikus hatása

A Scrophularia flava-ból származó flavaiozidnak nevezett új PhG-k -glükozidáz gátló aktivitást mutattak 6,50 ug/ml IC50 értékkel. Ezenkívül a flavaiozid jelentős gátló hatással volt a glükozidáz enzimre, és a gátló aktivitása (91,85 százalék) összehasonlítható volt az ismert 2-es típusú cukorbetegség elleni gyógyszerrel, az akarbózzal (92,87 százalék)158. Az in vitro kísérletek kimutatták, hogy a veActeosideechinakozid, izoveActeoside2'-acetylveActeozidetubulozidok A, tubulozidok B, sziringalid A' 3-O-ramnóz, kampneozid I és kankanosid J1 a C. tubulosa-ból erős gátlást jelenthetnek a lencse aldóz-reduktáz ellen IC5{12}} értékükkel. , 1,2, 4,6, 0.071, 8,8, 4,0, 11,1, 0,53 és 9,3 μM. Különösen a 2'-acetil-Acteoside mutatott hasonló aktivitást az epalrestattal, egy klinikai aldóz-reduktáz inhibitorral159. VeActeosidendechinakozidkimutatták, hogy javítják a glükóztoleranciát és csökkentik a glükózszintet egerekben 250-500 mg/kg159 dózisban. VeActeosidendechinakozidelnyomhatja a megnövekedett étkezés utáni vércukorszintet a glükóztranszporter 1-közvetített glükózfelvétel gátlásával160. A P. coreana-ból izolált izokampneozid II szignifikánsan gátolja a rekombináns humán aldóz-reduktázt 9,72 μM IC50 értékével. Ezenkívül a veActeosideisoveActeoside-izokampneozid II és a cisztanozid F hatékonyan gátolta a szorbit felhalmozódását magas glükózkoncentrációval inkubált patkánylencsében, 50 μM mellett, közel 70,6, 47,9, 71,3 és 31,7 százalékkal. A kontrollcsoporthoz képest a veActeoside10, 20 és 40 mg/kg) három hetes orális adagolása szignifikánsan csökkentette a vércukorszintet 111,30, 74,88 és 75,15 mg/dl-re diabéteszes patkányokban. Ami a szérum inzulinszintet illeti, a veActeoside10, 20 és 40 mg/kg) szájon át történő kezelés 3,23, 5,38 és 6,80 μIU/ml-re emelte a szérum inzulinszintet diabéteszes patkányokban162.

2.8 A PhG-k egyéb tevékenységei

Wu és mtsai. vizsgálták a Ligustrum purpurascens-ből származó PhG-k elhízás elleni tulajdonságait. Az eredmények azt mutatták, hogy a PhG-k gátolták a -kimotripszin, tripszin és pepszin IC50 értékét: 0.42, 0.38, illetve 0.68 mg/ml. A VeActeozidexerálta az elhízás elleni hatást a hasnyálmirigy-lipáz gátlásával. VeAkteozid lipázzá alakult Kanál=1.88×104 /l mol163. Az L. purpurascens-ből származó PhG-k elhízás-ellenes hatása zsíros étrenddel táplált egerekkel kapcsolatban a zsírleptin mRNS- és fehérjeszintjének fokozódásával függött össze164.Echinakozid(0.01-10 nmol/L) fokozza a csontregenerációt az MC3T3-E1 sejtekben az NF-κB ligandum (RANKL)165 receptoraktivátorának fokozásával. Hasonlóképpen, 12 hetes napi ig beadásaechinakozid(30, 90 és 270 mg/kg/nap) petefészek-eltávolított (OVX) patkányoknak szignifikánsan növelte az oszteoprotegerin (OPG) szintet és csökkentette a RANKL szintet166. Az OVX csoporthoz képest 270 mg/kg/napechinakozidkezelés okozta a legmagasabb szintű OPG és OPG/RANKL arányt (150,14 százalék és 197,64 százalék)166. OVX patkányoknak napi 12 hetes echinakozid (30, 90, 270 mg/kg/nap) orális beadása után a vizelet kalcium, szervetlen foszfor és hidroxiprolin koncentrációja 92,23%-kal, 66,67%-kal, illetve 36,41%-kal nőtt. 270 mg/kg/nap csoportban167. A cisztanozid A (po, 20, 40 és 80 mg/ttkg/nap 12 hétig) úgy találták, hogy elősegíti a csontképződést és megakadályozza a csontreszorpciót OVX patkányokban azáltal, hogy csökkenti a TRAF6-ot, koordinálja az NF-kB útvonal gátlását és stimulálja a PI3K/Akt útvonalat168 .

If you have any question, please send us Email: wallencesuen@wecistanche.com