A spinális izomsorvadás terápiájának fejlesztése: Az izomdisztrófiák és a neurodegeneratív rendellenességek perspektívái 3. rész

Izompatológia SM-ben

A motoneuron és a vázizom érése szorosan összefügg, és a sejtek egymással való érintkezésétől függ.

A motoros neuronok az emberi idegrendszer neuronjai, amelyek az izommozgások szabályozásáért felelősek. A motoros neuronok és a memória között elválaszthatatlan kapcsolat van. A kutatások azt mutatják, hogy a megfelelő testmozgás javíthatja a memóriát, míg a testmozgás hiánya befolyásolhatja a memória fejlődését.

A gyakorlatok segíthetnek az agynak új neuronkapcsolatok kialakításában, ami hatékonyabbá teheti a gondolkodást és a memóriát. Például egy tanulmány megállapította, hogy az agy egyes területei edzés után felszabadíthatnak egy BDNF nevű vegyi anyagot, amely elősegíti a neuronok növekedését és kapcsolatait, és fontos szerepet játszik a memória javításában.

Emellett a testmozgás növelheti az agy oxigénellátását is, ami tovább segíti az agy normális működését. Egy tanulmány kimutatta, hogy azok, akik hosszú ideig futottak, kevesebb időt töltöttek a tanulással, és jobb volt a memóriájuk és a teljesítményük.

A testmozgás egészségesebbé teheti a testet, és a jó egészség az agy megfelelő működését is elősegíti. Például a testmozgás segíthet csökkenteni a vérnyomást és a koleszterinszintet, amelyek negatívan befolyásolhatják az agyat és a memóriát.

Összefoglalva, szoros kapcsolat van a motoros neuronok és a memória között. A megfelelő testmozgás javíthatja a memóriát, és segíthet a gondolkodásban és a tanulásban. Ezért mindennapi életünkben mérsékeltebb testmozgást kell végeznünk a testi és lelki egészség megőrzése, valamint agyunk rugalmasabb és hatékonyabb működése érdekében. Látható, hogy javítanunk kell a memórián, a Cistanche deserticola pedig jelentősen javíthatja a memóriát, mert a Cistanche deserticola egy hagyományos kínai gyógyászati ​​anyag, amelynek számos egyedi hatása van, amelyek közül az egyik a memória javítása. A Cistanche deserticola hatékonysága a benne található számos hatóanyagnak köszönhető, beleértve a csersavat, poliszacharidokat, flavonoid glikozidokat stb. Ezek az összetevők számos úton elősegíthetik az agy egészségét.

Kattintson a Tudás gombra a rövid távú memória javításához

Bár az SMA izomsorvadását elsősorban a denerváció okozza, egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy az SMA izom-autonóm elváltozásai is előfordulnak, és közvetlenül hozzájárulhatnak a betegség patogeneziséhez. Az Smn komplex a harántcsíkolt myofibrillumok szarkomerikus z-korongjaiban lokalizálódik [311].

Az izomspecifikus Smn knockout egerek anélkül, hogy csökkentenék az Smn expressziót a motoneuronokban, masszív izomdisztrófiát eredményeznek [47], ami az Smn fehérje acelluláris funkciójára utal a vázizomzatban is.

Hasonló megfigyelésekről számoltak be nemrég Kim és munkatársai. [151], mivel az izomspecifikus Smn-depléciós egerek morfológiai elváltozásokat indukálnak a myofbers és az NMJ-ben. Ez korrelál a csökkent ex vivo erővel és a motoros funkció károsodásával 6-7 hónapos korban, valamint az élettartam csökkenésével [151].

Más vizsgálatok az Smn fehérje expressziójának 50%-os szelektív helyreállításával kapcsolatban izomszatellitsejtekben az SMA fenotípus szignifikáns javulását mutatták egerekben [219]. Az izomspecifikus betegségmechanizmusok hipotézisét emberi SMN-hiányos vázizomminták morfometriai vizsgálatai alapján is tárgyalták [22, 87, 187].

A több mint 20 évvel ezelőtt végzett kezdeti vizsgálatok már azt sugallták, hogy az 1-es és 2-es típusú (de nem a 3-as típusú) SMA-betegből származó myofibrák egy-három hét után vad típusú magzati patkány gerincvelő-explantátumokkal történő együtttenyésztés után degenerálódnak [30]. Ez azt jelzi, hogy a mioblasztok és az 1-es és 2-es típusú SMA-betegek izomrostjai nagyobb sebezhetőséget és sejthalálra való hajlamot mutatnak.

A vázizomzat fejlődéséhez szükséges markerek, például a lassú és gyors miozin [186] és a hibás myoblast fúzió abnormális expressziójáról is beszámoltak [12, 31, 114, 190, 271]. Ezért ezek az eredmények azt mutatják, hogy az SMA-ban a miogenezis késik. Összességében ezek az adatok azt mutatják, hogy az SMN expressziója a vázizmokban fontos a megfelelő fejlődéshez és karbantartáshoz, és hogy az SMN-szintek nem eshetnek egy eddig nem jól meghatározott küszöb alá.

A Braun et al. [30] azt sugallja, hogy az SMN fehérjeszintek elegendőek lehetnek a 3-as típusú SMA-ban, de nem az 1-es típusú SMA-ban, bár más, az SMN-nel végzett izomvizsgálatok ellentmondó hatásokról számoltak be [99, 137].

Az Smn izomspecifikus túlzott expressziója súlyos Smn−/− esetén; Az SMN2 egérmodell nem mutatott jótékony fenotípusos hatást [99]. Másodszor, a Myf{5}}Cre-loxP rekombinációs rendszeren keresztül végrehajtott izomspecifikus Smn leütés SMN2/SMNΔ7 háttéren nem okozott semmilyen SMA-tünetet[137]. Ebben a vizsgálatban az extensor digitorum longus izmot vizsgáltuk [137], amely az SMNΔ7 egérmodellben általában nem erősen denervált [174].

Ezek az eredmények azonban alátámasztják azt a hipotézist, hogy az SMN-küszöbök döntő szerepet játszhatnak a különböző izomtípusokban, a betegség súlyosságától függően. Még mindig nem világos, hogy az SMN expressziós szintje hogyan változtatja meg a későbbi életet.

Előfordulhat, hogy az izom expressziós szintje egy kritikus küszöb alá esik, amikor az SMN expressziója csökken a későbbi posztnatális fejlődés során. Ez olyan helyzethez vezethet, amelyben a myopathiás betegségmechanizmus hozzájárulhat a betegség fenotípusához, vagy enyhébb SMA típusokban predomináns neurogén izomsorvadás kialakulásához. Az SMN fehérjeszint az izmokban általában sokkal alacsonyabb, mint a gerincvelőben vagy az agyban [50, 138], és ezek a szintek várhatóan csökkenni fognak az élet során.

Hiányoznak az SMA betegektől származó releváns adatok, amelyek alapján meg lehetne ítélni az élet során megváltozott SMN fehérje expresszió mértékét.

Ez felveti azt a pontot, hogy a kis molekulával, például a risdiplammal végzett terápiás megközelítés révén mindenütt jelenlévő SMN-upreguláció magasabb életkorban jobban ellensúlyozhatja a myopathiás fenotípust, mint az a terápiás megközelítés, amely a gyógyszert intratekálisan csak a gerincvelőbe és az agyba juttatja.

Izompatológia nem-5q-SMA-ban

Az 1-es típusú légzési nehézséggel járó spinális izomsorvadás (SMARD1), más néven DSMA1 (distalis spinalmuscularis atrófia, 1-es típus), egy végzetes motoneuron-rendellenesség, amely általában csecsemő- és kora gyermekkorban kezdődik [23, 109].

A SMARD1-et a gerincvelő ventrális szarvában lévő motoneuronok diszfunkciója és progresszív degenerációja jellemzi, ami a striatális és vázizomrostok neurogén atrófiáját eredményezi [107]. Ezenkívül az egérmodellben elsősorban a rekeszizom és a szívizom érintett. Ez egy vegyes fenotípust eredményez, amely primer és neurogén izomdegenerációt is tartalmaz.

A SMARD1 betegek izomgyengesége túlnyomórészt a disztális izomcsoportokat érinti, általában az alsó végtagoktól kezdve. A SMARD1 legszembetűnőbb és legmeghatározóbb tünete a rekeszizom súlyos bénulása miatti életveszélyes légzési elégtelenség [107, 108, 259]. A theneuromuscularis degenerációs (Nmd2J) egér a SMARD1 juvenilis formájának modellrendszere [51].

Az Nmd2J egér kóros jellemzői hasonlóak az emberekéhez. A rekeszizom izomrost-degenerációja azonban nem korrelál a phrenicus ideg motoros axonvesztésével [106, 158, 307]. Ez azt jelenti, hogy egyértelmű különbség van a motoneuron-degeneráció és a myopathia között a spinális izomsorvadás ezen formájában.

Jóváhagyott terápiák az SMA-hoz

Az alapkutatás és a klinikai tanulmányok terén elért jelentős előrelépések megnyitották az utat az FDA (Food and Drug Administration, USA), valamint az EMA (Európai Gyógyszerügynökség, EU) által jóváhagyott SMA terápiák előtt.

Mindezek a jóváhagyott terápiák olyan stratégiákra összpontosítanak, amelyek az SMN-protein expressziójának növelését célozzák, akár az SMN2 splicing modulációjával, hogy növeljék az exon 7-es inklúzióját Antisense Oligonukleotidok (ASO-k: Nusinersen/Spinraza™) vagy kismolekulák (Risdiplam/Evrysdi™ for), vagy vírusgéntranszfer révén. egy ép további SMN1 cDNA-kópia (Onasemnogene abeparvovec/Zolgensma™) bevezetése (2. ábra).

A 2. ábra összefoglalja az összes olyan tanulmányt, amelyet a továbbiakban ismertetünk és tárgyalunk részletesebben. További információk a https://clinicaltrials.gov webhelyen szerezhetők be. Az összes terápiát egérmodelleken fejlesztették ki az SMA-hoz, és hatékonyságukat a bevált sejttenyésztési modellekkel optimalizálták.

Így sikertörténetnek számítanak az alapvető sejt- és molekuláris idegtudományi modellektől a neurodegeneratív betegségek kezelésére szolgáló új terápiák felé irányuló transzlációs kutatásban. Jelenleg az FDA és az EMA által jóváhagyott három különböző SMA-terápia különböző stratégiákat használ a funkcionális, teljes hosszúságú SMN javítására. fehérjeszintek.

Az antiszensz oligonukleotidokat (ASO-k), amelyek Spinraza™ néven ismertek, intratekálisan injektálják, és úgy tervezték, hogy gátolják a 7-es exon kihagyását az SMN2-transzkriptumokban. A kis molekulákat, például az Evrysdi™-t orálisan alkalmazzák, és az ASO-khoz hasonlóan modulálják a 7-es exon zárványát.

A harmadik kezelési lehetőség a génterápia egy nem replikálódó önkomplementer adeno-asszociált 9-es vírus (scAAV9) szisztémás intravénás alkalmazásával, amely SMN1 cDNS-t (Zolgensma™) juttat be a fertőzött sejtekbe.

For more information:1950477648nn@gmail.com