A spinális izomsorvadás terápiájának fejlesztése: Az izomdisztrófiák és a neurodegeneratív rendellenességek perspektívái 2. rész

Az SMN sejtes és molekuláris funkciója

Az SMN fehérje mindenütt expresszálódik, és nem csak az idegrendszerben, különösen a motoneuronokban található. Az SMN egy fehérjekomplexben működik, amely a spliceoszomális snRNP-összeállítást közvetíti [91, 176, 194, 233].

Az idegrendszer egy összetett biológiai rendszer, amely az emberi test különféle tevékenységeit szabályozza, beleértve a gondolkodást, a cselekvést és a memóriát. A memória javításához az idegrendszer egészsége kritikus fontosságú.

Az idegrendszer és a memória közötti kapcsolatot az agy idegsejtjei képviselik, amelyek az információ továbbításáért és az agyi kapcsolatok kialakításáért felelősek. Amikor tanulunk vagy megtapasztalunk valamit, az agy neuronjai új kapcsolatokat hoznak létre, segítve, hogy több információra emlékezzünk.

Ugyanakkor az idegrendszer is fontos szerepet játszhat memóriafolyamatainkban. Az elmében lévő memória nagyszámú neuron kapcsolataiból és szinkronizált tevékenységeiből áll. Az idegrendszer segít megerősíteni és megszilárdítani ezeket az emlékeket, erősebbé és tartósabbá téve őket.

Egyes neurológiai rendellenességek azonban a memóriánkat is befolyásolhatják. Például a krónikus stressz vagy az alváshiány akadályozhatja az idegrendszer normális működését, és a memóriánk romlását okozhatja. Ezért néhány proaktív lépést kell tennünk idegrendszerünk egészségének megőrzése érdekében.

Egyes egészséges életmódbeli szokások, mint például a megfelelő alvás, megfelelő testmozgás és a kiegyensúlyozott étrend, nagyon jótékony hatással vannak az idegrendszer egészségére. Emellett a több olvasás, több új tudás elsajátítása, önmagunk nagyobb kihívása is serkentheti az idegrendszer tevékenységét, és segíthet javítani a memóriánkat.

Röviden, az idegrendszer és a memória közötti kapcsolat nagyon szoros, és az idegrendszer egészségének megőrzése nagyon fontos a memóriánk számára. Mindaddig, amíg megtesszük a megfelelő intézkedéseket, és aktívan fenntartjuk az egészséges és teljes életet, biztosan jobb emlékeink lesznek. Látható, hogy javítanunk kell a memórián, a Cistanche deserticola pedig jelentősen javíthatja a memóriát, mert a Cistanche deserticola egy hagyományos kínai gyógyászati ​​anyag, amelynek számos egyedi hatása van, amelyek közül az egyik a memória javítása. A Cistanche deserticola hatékonysága a benne található számos hatóanyagnak köszönhető, beleértve a csersavat, poliszacharidokat, flavonoid glikozidokat stb. Ezek az összetevők számos úton elősegíthetik az agy egészségét.

Kattintson a Tudjon meg 10 módot a memória javítására

A klasszikus Smn gén knockout egerekben korai embrionális kihalást okoz [264], ami összhangban van az Smn alapvető szerepével minden sejttípusban, mint a pre-mRNS feldolgozáshoz nélkülözhetetlen sejtfehérje.

Az endogén Smn homozigóta kiiktatásával rendelkező egerek 2 további transzgénikus humán SMN2 kópiájával súlyos SMA-t fejlesztenek ki, így utánozzák az 1-es típusú SMA-t emberben [208].

Azonban ezen egerek legtöbb szervében, beleértve az agyat is, az mRNS-szintek normálisnak tűnnek, és a meghatározott transzkripció splicingje nem változik [140]. Ez azt jelzi, hogy az SMA nem befolyásolja a pre-mRNS-ek feldolgozását, beleértve a splicing-ot általában.

Nem zárható ki azonban, hogy kevés transzkriptum igényel magas szintű SMN fehérjét és SMN komplexet, így az SMN2 legfeljebb négy kópiájából előállítható szintje nem elegendő az ilyen sejtekben.

A Drosophilában végzett vizsgálatok bizonyítékot szolgáltattak arra vonatkozóan, hogy az U11/12 minor splice komplexet igénylő egyes átiratok sebezhetőbbnek tűnnek az Smn-kimerüléssel szemben [132, 177,181], mint az U1, 2, 4, 5, {{9} jelű átiratok többsége. függő fő spliceoszóma komplex. Ezeket a megállapításokat azonban megkérdőjelezte az a megfigyelés, hogy az Smn-hiányos sült krumpli fejlődése általában késik, és hogy a normál fejlődés során az U11/12--függő pre-mRNS splicing csak a lárva későbbi szakaszaiban fordul elő [98].

Így az U11/12minor splice komplextől függő mRNS-módosítások alacsonyabb szintjei a lárvafejlődés késését tükrözhetik az Smn-hiányos fiákban. Bár U11/12-t, valamint U2--függő intron-retenciót figyeltek meg az Smn-hiányos legyek és egerek átirataiban, csak néhány esetet erősítettek meg reprodukálhatóan, mint például a TMEM41B/Stasimon és az Mdm2/4[66, 181, 275 , 300].

Annak ellenére, hogy az Mdm2/4 expresszió helyreállítása bizonyos mértékig javította a motoros funkciókat, az Mdm2/4 helyreállítása nem befolyásolta kedvezően az SMA egerek túlélését [300].

A klasszikus SMN komplexum komponensein kívül további SMN interakciós partnereket azonosítottak; köztük a hnRNP R [256], a TDP{1}} [296], a FUS [323] és a HuD[82], amelyek számos neuronális funkcióban vesznek részt, beleértve a transzkripció szabályozását, a nukleáris pre-mRNS feldolgozást, a nukleáris exportot és számos mRNS szubcelluláris transzportját. [4, 18, 81, 82, 102, 104, 110, 218, 255, 325,326].

Különösen az -actinmRNS axonális transzlokációja súlyosan zavart Smn- [255], hnRNP R-[102] és TDP-43- [33] hiányos neuronokban. Az SMN HnRNP R asan interakciós partnere a sejtmagban és a citoszolban található, beleértve a motoneuronok axonjait is [68,256]. Részt vesz az mRNS-ek és más típusú RNS-ek szubcelluláris transzportjában az axonokban [32, 34, 261].

Az SMN expresszió szabályozása a fejlesztés során

Az SMN fejlődési expressziója egerekben és emberekben egyedi dinamikus jellemzőket mutat. Az SMN fehérje szintje magas a prenatális fejlődés során, és csökken a korai perinatális stádiumban [20, 38, 97, 140, 144, 240, 241].

A vérben az SMN expressziós szintje magasabb a kisgyermekeknél, mint a felnőtteknél [309, 330]. A medián SMN fehérjeszint 23-szer magasabb volt a születés előtti egészséges egyénekben, mint a korai posztnatális, 3 hónaposnál fiatalabb gyermekekben.

Ez a különbség a fejlődés során növekszik. Az SMN fehérjeszintek körülbelül 6.{1}}szeresére csökkentek az emberi boncolási szövetmintákban (ágyéki vagy mellkasi gerincvelő) 3 hónap és 14 év közötti egyénekben [240, 241] a magzati stádiumból származó mintákhoz képest. Az SMN-szintek négyszer alacsonyabbak az SMA-betegek szülés utáni stádiumában (3 hónapos korig) származó humán gerincvelő-mintákban az egészséges alanyokhoz képest.

A korai posztnatális stádiumban a magas prenatális SMN fehérjeszint downregulációját a frontális kéregben, a rekeszizomban és a vázizmokban is megfigyelték [240, 241]. Az SMN fehérjeszintek csak szerényen korrelálnak a prenatális szövetminták teljes SMN1 és SMN2 mRNS transzkriptumszintjével.

Az SMN1 teljes hosszúságú SMN2 mRNS medián szintjének csökkenése a korai posztnatális stádiumban az egészséges kontrollokból származó szövetekben enyhe a fehérjeszinthez képest [240, 241]. Ez azt jelzi, hogy az SMN fehérjeszintje a korai posztnatális szakaszban az SMN promoter aktivitásától függetlenül csökken [71, 206, 207, 257] poszttranszkripciós mechanizmusok révén [53, 149]. Egerekben az Smn fehérjeszintje csökken a gerincvelőben az embrionális (E) 14. és 19. nap között.

Ezt az időszakot további csökkenés követi a szülés utáni napok (P) 5. és 15. között [140]. Jelenleg az SMN expresszióját szabályozó mechanizmusok poszttranszkripciós és poszttranszlációs szinten nem teljesen megoldottak. Mind a transzlációs szabályozás, mind az Smn fehérje lebomlásának szabályozása szerepet játszhat.

Az SMNΔ7 fehérje instabilitását egy degronnak nevezett degradációs jel (SMNΔ7-DEG) közvetíti, amelyet az SMN2 gén csonkolt fehérjében lévő új C-terminális hoz létre [45]. Az SMNΔ7-DEG pontmutáció általi inaktiválása stabilizálja az SMNΔ7-et, ami viszont kompenzálhatja az SMN elvesztését a sejtvonalakban.

SMA: motoneuron és neuromuszkuláris patológia

Amint azt korábban említettük, a relatív SMN fehérjeszint a születés előtti stádiumban a legmagasabb az emberben és az egerekben (1 héttel a születés előtt) [140, 240, 241], ami az SMN sejtdifferenciációjának döntő szerepét jelenti. A motoneuronokban ez a magas SMN fehérjeszint időszaka egybeesik azzal a fejlődési stádiummal, amikor ezek a neuronok axonokat növesztenek, és szinaptikus érintkezést alakítanak ki a váz-/harántcsíkolt izomrostokkal, hogy neuromuszkuláris véglemezeket hozzanak létre.

Ezek az eredmények arra utalnak, hogy nagy mennyiségű SMN fehérje szükséges a neuromuszkuláris rendszer megfelelő fejlődéséhez [38, 140, 141]. A korai prenatális fejlődés során az eredetileg a gerincvelőben keletkezett posztmitózisos motoneuronok körülbelül fele fiziológiás sejthalálon megy keresztül. A fejlődési sejthalált neurotróf faktorok szabályozzák [11, 116, 129, 234, 265, 266, 268].

Emberekben és egerekben az SMN-hiány nem erősíti fel a motoneuronok elvesztését ebben a kritikus fejlődési időszakban. A fiziológiás motoneuron halálának ezt a fejlődési periódusát a szinapszisok követik, amelyek megszűnnek, amikor a számfeletti szinapszisok megszűnnek [173], így egy izomrost csak egy motoneurontól kap szinaptikus inputot.

A poliszinaptikus eliminációnak ez az időablaka egybeesik a motorfunkció romlásával és a motoneuron degenerációjával, legalábbis az SMA 1-es és 2-es típusú egérmodelleknél [103, 126, 166]. Ebben a szakaszban a motoneuronok körülbelül 17-29%-a elveszik az SMA 1-es típusú egérmodellekben az egészséges alomtársakhoz képest [208]. A motoneuron elvesztése e korai posztnatális szakaszok után is folytatódik. Azokban a heterozigóta Smn egerekben, amelyekben csak az Smn egyik allélja törlődik, ami az Smn fehérjeszintek 50%-ának csökkenését eredményezi, a motoneuronok körülbelül 50%-a elveszik 12 hónapos szakaszban [140, 274].

Hasonlóképpen az 1-es típusú SMA-ban szenvedő gyermekeknél súlyos motoneuronvesztést figyeltek meg a betegség végstádiumában. 5–22 hónapos korban az 1SMA-ban szenvedő betegek motoneuronvesztesége több mint 70%-ra nő [272]. Amikor a motoneuronokat izolálják az embrionális Smn−/−; Az SMN2 egerek és legfeljebb 7 napig tenyésztett egerek esetében a sejthalál nem fokozódik, de az axon kiterjesztése jelentősen megváltozott.

Ez az axonhiba [139, 156, 255] kiemelkedő jellemzőként jelenik meg, és más Smn-hiányos állatmodelleknél, például zebrahalnál is megfigyelhető [192, 317]. A hibás axonnövekedés korrelál a csökkent aktindinamikával [211, 255] és a feszültségfüggő Ca2+ csatornákon keresztüli megváltozott ingerlékenységgel [139].

Az SMA és a kontroll egerek kezelése az R-Roscovitine kalciumcsatorna-modulátorral a megőrzött és egyenletesen regenerálódó neuromuszkuláris junkciók (NMJ) számának növekedését eredményezi [291]. Így a hibás preszinaptikus aktivitás és a csökkent transzmitter felszabadulás hozzájárul az SMA neuromuszkuláris csomópontjainak és axonjainak patológiájához és degenerációjához.

Az SMA általános és jellemző patológiás jellemzője, hogy a proximális izomcsoportok sebezhetőbbnek tűnnek, mint a disztális izmok. Például az izomcsoportok ujjmozgásai kevésbé érintettek, mint a trapéz-, deltoid-, négyfejű- vagy gastrocnemius-izmok [69]. Ez az első nézet ellentmondónak tűnik, mivel a hosszú axonokkal rendelkező motoneuronokat általában sérülékenyebbnek tartják, mint a rövidebb axonokkal rendelkezőket. Azonban azok a motoneuronok, amelyek beidegzik az izomcsoportokat a helyzetszabályozás érdekében, általában nagy motoros egységeket hoznak létre erősen elágazó motoraxonokkal, akár több ezer terminálissal is.

Ezzel szemben az ujjak finom mozgását vagy testtartását szolgáló motoros egységek általában kicsik. Például az ujjizmok motoros egysége, mint például az első ágyéki izom, 100 tartományon belül van [84, 115]. Ezzel szemben a gastrocnemiusmuscle beidegzési aránya motoneurononként 1000–2000 izomrost [84]. Így úgy tűnik, hogy az SMA motoneuronjainak sebezhetősége korrelál a motoros egységek méretével. A motoneuronok axonjai viszonylag nagy mennyiségű mRNS-t tartalmaznak, amelyek ezekbe a disztális neuronális kompartmentekbe transzportálódnak, ahol lokálisan transzlálódnak [34, 220, 261].

Az aktint, a mitokondriális fehérjéket vagy a preszinaptikus aktív zónák komponenseit kódoló transzkriptumok nagymértékben gazdagok a motoros axonokban. Úgy tűnik, hogy ezeknek a transzkriptumoknak a szállítása erősen zavart az Smndefcient motoneuronokban [34, 211, 261].

Bizonyos mértékig úgy tűnik, hogy ezeknek a fehérjéknek a transzkriptumainak hibás transzlokációja kompenzálódik azokban a motoneuronokban, amelyekben kevés számú axonág van, és ennek megfelelően alacsony számú neuromuszkuláris csomópont van, amelyeket ezek az ágak szolgálnak ki.

A nagy motoros egységek motoneuronjaiban azonban az ilyen kompenzációs folyamatok korlátozottak lehetnek, és valószínűleg a preszinaptikus kompartmentek degenerációjához és az axonok retrográd degenerációjához vezethetnek.

For more information:1950477648nn@gmail.com