A Nivolumab Plus Ipilimumab terápia három esete áttétes vesesejtes karcinómában szenvedő hemodializált betegeknél

Absztrakt.

Háttér: Bár a CheckMate 214 vizsgálat megerősítette a nivolumab–ipilimumab kombinációs terápia hatékonyságát előrehaladott vagy áttétes vesesejtes karcinómában (mRCC), biztonságossága és hatékonysága a hemodialízissel kezelt végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő betegeknél továbbra is feltáratlan. Esetismertetés: Minden beteg férfi volt, és részleges nephrectomia vagy nephrectomia mRCC-kezelésen esett át. ESRD-ben szenvedtek, és hemodialízisen estek át. Az 1. és 2. eset nyirokcsomó- és tüdőmetasztázisokat mutatott a kezdeti műtét után, és nivolumab-ipilimumab terápiát kapott.

Az 1. esetben négy kúra után 3. fokozatú mellékvese-elégtelenség volt, amelyet szteroidokkal kontrolláltak. A 2. eset nem tapasztalt nemkívánatos eseményeket. Mindkettő jól kontrollált teljes (CR) vagy részleges válasz (PR) mellett. A 3. eset nephrectomia után lokálisan kiújult, és kombinációs terápiát kapott. 3. fokozatú mellékvese-elégtelenség három kúrát követően jelentkezett, és a daganat mérete nem változott feltűnően. Következtetés: A nivolumab–ipilimumab kombinációs terápia hatékonyan képes kezelni hemodialízis alatt álló ESRD-ben szenvedő mRCC-s betegeket.

A metasztatikus vesesejtes karcinóma (mRCC) kezelése szignifikánsan megváltozott az immunkontroll-gátlók (ICI) megjelenésével. Az International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) (1) szerint közepes és alacsony kockázatúnak minősített betegek esetében a nivolumab-ipilimumab kombinációs terápia szignifikánsan magasabb teljes túlélési arányt (OS) kínál, mint a szunitinib, amint azt a CheckMate 214 vizsgálat is mutatja (2). . Ez a klinikai vizsgálat azonban kizárta a hemodialízis alatt álló ESRD-ben szenvedő betegeket. Az RCC incidenciája a hemodializált betegekben magasabb, mint az általános populációban (3). Ezenkívül az mRCC-ben szenvedő betegek gyakrabban fordulnak elő a valós klinikai gyakorlatban. Azonban hiányoznak a megalapozott kezelési stratégiák a hemodialízis alatt álló mRCC-s betegek számára.

Az alábbiakban három, nivolumab-ipilimumab kombinációs terápiával kezelt hemodialízisen átesett mRCC-s beteg eredményeit közöljük.

A vesebetegség előrehaladtával a következő tünetek jelentkezhetnek. Hányinger és hányás, izomgörcsök, étvágytalanság, láb- és bokaduzzanat, száraz bőr, viszketés, légszomj, álmatlanság, túl sok vagy túl kevés vizelés. Ezek a tünetek általában egy későbbi szakaszban jelentkeznek, bár más betegségekben is előfordulhatnak. Kutatásunk során azt találtuk, hogy a Cistanche képes kezelni a krónikus vesebetegséget. A Cistanche számos hatóanyagot tartalmaz, mint például atraktilidot, lyciumot, adenozint, adenint, dezoxiadenozint stb. Ezek az összetevők szabályozhatják az immunrendszer működését, antioxidáns, gyulladáscsökkentő és egyéb hatásokat, hogy elérjék a krónikus vesebetegségek kezelésének hatását. .

Kattintson, hogy mikor vegye be a cistanche-t

Esetleírás

A három beteg jellemzőit és kezelési eredményeit az I. táblázat foglalja össze.

1. eset. Egy 70-éves férfinál jobb vese daganatot diagnosztizáltak a hasüregi ultrahang szűrővizsgálat során, és további vizsgálatra kórházunkba utalták. Veseszklerózis miatt 4. stádiumú krónikus vesebetegségben (CKD) szenvedett. A továbbfejlesztett számítógépes tomográfia (CT) 55 mm átmérőjű gyanús RCC-t tárt fel a jobb vese felső pólusában. 2018 augusztusában robottal segített részleges nephrectómián esett át. A patológiai leletek egyértelmű sejtes RCC-t, pT1b-t és negatív műtéti margót mutattak ki. A 2019 szeptemberében végzett nyomon követési CT metasztázisokat mutatott ki a hátbőrön, majd áttételtávolításra került sor. A patológiás diagnózis metasztatikus RCC volt. Paraaorticus nyirokcsomó (LN) áttét 2019 decemberében, tüdőáttét pedig 2020 februárjában fordult elő. Veseműködése romlott, és 2020 áprilisában hemodialízist indítottak.

A megnagyobbodott LN és a tüdőmetasztázisok miatt 2020 májusában nivolumab (240 mg) plusz ipilimumab (1 mg/kg) kezelésben részesült 3 hetente az IMDC közepes kockázatú mRCC miatt. 4 nivolumab–ipilimumab terápia kúra után 1A) és a tüdőléziók CR-t mutattak.

Ezt követően a Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5. verziója szerint.{1}} 3. fokozatú központi mellékvese-elégtelenség, amely immunrendszerrel kapcsolatos nemkívánatos esemény (irAE) következett be. A mellékvese-elégtelenséget orális szteroidokkal szabályozták. 4 hetente nivolumabbal (480 mg) kezelték. Húgyúti fertőzés miatt többször is szenvedett mellékvese-elégtelenségben. Ezért a nivolumab-terápiát abbahagyták. A betegség azonban továbbra is ellenőrzés alatt áll, és CR-státusza a nivolumab abbahagyása után hét hónapig megmaradt.

2. eset. Egy 63-éves férfit kétoldali vese daganat miatt utaltak be kórházunkba, amelyet rendszeres fokozott CT-vel diagnosztizáltak. 1994 óta hemodialízis alatt áll krónikus glomerulonephritis miatt ESRD miatt. 2011 áprilisában bal oldali laparoszkópos nephrectómiát, 2011 júniusában pedig jobb oldali nephrectómiát végeztek. A patológiás leletek papilláris RCC-t (pT1a) mutattak a bal és tiszta sejtes RCC-n. pT1a) a jobb oldalon; mindkét műtéti margó negatív volt.

A műtét után a beteg abbahagyta a kórházi látogatásokat. 2020 szeptemberében egy fenntartó dialízis kórházban CT-vel diagnosztizált tüdő- és LN-áttétekkel kereste fel kórházunkat. Az IMDC közepes kockázatú mRCC miatt 3 hetente nivolumabbal (240 mg) és ipilimumabbal (1 mg/kg) kezelték. A tüdő- és LN-metasztázisok mérete (PR) csökkent, mellékhatások nélkül (1B. ábra). A 4 kombinált terápiás kúrát követően a nivolumab terápiát 4 hetente kezdték el. Eddig öt nivolumab-kúrát kapott. Daganatnövekedése továbbra is a PR-státusz mellett kontrollált marad, és a jelentés megírásáig nem észleltek nemkívánatos eseményeket.

3. eset. Egy 40-éves férfi 2008 óta részesült hemodialízisben végstádiumú vesebetegség (ESRD) miatt, amelynek etiológiája ismeretlen. Egy másik kórházban bal vese cisztás daganata miatt laparoszkópos nefrektómián esett át. 2018-ban, és a vese cisztája a műtét során megrepedt. A patológiás diagnózis egyértelmű sejtes RCC (pT1a) volt, a műtéti margó negatív volt. A 2019 decemberében végzett nyomon követési CT lágyrésztömegeket mutatott ki a bal retroperitoneális térben.

Ezek a daganatok 2021 januárjára megnagyobbodtak, és kórházunkba utalták kezelésre. 3 hetente nivolumab (240 mg) és ipilimumab (1 mg/ttkg) kezelését kezdték el az IMDC közepes kockázatú mRCC miatt. Három kombinált kezelési kúrát követően magas láz és fáradtság miatt a sürgősségi osztályra került. A további vizsgálat során 3. fokú centrális mellékvese-elégtelenséget állapítottak meg, a beteg szteroid kezelésben részesült. A lokálisan visszatérő daganatok mérete nem változott jelentősen, ami stabil betegségre (SD) utal. A mellékvese-elégtelenség szteroidos kezelését követően nivolumab monoterápiát kezdtünk (480 mg/4 hét). Három nivolumab-kúrával kezelték, és további mellékhatások nélkül elérte az SD státuszt.

Vita

A 2018-as CheckMate 214-es vizsgálat kimutatta a nivolumab–ipilimumab kombinációs kezelés első vonalbeli kezelésének hatékonyságát az előrehaladott vagy metasztatikus tiszta sejtes RCC esetében. A kombinált terápia nem tiszta sejtes RCC esetén is hasznos lehet (4), még szívmetasztázisok esetén is (5). Ezzel szemben a papilláris RCC kombinált terápiájában magas volt a progresszív betegség (PD) aránya, és rosszabb volt a progressziómentes túlélés, mint a tiszta sejtes RCC esetében (6). Azonban mindkét vizsgálat kizárta a hemodializált betegeket. Ezért nincs kidolgozott kezelési stratégia az ESRD-ben szenvedő, hemodialízis alatt álló mRCC-s betegek számára.

Számos esetjelentés létezik mRCC-ben szenvedő ESRD-betegekről, akiket ICI-vel kezeltek. Egy 68-éves, mRCC-ben szenvedő férfi, aki 20 évig hemodialízisben részesült, állítólag kontrollált betegségben szenvedett a nivolumab hosszú távú alkalmazása során, immunrendszeri eredetű mellékhatások (irAE) nélkül, miután a szunitinibet hatástalannak ítélték (7). Egy másik esetben egy 77-éves, mRCC-ben szenvedő férfinél hemodialízist végeztek, és a nivolumabot alkalmazták negyedik vonalbeli kezelésként. Két héttel a nivolumab kezelés megkezdése után légzési elégtelenségben szenvedett, és intubációra volt szüksége. Esetét tumor pszeudoprogressziónak tekintették, állapota antibiotikumokkal és diurézissel javult, lehetővé téve az extubálást 2 nap után. Nyolc hónappal a nivolumab-kezelés megkezdése után a beteg rákja elérte a PR-státuszt (8). Cavalcante et al. két olyan hemodializált, metasztatikus melanomában szenvedő betegről számolt be, akiket ipilimumabbal kezeltek (9).

Bár megjelent az 1. fokozatú viszketés, az ipilimumab-terápia az első esetben segített a PR státusz elérésében, a másik esetben pedig a CR státusz elérése 3. fokozatú bullosus pemphigoiddal. Azt mondták, hogy az irAE-k összefüggésbe hozhatók az mRCC-vel kezelt ICI-s betegek prognózisával. Ezen túlmenően az irAE-ben szenvedő betegeknél szignifikánsan hosszabb volt az OS és a progressziómentes túlélés, mint azoknál (10).

Esetünkben a daganat minden CR, PR vagy SD státuszú betegnél jól kontrollált volt. Mivel eseteink tiszta sejtes vagy papilláris RCC voltak, a kombinált kezelés hatékonysága a hemodializált betegeknél is előforduló RCC-vel társuló szerzett cisztás betegségben szenvedő betegeknél nem volt egyértelmű. Ezenkívül figyelembe kell vennünk, hogy a nivolumabra adott helyspecifikus válaszok a metasztázisos szervtől függően változhatnak (11).

A nemkívánatos események tekintetében azonban a három beteg közül kettő 3. fokozatú központi mellékvese-elégtelenségben szenvedett, amely szteroidterápiával kontrollálható volt. Az első betegnél fertőzések miatt kiújult a mellékvese-elégtelenség.

Az irodalom szisztematikus áttekintése megállapította, hogy a kombinált ICI-t kapó betegeknél magasabb volt a mellékvese-elégtelenség előfordulása, mint az ICI monoterápiában részesülőknél (12-14). Ez az áttekintés azonban nem tárgyalta a hemodializált betegek eseteit. A jelentések szerint számos, ipilimumab által kiváltott centrális mellékvese-elégtelenségben szenvedő betegnek folytatnia kell a szteroid kezelést tartós centrális mellékvese-elégtelenség miatt (15). Az ESRD-ben szenvedő betegeknél magasabb lehet a fertőzések előfordulása, mint az általános populációban a szerzett immunhiány miatt (16), és a szteroidok tovább növelhetik a fertőzések kockázatát (17). Figyelembe véve ezeket a megfigyeléseket, a hemodializált betegeknél jelentős a fertőzések kockázata, ha szteroidokat szednek.

Eseteink eredményei alapján úgy gondoltuk, hogy a fertőzések relatív mellékvese-elégtelenséget idéztek elő, mint az első esetünkben is. Hemodializált és kombinált ICI-t kapó betegeknél fertőzések vagy bármilyen stressz relatív mellékvese-elégtelenséget okozhat. A hemodializált betegek mellékhatásainak összehasonlítása azonban továbbra is kihívást jelent az esetjelentések korlátozott száma miatt.

Az irAE miatt szteroidot kapó hemodializált betegeket gondosan nyomon kell követni. Az ESRD-ben szenvedő mRCC-s betegek nivolumab-ipilimumab kombinációs terápiája segíthet a betegség hatékony kezelésében.

Következtetés

Három, nivolumab-ipilimumab kombinációs terápiával kezelt hemodialízis alatt álló mRCC-s beteg esetéről számoltunk be. Úgy véljük, hogy az irAE korai felismerése és a megfelelő kezelés kritikus fontosságú, különösen a kombinált terápiával kezelt hemodializált betegeknél. A nivolumab-ipilimumab kombinációs terápia mRCC-ben szenvedő hemodializált betegeknél is hatékonynak tekinthető.

Összeférhetetlenség

A szerzőknek nincs összeférhetetlenségük a jelen tanulmány kapcsán.

A szerzők közreműködései

YK írta ezt a kéziratot, és táblázatot és ábrát adott. YK, KY, JI, TK, HI, KT és TT gondoskodott a betegekről és alkalmazta a kombinált terápiát. Minden szerző elolvasta és jóváhagyta a végső kéziratot.

Hivatkozások

1 Heng DY, Xie W, Regan MM, Harshman LC, Bjarnason GA, Vaishampayan UN, Mackenzie M, Wood L, Donskov F, Tan MH, Rha SY, Agarwal N, Kollmannsberger C, Rini BI és Choueiri TK: Külső ellenőrzés és összehasonlítás az International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Database Consortium prognosztikai modelljének más modelljeivel: populáció alapú vizsgálat. Lancet Oncol 14(2): 141-148, 2013. PMID: 23312463. DOI: 10.1016/S1470-2045(12)70559-4.

2 Motzer RJ, Tannir NM, McDermott DF, Arén Frontera O, Melichar B, Choueiri TK, Plimack ER, Barthélémy P, Porta C, George S, Powles T, Donskov F, Neiman V, Kollmannsberger CK, Salman P, Gurney H, Hawkins R, Ravaud A, Grimm MO, Bracarda S, Barrios CH, Tomita Y, Castellano D, Rini BI, Chen AC, Mekan S, McHenry MB, Wind-Rotolo M, Doan J, Sharma P, Hammers HJ, Escudier B és CheckMate 214 Vizsgálók: Nivolumab plusz ipilimumab kontra szunitinib előrehaladott vesesejtes karcinómában. N Engl J Med 378(14): 1277-1290, 2018. PMID: 29562145. DOI: 10.1056/NEJMoa1712126.

3 Kondo T, Sasa N, Yamada H, Takagi T, Iizuka J, Kobayashi H, Yoshida K, Fukuda H, Ishihara H, Tanabe K és Tsuzuki T: A szerzett cisztás betegséggel összefüggő vesesejtes karcinóma a leggyakoribb altípus a hosszú távú terminus dializált betegek: Centrális patológiai eredmények a WHO 2016-os osztályozása szerint egy több intézményt átfogó vizsgálatban. Pathol Int 68(10): 543-549, 2018. PMID: 30187581. DOI: 10.1111/pin.12718.

4 Gupta R, Ornstein MC, Li H, Allman KD, Wood LS, Gilligan T, Garcia JA, Merveldt DV, Hammers HJ és Rini BI: Az ipilimumab plusz nivolumab klinikai aktivitása metasztatikus, nem tiszta sejtes vesesejtes karcinómában szenvedő betegeknél. Clin Genitourin Cancer 18(6): 429-435, 2020. PMID: 32800717. DOI: 10.1016/j.clgc.2019.11.012

5 Shirotake S, Umezawa Y, Okabe T, Kaneko GO, Kanao K, Nishimoto K és Oyama M: A nivolumab plusz ipilimumab hatékonysága szíváttétekkel egyidejűleg vesesejtes karcinómában szenvedő betegeknél: esetjelentés. In Vivo 34(3): 1475-1480, 2020. PMID: 32354949. DOI: 10.21873/invivo.11932

6 Tachibana H, Kondo T, Ishihara H, Fukuda H, Yoshida K, Takagi T, Izuka J, Kobayashi H és Tanabe K: A nivolumab és az ipilimumab szerény hatékonysága papilláris vesesejtes karcinómában szenvedő betegeknél. Jpn J Clin Oncol 51(4): 646-653, 2021. PMID: 33212488. DOI: 10.1093/jjco/hyaa229

7 Morinaga R, Kawahara T, Miyoshi Y, Yao M és Uemura H: A nivolumab hosszabb kontrollja metasztatikus vesesejtes karcinómás betegeknél, akik végstádiumú vesebetegségben szenvednek dialízis alatt. Oncol 12(2): 608-612, 2019. PMID: 31543776. DOI: 10.1159/000501768

8 Carlo MI és Feldman DR: Válasz a nivolumabra áttétes, tiszta sejtes vesesejtes karcinómában és végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél dialízis alatt. Eur Urol 70(6): 1082-1083, 2016. PMID: 27311362. DOI: 10.1016/j.eururo.2016.05.040

9 Cavalcante L, Amin A és Lutzky J: Az ipilimumab biztonságos és hatásos volt két metasztatikus melanomában és végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegnél. Cancer Manag Res 7: 47-50, 2015. PMID: 25632239. DOI: 10.2147/CMAR.S73389

10 Fiala O, Sorejs O, Sustr J, Kucera R., Topolcan O és Finek J: Immun-kapcsolódó káros hatások és az immunellenőrzőpont-gátlókkal kezelt rákos betegek kimenetele. Anticancer Res 40(3): 1219-1227, 2020. PMID: 32132018. DOI: 10.21873/ anticanres.14063

11 Negishi T, Furubayashi N, Nakagawa T, Nishiyama N, Kitamura H, Hori Y, Kuroiwa K, Son Y, Seki N, Tomoda T, Okajima E és Nakamura M: Site-specific response to nivolumab in renalis cell carcinoma. Anticancer Res 41(3): 1539-1545, 2021. PMID: 33788747. DOI: 10.21873/anticanres.14913

12 Brahmer JR, Lacchetti C és Thompson JA: Az immunrendszerrel összefüggő nemkívánatos események kezelése immunellenőrzési pont inhibitor terápiával kezelt betegeknél: American Society of Clinical Oncology klinikai gyakorlati útmutató összefoglalója. J Oncol Pract 14(4): 247-249, 2018. PMID: 29517954. DOI: 10.1200/JOP.18. 00005

13 Salinas C, Renner A, Rojas C, Samtani S és Burotto M: Primary adrenalis insufficiency during immune checkpoint inhibitor treatment: Case reports and review of the szakirodalom. Case Rep Oncol 13(2): 621-626, 2020. PMID: 32595473. DOI: 10.1159/000507652

14 Corsello SM, Barnabei A, Marchetti P, De Vecchis L, Salvatori R és Torino F: Immunellenőrzőpont-gátlók által kiváltott endokrin mellékhatások. J Clin Endocrinol Metab 98(4): 1361- 1375, 2013. PMID: 23471977. DOI: 10,1210/jc.{8}}

15 Mahzari M, Liu D, Arnaout A és Lochnan H: Immune checkpoint inhibitor therapy related hypophysitis. Clin Med Insights Endocrinol Diabetes 8: 21-28, 2015. PMID: 25861234. DOI: 10.4137/CMED.S22469

16 Sarnak MJ és Jaber BL: Szepszis okozta mortalitás végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél az általános populációhoz viszonyítva. Kidney Int 58(4): 1758-1764, 2000. PMID: 11012910. DOI: 10.1111/j.1523-1755.2000.00337.x

17 Youssef J, Novosad SA és Winthrop KL: Fertőzési kockázat és kortikoszteroid-használat biztonsága. Rheum Dis Clin North Am 42(1): 157-76, ix-x, 2016. PMID: 26611557. DOI: 10.1016/j.rdc.2015. 08.004

YUKI KOBARI 1, KAZUHIKO YOSHIDA1, JUNPEI IIZUKA1, TSUNENORI KONDO2, HIDEKI ISHIDA1, KAZUNARI TANABE1 és TOSHIO TAKAGI 1.

1 Urológiai Osztály, Tokiói Női Orvosi Egyetemi Kórház, Tokió, Japán; 2 Urológiai Osztály, Tokiói Női Orvostudományi Egyetem Orvosi Központja Kelet, Tokió, Japán.

For more information:1950477648nn@gmail.com