Transzetnikai mendeli-randomizációs tanulmány ok-okozati összefüggéseket tár fel a kardiometabolikus tényezők és a krónikus vesebetegség között Ⅰ

Absztrakt

Háttér: Ennek a tanulmánynak az volt a célja, hogy szisztematikusan teszteljék, hogy vannak-e korábban jelentett kockázati tényezők akrónikus vesebetegség(CKD) ok-okozati összefüggésben állnak a CKD-vel az európai és kelet-ázsiai ősökben a mendeli randomizáció segítségével. Módszerek: Összesen 45 kockázati tényezőt azonosítottak genetikai adatokkal az európai ősökről és 17 kockázati tényezőt a kelet-ázsiai résztvevőknél a PubMed expozíciójaként. MeghatároztukCKDklinikai diagnózis vagy becsült glomeruláris filtrációs ráta alapján<60ml/min/1.73 m2. Végső soron 51 672 CKD eset és 958 102 az európai felmenőkkel kapcsolatos kontrollok a CKDGentől, az Egyesült Királyság Biobankjától és a HUNT-tól, valamint 13 093 CKD esetek és 238 118 kelet-ázsiai származású kontrollok a Biobank Japantól , Kína Kadoorie Biobank és Japan-Kidney-Biobank/ToMMo szerepelt. Eredmények: Nyolc kockázati tényező megbízható bizonyítékot mutatott aokozati hatások a CKD-reaz európaiakban, beleértve a genetikailag előre jelzett testtömeget isindex (BMI), magas vérnyomás,szisztolés vérnyomás, nagy sűrűségű lipoprotein koleszterin, apolipoprotein AI, lipoprotein(a), 2-es típusú cukorbetegség (T2D) és nephrolithiasis. A kelet-ázsiaiakban a BMI, a T2D és a nephrolithiasis ok-okozati összefüggést mutatott a CKD-vel kapcsolatban. Két független replikációs analízisben megfigyeltük, hogy a megnövekedett hipertónia kockázat megbízható bizonyítékot mutatott az ok-okozati hatásra a CKD kockázatának növekedésére az európaiakban, ezzel ellentétben a kelet-ázsiaiakban nulla hatást mutatott. Bár a T2D-vel szembeni felelősség megmutattakövetkezetes hatások a CKD-re, the effects of glycaemic phenotypes on CKD were weak. Non-linear Mendelian randomization indicated a threshold relationship between genetically predicted BMI and CKD, with increased risk at BMI of >25 kg/m2.

Következtetések: Nyolc kardiometabolikus kockázati tényező mutatott okozati hatást a CKD-re az európaiakban, és ezek közül három mutatott okozati összefüggést a kelet-ázsiaiakban, betekintést nyújtva a jövőbeni beavatkozások tervezésébe a CKD terheinek csökkentésére.

Kulcsszavak:krónikus vesebetegség, kardiometabolikus kockázati tényezők, Mendeli randomizáció, kauzalitás, transzetnikus tanulmány

25% ECHINAKOZIDOT ÉS 9% AKTEOZIDOT TARTALMAZÓ CISTANCHE KIVONAT VESEFERTŐZÉSRE

Kulcsüzenetek

• Ez a nagyszabású genetikai vizsgálat szilárd bizonyítékokat talált nyolc kardiometabolikus kockázati tényező ok-okozati szerepének alátámasztására a krónikus vesebetegségben (CKD) az európaiak körében, és ezek közül három kockázati tényező ok-okozati összefüggést mutatott a kelet-ázsiaiak körében. • Transzetnikai összehasonlítás azt sugallta, hogy a magas vérnyomás erős ok-okozati szerepet mutatott a krónikus vesebetegségben az európaiakban, de a kelet-ázsiaiakban nem.

• A genetikai bizonyítékok arra utaltak, hogy a 2-es típusú cukorbetegség glükóz-független mechanizmusokkal rendelkezik a CKD befolyásolására.

• Ez a tanulmány kiemelte a szív- és érrendszeri betegségek és a CKD multimorbiditásának ellenőrzésének fontosságát, mint beavatkozási stratégiát mindkét betegség terhének csökkentésére.

Bevezetés

Krónikus vesebetegség(CKD) világszerte a lakosság 10-15%-át érinti. Jelentős hatással van a globális egészségi állapotra, mind a megbetegedések és halálozások közvetlen okaként, mind a kardiometabolikus betegségek fontos szövődményeként.1–3 1990 és 2017 között számos fontos nem fertőző betegség miatt csökkent a globális életkor szerint standardizált mortalitás. . Például a szív- és érrendszeri betegségek halálozása 30,4%-kal csökkent. A CKD miatti halálozás csökkenése azonban mindössze 2,8%.4 Az intervenciós vizsgálatok többsége a betegség kezelésére összpontosított, nem pedig az elsődleges megelőzésre. A szakirodalom szerint a károsodott éhomi glükóz, a magas vérnyomás és a magas testtömeg-index (BMI) a CKD vezető rizikófaktorai közé tartoznak. Azonban még a meglévő beavatkozások mellett is ezekre a kockázati tényezőkre a teher aCKDnem csökkent a várt módon.4 Ráadásul a CKD-tudatosság korlátozott a lakosság és az egészségügyi hatóságok körében. Ezért sürgősen szükség van a CKD ok-okozati tényezőinek szisztematikus értékelésére, hogy elősegítsük a váltást a CKD kezeléséről.CKDa betegség megelőzésére a magas kockázatú csoportokban.

A jól megtervezett randomizált-kontrollos vizsgálatok (RCT) általában a legjobb módszer a kockázati tényező és a betegség közötti ok-okozati összefüggés becslésére. Míg számos tanulmány azonosította a CKD progressziójának kockázati tényezőit, nincs megbízható bizonyíték, amely alátámasztaná a CKD előfordulásában játszott okozati szerepüket. A mendeli randomizáció (MR) egy epidemiológiai módszer, amellyel bizonyítékokat lehet szerezni a beavatkozási célpontok módosításának okozati hatásairól.5 Az MR kihasználja a genetikai változatok véletlenszerű elosztását a fogantatáskor, ezért kevésbé érzékeny a zavaró és fordított okozati összefüggésekre, mint a hagyományos. megfigyeléses vizsgálatok. A genetikai asszociációs források növekvő elérhetősége időben lehetőséget ad a különböző kockázati tényezők CKD-re gyakorolt ​​okozati hatásának tesztelésére.6,7

In this study, we aimed to investigate the causal effects of 45 previously reported risk factors on CKD using twosample linear and non-linear MR approaches. We used the largest available genome-wide association studies (GWASs) for risk factors in European and East Asian ancestries. Summary data for CKD and estimated glomerular filtration rate (eGFR) were obtained from >1 millió résztvevő a CKDGen konzorciumból,8 UK Biobank,9 Trøndelag Health (HUNT) Study,10 Biobank Japan,11 China Kadoorie Biobank12 és Japan-Kidney Biobank/ToMMo konzorcium.

Mód

Az adatokat, az analitikai módszereket és a tanulmányi anyagokat más kutatók számára is elérhetővé teszik az eredmények reprodukálása céljából. További részletekért a kiválasztott kockázati tényezők genetikai asszociációs adatai a Kiegészítő táblázatokban érhetők el (az IJE online kiegészítő adataként elérhető). A CKD és eGFR GWAS összefoglaló statisztikái, amelyeket az Egyesült Királyság Biobank és CKDGen adatai alapján állítottak elő, elérhetők az MRC-IEU OpenGWAS adatbázisából (https://gwas.mrcieu.ac.uk/) és a CKDGen webhelyéről (http://ckdgen. imbi.uni-freiburg.de/) ill. A HUNT, a Biobank Japan, a China Kadoorie Biobank és a Japan-Kidney Biobank/ToMMo GWAS eredményei az adatbirtokosok kérésére érhetők el. Az ebben a tanulmányban végzett MR-elemzés analitikai forgatókönyve a „TwoSampleMR” R csomag GitHub adattárán keresztül érhető el (https://github.com/MRCIEU/TwoSampleMR/).

1. ábra A krónikus vesebetegség transzetnikai mendeli randomizációs vizsgálatának vizsgálati terve

Dizájnt tanulni

Vizsgálatunk négy komponensből állt (1. ábra). Először a PubMed bányászatával azonosítottuk a CKD 45 kockázati tényezőjét. Másodszor, külön megbecsültük ezeknek a kockázati tényezőknek a CKD-re és eGFR-re gyakorolt ​​okozati hatását a CKDGen,8 UK Biobank,9 HUNT Study,10 Biobank Japan,11 China Kadoorie Biobank12 és a Japan-Kidney-Biobank/ToMMo konzorciumban. Harmadszor, az eredményeket az MR-módszerek és az egyes vizsgálatok bizonyítékainak erőssége és következetessége alapján értékeltük. Végül kiterjedt nyomon követési elemzéseket végeztünk, hogy megerősítsük a CKD-vel kapcsolatos vérnyomás-, glikémiás- és vérlipid-fenotípusokra vonatkozó eredményeket. Végül nemlineáris MR-t végeztek az optimális BMI és éhgyomri glükózszint becslésére a CKD kockázatának csökkentésére az Egyesült Királyság Biobankjában és a HUNT Studyban.

A kockázati tényezők kiválasztása A CKD kockázati tényezőket egy irodalmi áttekintésből azonosították a MELODI-Presto13,14 használatával a PubMed adatbázisban való kereséshez (S1 kiegészítő megjegyzés, kiegészítő adatként elérhető az IJE-nél online). A krónikus vesebetegség 45 kockázati tényezőjét azonosítottuk, beleértve a vérnyomás fenotípusait, a glikémiás fenotípusokat, a lipid fenotípusokat, az elhízást, a dohányzást, az alkoholfogyasztást, az alvászavarokat, a nephrolithiasist, a szérum húgysavszintet, a koszorúér-betegséget, a csont ásványi sűrűségét, a homociszteint, a C-reaktív fehérjét. , mikrotápanyag fenotípusok (szérumfémek és vitaminok), kiszáradás és pajzsmirigy fenotípusok. A rendelkezésre álló legnagyobb GWAS-ok keresésével (a minta minimális átfedésének biztosítása a kimeneti mintákkal) az európai származási vizsgálatokból mind a 45 kockázati tényezőhöz kapcsolódó genetikai variánsokat kinyertük, és a 45 kockázati tényező közül 17-et a kelet-ázsiai származási vizsgálatokból (S1 kiegészítő táblázat és kiegészítő táblázat). S1 megjegyzés, kiegészítő adatként elérhető az IJE-nél online). A független genetikai variánsok kiválasztásához az egész genomra kiterjedő szignifikáns egynukleotidos polimorfizmust (SNP-ket) a kapcsolódási egyensúlyhiány (LD) alapján csoportosítottuk (r 2<0.001 for SNPs within 1 Mb genomic region) and the SNP with the lowest P-value per group was retained (Supplementary Tables S2 and S3, available as Supplementary data at IJE online).

Genetikai változatok asszociációja a CKD-vel és az eGFR-rel

A UK Biobank,9 HUNT Study10 és a China Kadoorie Biobank12-ben a CKD-t a Betegségek Nemzetközi Osztályozása (ICD) 10. felülvizsgálata szerint határozták meg. A CKD eseteket az ICD 10 N18 kóddal rendelkező résztvevőkként határozták meg. Bármilyen típusú vesebetegségben (N00-N29) szenvedő résztvevőket kizárták a kontrollokból, hogy csökkentsék annak lehetőségét, hogy a CKD eseteket bevonják a kontrollcsoportba. A Japan-Kidney-Biobank/ToMMo konzorciumban a CKD-t az eGFR-ként határozták meg.<60 ml/min/ 1.73 m2 and/or the presence of urine abnormality, which is similar to the clinical diagnosis for CKD. In CKDGen8 and Biobank Japan,11 CKD was defined as eGFR of <60 ml/min/1.73 m2 . In all studies, eGFR was estimated from serum creatinine using the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) formula.15 The genetic associations with CKD and eGFR were reported in three studies of European ancestry (CKDGen: 41 395 cases, 439 303 controls, 8.7% diabetes patients; UK Biobank: 6985 cases, 454 323 controls, 5.2% with diabetes; and HUNT Study: 3292 cases, 64 476 controls, 4.9% with diabetes). The genetic associations with CKD were reported in three East Asian studies (Biobank Japan: 8586 cases, 133 808 controls, 10.2% with diabetes; China Kadoorie Biobank: 461 cases, 94 887 controls, 6.7% with diabetes; Japan-Kidney-Biobank/ToMMo consortium: 4046 cases, 9423 controls, 7.3% with diabetes) and eGFR genetic associations were reported in Biobank Japan (Supplementary Table S4 and Supplementary Note S2, available as Supplementary data at IJE online). All participants included in the CKDGen,8 UK Biobank,9 HUNT,10 Biobank Japan,11 China Kadoorie Biobank12 and Japan-Kidney-Biobank/ToMMo provided written informed consent and studies were approved by their local research ethics committees and institutional review boards as applicable.

Statisztikai analízis

Az MR egy olyan műszeres változó módszer, amely genetikai variánsokat használ eszközként az expozíció (pl. BMI) és a kimenetel (pl. CKD) közötti ok-okozati összefüggések tesztelésére, és három alapvető feltételezés teljesüléséhez (S1 kiegészítő ábra és S3 kiegészítő megjegyzés, elérhető: Kiegészítő adatok az IJE-nél online). A bináris expozíciók [pl. 2-es típusú cukorbetegség (T2D)] esetén átváltottuk az esélyhányadosokat (OR-kat) [log(OR)-t megszoroztunk log (2)-vel (egyenlő: 0.693), majd hatványozva] annak érdekében, hogy a kimenet OR-jét jelentik a kitettségre való hajlam esélyének megduplázására.16,17

Az egyes kockázati tényezőkre vonatkozó MR-becsléseket fordított varianciasúlyozott (MR-IVW) analízissel határozták meg, amely a véletlenszerű hatások metaanalízisét alkalmazza az egyes vizsgált SNP-kből származó ok-okozati hatás Wald-aránybecsléseinek18 kombinálására. Egy sor érzékenységi elemzést végeztek, beleértve az MR–Egger-t, a 19 MR súlyozott mediánt, a 20 MR módusbecslőt21 és a heterogenitástesztet22, hogy teszteljék az alapul szolgáló MR-feltevéseket. Megvizsgáltuk a fordított ok-okozati összefüggés lehetőségét is kétirányú MR23 segítségével, és többváltozós MR-elemzést alkalmaztunk a korrelált fenotípusokra (S4 kiegészítő megjegyzés, kiegészítő adatként elérhető az IJE-n online). Konzervatív, Bonferroni-korrigált küszöbértéket (¼ 1,11 10–3, 45 kockázati tényező értékelése alapján) alkalmaztunk a többszöri teszt figyelembevételére. Az S5 kiegészítő megjegyzés (kiegészítő adatként elérhető az IJE-n online) bemutatja a műszer erősségének becslését20 és a teljesítményszámításokat.24,25 Az MR- és érzékenységi elemzéseket a TwoSampleMR csomag segítségével végeztük.26

Nyomon követés

MR-elemzések A vérnyomás különböző ok-okozati mintázatainak igazolására az ősökön keresztül, egy sor nyomon követési elemzést végeztünk: (i) a műszerméret és az MR-elemzések eredő erejének lehetséges hatásának becslésére új kelet-ázsiai GWAS-vizsgálatokat végeztünk. magas vérnyomás (N eset ¼ 40 318, N kontroll¼ 60 323),szisztolés vérnyomás(SBP),diasztolés vérnyomás(DBP) éspulzusnyomás(PP) 100 641 Kínában, a Kadoorie Biobank résztvevői. A genetikai műszerek kinyerésével a jó teljesítményű GWAS-okból tovább növeltük a magas vérnyomás műszer erősségét (F-statisztikát) 275,19-ről 330,85-re (S3 kiegészítő táblázat, kiegészítő adatként elérhető az IJE-n online). Ezeket az adatokat műszerként felhasználva validációs MR-t végeztünk a vérnyomás fenotípusa és a CKD között a három kelet-ázsiai vizsgálatban; (ii) az európai SBP és DBP műszerek esetében ellenőriztük, hogy genetikai asszociációik replikálódtak-e a kelet-ázsiai GWAS-okban.27 Ezután az SBP és DBP replikált SNP-it használtuk (S5 kiegészítő táblázat, kiegészítő adatként elérhető az IJE-n online). végezzen el egy második validációs MR-t (az európai variáns þ kelet-ázsiai hatáselemzés); (iii) összehasonlítottuk a hipertónia hatásának irányát és genetikai hatásainak heterogenitását európai és kelet-ázsiaiakban páronkénti Z-teszttel és érzékenységi MR analízissel a heterogenitású műszerek eltávolítására.

A T2D-t a CKD-vel összekötő ok-okozati mechanizmusok jobb megértése érdekében négy további MR-elemzést végeztünk: (i) Steiger-szűréssel28 és radiális MR-rel ellenőriztük nyolc glikémiás fenotípus CKD-re gyakorolt ​​hatását;29 (ii) figyelembe vettük a genetikai felelősség hatását. 1-es típusú cukorbetegség (T1D)30 esetén (S2 kiegészítő táblázat, kiegészítő adatként elérhető az IJE-n online) a CKD-n; (iii) az eGFR-mérésekkel rendelkező résztvevőket diabéteszes (N ¼ 11 529) és nem cukorbeteg populációkra (N ¼ 118 460)31 csoportosítottuk, és ezekben MR-elemzéseket végeztünk a T2D és öt glikémiás fenotípus tekintetében az eGFR-en. két alpopuláció; (iv) a diabéteszes retinopátia pozitív kontrolleredményként szerepelt az analitikai megközelítés validálására. Expozícióként a T2D és a glikémiás fenotípusok műszereit használták, míg a CKDGen, az UK Biobank és a HUNT CKD adatait, valamint a UK Biobank SAIGE release32 diabéteszes retinopátia adatait használták eredményként (S4 kiegészítő táblázat, kiegészítő adatként elérhető a következő címen: IJE online).

A CKD lipidekre vonatkozó MR-leleteinek validálására a következő elemzéseket végeztük: (i) A nagy sűrűségű lipoprotein koleszterin (HDL-C) MR-eredményeinek validálására kelet-ázsiaiakban ugyanazt az európai variáns þ kelet-ázsiai hatáselemzést végeztük el. az MR-leletek hatékonyságának növelése (HDL-C adatok Spracklen et al.33-tól) (S5 kiegészítő táblázat, kiegészítő adatként elérhető az IJE-nél online); (ii) teszteltük a HDL-C és az apolipoprotein AI független hatását a CKD-re egy többváltozós MR-modell segítségével (S4 kiegészítő megjegyzés, kiegészítő adatként elérhető az IJE-n online); (iii) megbecsültük a keringő koleszteril-észter transzfer fehérjeszint34 hatását a CKD-re (S2 kiegészítő táblázat, kiegészítő adatként elérhető az IJE-n online); (iv) tekintettel arra, hogy a rögzített apolipoprotein(a) izoforma lipoprotein(a) szintje változhat, megbecsültük az apolipoprotein(a) izoforma méretének hatását a CKD-re [lipoprotein(a) KIV2 ismétlődések és apolipoprotein(a) fehérje izoforma méretadatok Saleheen et al.35-től] (S2 kiegészítő táblázat, kiegészítő adatként elérhető az IJE-n online).

Végül a BMI és az éhgyomri glükóz esetében frakcionált polinomiális megközelítést36–38 alkalmaztunk a kockázati tényezők és a kockázati tényezők közötti kapcsolat nemlineáris alakjának becslésére.CKDa UK Biobank és a HUNT adatainak felhasználásával (S6 kiegészítő megjegyzés, kiegészítő adatként elérhető az IJE-n online).

Az MR bizonyítékok értékelése

Korábbi tanulmányok azt sugallták, hogy a P-érték küszöbértékei nem lehetnek az egyetlen kritérium a „szignifikancia” meghatározásához.39,40,41 Ezért az MR-evidenciát három kritérium alapján értékeltük: (i) MR-bizonyíték erőssége: az egyes kockázati tényezők MR-IVW becslése legalább egy vizsgálatban átlépte-e a Bonferroni-korrigált P-érték küszöböt (P < 1,1 10–3), és legalább egy másik vizsgálatban átlépte-e a replikációs küszöböt (P < 0,05); (ii) az MR-feltevések illeszkedése: az MR-becslések az egyes kockázati tényezőkre azonos hatásirányt mutattak-e az MR-érzékenységi elemzésekben, és kimutatták-e a horizontális pleiotrópia korlátozott hatását az MR–Egger metszéspont és a heterogenitási teszt használatával; (iii) az egyes kockázati tényezők CKD-re gyakorolt ​​MR-hatásának iránya konzisztens volt-e több vizsgálatban. Az 1. ábra bemutatja, hogyan értékelték az MR-evidenciát külön-külön az európaiak és a kelet-ázsiaiak esetében: a „megbízható bizonyíték” azokra a kockázati tényezőkre vonatkozik, amelyek mindhárom kritériumnak megfeleltek, míg a „gyenge bizonyíték” olyan kockázati tényezőkre utal, amelyek nem felelnek meg minden kritériumnak (pl. MR). becslések erős MR bizonyítékokkal, de következetlen irányultsággal).

A Wecistanche támogató szolgáltatása – Kína legnagyobb ciszterna exportőre:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel.:+86 15292862950

Vásároljon további specifikációkért:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

SZEREZZE MEG TERMÉSZETES SZERVES CISTANCHE KIVONATOT 25% ECHINACOSID-AL ÉS 9% AKTEOZID-AL VESEFERTŐZÉSRE