Vesebetegségek kezelése: Hogyan szabályozza a nitrogén-monoxid (NO) a veseműködést?

További információ:ali.ma@wecistanche.com

Ⅰ rész: Nitrogén-monoxid jelátvitel a vese szabályozásában és a kardiometabolikus egészségben

Mattias Carlström

A szív- és érrendszeri betegségek, köztük a magas vérnyomás és az anyagcsere-rendellenességek, például a 2-es típusú diabetes mellitus (T2DM) előfordulása világszerte növekszik. Ezek a rendellenességek szorosan összefüggenek a betegség kialakulásával és progressziójávalvesebetegség, ami jelentősen növeli a betegek morbiditását és mortalitását. Az ebből eredő társadalmi gazdasági teher óriási, és sürgősen szükség van a mögöttes patofiziológiai mechanizmusok további megértésére, hogy lehetővé váljon új megelőző és terápiás táplálkozási és farmakológiai stratégiák kidolgozása. Azvese, kardiovaszkuláris és metabolikus fenotípusok (vagyisvesebetegség, szív- és érrendszeri megbetegedések és T2DM) egymással összefüggenek, ami arra utal, hogy a rendellenességek e triádja közös kóros háttérmechanizmusokat mutat. E rendellenességek pontos okai, a szervrendszerek közötti kölcsönhatások és a betegség kialakulásának, fenntartásának és progressziójának hátterében álló összetett patofiziológiai mechanizmus(ok) összetettek és nem teljesen ismertek.

Kattintson ide a cistanche por egészségügyi előnyeihez és a Cistanche vesebetegséghez

Potenciális mechanizmusok, amelyek hozzájárulhatnak a fejlődéséhezvesebetegség, a szív- és érrendszeri betegségek és a T2DM közé tartozik a hiperglikémia, a megváltozott lipidanyagcsere, az alacsony fokú gyulladás, a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) túlműködése, a szimpatikus idegek fokozott aktivitása és a megváltozott mikrobióta3-6. Ezenkívül számos tanulmány azt sugallta, hogy jelentős mértékben hozzájárul a NADPH-oxidáz-eredetű és mitokondrium-eredetű reaktív oxigénfajták (ROS) megnövekedett képződése, valamint az oxidatív stressz csökkentése.nitrogén-oxid(NO) bioaktivitás és endoteliális diszfunkció7-1. NEM (nitrogén-oxid) egy rövid életű kétatomos jelzőmolekula, amely többféle hatást fejt kivese, szív- és érrendszeri és anyagcsere funkciók, beleértve a modulációtvese-autoreguláció, tubuláris folyadék és elektrolit transzport, értónus, vérnyomás, vérlemezke-aggregáció, immunsejtek aktiválása, inzulin-glükóz homeosztázis és mitokondriális funkció. A klasszikus nézet aznitrogén-oxidszintáz (NOS) rendszerek az endogén NO fő forrásai (nitrogén-oxid)képződés. Létezik azonban egy alternatív útvonal is, ahol az állítólagos NO inert oxidációs termékei (nitrogén-oxid), azaz a szervetlen nitrát és nitrit sorozatos redukción megy keresztül NO és más, közeli rokonságban álló bioaktív nitrogén-oxid vegyületté-1.

A NO fontos szerepe (nitrogén-oxid)rendeletébenveseA szív- és érrendszeri és anyagcsere-funkciók az egészségben és a betegségekben jelentős érdeklődést váltott ki a NO terápiás modulálására szolgáló módszerek azonosítása iránt. (nitrogén-oxid)bioaktivitás. Ebben az áttekintésben a NO fiziológiai szerepét tárgyalom (nitrogén-oxid), azok a közvetlen és közvetett hatások, amelyekkel ez a molekula befolyásoljavesefunkcióés összefüggése a kardiometabolikus szövődményekkel. A NO helyreállításának újszerű megközelítéseit is kiemelem (nitrogén-oxid)homeosztázis NOS-hiány alatt, az alternatív nitrát-nitrit-NO-ra összpontosítva (nitrogén-oxid)bevitellel, különösen zöld leveles zöldségek fogyasztásával fokozható.

Szabályozza és javítja a veseműködést: nitrogén-monoxid (NO) és cisztanche

A klasszikus NO (nitrogén-oxid)szintáz rendszerek

NEM (nitrogén-oxid)endogén módon számos sejt termeli a testben három különböző NOS rendszeren keresztül (1. ÁBRA)1-1. A neuronális NOS (nNOS; más néven NOS1) és az endoteliális NOS (eNOS; más néven NOS3) konstitutívan expresszálódik, míg az indukálható NOS (iNOS; más néven NOS2) főként gyulladásos állapotokhoz kapcsolódik6,17.L-Arginin, molekuláris az oxigén, a NADPH és a tetrahidrobiopterin (BH) ugyanolyan fontos szubsztrátok vagy kofaktorok, amelyek az NO ekvimoláris termeléséhez vezetnek. (nitrogén-oxid)és L-citrulin18,19. Az endotéliumban az eNOS-eredetű NO (nitrogén-oxid)központi szerepe van a véráramlás szabályozásában és az endothel integritásának fenntartásában. Az eNOS és nNOS aktivitását az intracelluláris kalcium szabályozza, amely aktiválja a kalmodulint. A kalmodulin viszont megköti és növeli a NOS enzimaktivitást. Ez a folyamat NO-t eredményez (nitrogén-oxid)- az oldható guanilát-cikláz (sGC) közvetített aktiválása és a ciklikus GMP (cGMP) fokozott képződése, amely aktiválja a cGMP-függő protein kinázokat. Ez a NO-sGC-cGMP jelátviteli útvonal az NO számos hatását közvetíti (nitrogén-oxid)bioaktivitás a szív- és érrendszeri, B- és metabolikus funkciókra20. Más bioaktív nitrogén-oxid-fajták azonban az NO reakcióiból képződnek (nitrogén-oxid)más fontos fiziológiai jelátviteli útvonalakat is indukálhat, beleértve a fehérjék poszttranszlációs módosulását, függetlenül a cGMP jelátviteltől21-23 (1. ábra). Ezek a bioaktív nitrogén-oxid fajták közé tartozik a mobil nitrozil-hem (hem-NO (nitrogén-oxid))2, dinitrozilvas komplexek²5, S-nitrozotiolok,nitrogén-dioxid(NO) 7, dinitrogén-trioxid, nitrozo-perszulfidok8, nitroxil és peroxinitrit3. A NO oxidációja (nitrogén-oxid)a stabilabb anionok kialakításához a nitrit és a nitrát távolabbi NO-t is biztosít (nitrogén-oxid)- mint a bioaktivitás.

A NOS-t összetett poszttranszlációs módosítások is modulálják, beleértve az acilezést, nitrozilációt, foszforilációt, acetilezést, glikozilációt és glutationilációt különböző helyeken, valamint fehérje-fehérje kölcsönhatásokon és a szubcelluláris lokalizáció szabályozásán keresztül, amelyek növelhetik vagy csökkenthetik enzimaktivitásukat. {2}}. Az nNOS és eNOS aktivitás akut változásai az érrendszerben és avesefőként poszttranszlációs mechanizmusok modulálják, míg a NOS szintézis krónikus változásait a megváltozott eNOS vagy nNOS transzkripció és transzláció szabályozza183435. Az iNOS aktiválása gyulladásos folyamatokkal jár, és jelentősen magasabb NO-szinthez vezet (nitrogén-oxid)mint azok, amelyek más NOS izoformák konstitutív aktiválásával keletkeznek. Az ebből eredő akut NO-növekedés (nitrogén-oxid)jótékony antimikrobiális hatást fejt ki a baktériumok, vírusok és gombák ellen. Az iNOS indukciója azonban krónikus, alacsony fokú gyulladással is összefügg a szív- és érrendszeri, metabolikus ésvese rendellenességek*.

A konstitutív NOS rendszereket általában az endogén NO fő forrásának tekintik (nitrogén-oxid)termelés és jelátvitel normál, egészséges körülmények között, de gyakran diszfunkcionálisak kóros állapotokban, beleértve a szív- és érrendszeri rendellenességeket éskrónikus vesebetegség(CKD)7,8. Ez a diszfunkció a csökkent NO-val jár (nitrogén-oxid)bioaktivitás. Azok a mechanizmusok, amelyek hozzájárulnak a NO csökkentéséhez (nitrogén-oxid)A képződés és a kompromittált jelátvitel többtényezős, és magukban foglalják a csökkent NOS expressziót, a szubsztrát korlátozott elérhetőségét, a NOS szétkapcsolását, az endogén NOS-gátlók, például az aszimmetrikus dimetil-arginin emelkedett szintjét és az oxidatív stressz állapotában a jelátvitelt a ROS általi közvetlen megkötés vagy a hem csoport oxidációja miatt. sGC-ben (Fe² to Fe plus ), ami érzéketlenné teszi az NO9,9 általi aktiválással szemben.

1. ábra|A NoS útvonala és a No lehetséges hatásai a szív- és érrendszeri, vese- és anyagcsere-funkciókra.

Nitrogén-oxidAz (NO) endogén három különböző nitrogén-monoxid-szintáz (NOS) izoforma képződik: neuronális NOS (nNOS), indukálható (iNOS) és endoteliális NOS (eNOS). Ezen enzimek aktivitása oxigénfüggő, és l-arginint és számos kofaktort igényel (kalmodulin, nikotinamid-adenin-dinukleotid-foszfát (NADPH), tetrahidrobiopterin (BH4), flavin-adenin-dinukleotid (FAD) és flavin-mononukleotid (FMN)). NEM (nitrogén-oxid)kötődik az oldható guanilil-cikláz (sGC) redukált hem helyéhez (Fe2 plusz), amely aktiválja ezt az enzimet, ami a második hírvivő ciklikus GMP (cGMP) kialakulásához vezet a GTP-ből. NEM (nitrogén-oxid)egy rövid életű molekula, amely a vérben és a szövetekben oxidálódik nitritté (NO3−), nitráttá (NO2−) és más bioaktív nitrogénfajtákká. NEM (nitrogén-oxid)a bioaktivitást számos kedvező hatással hozták összefüggésbe a szív- és érrendszerben,vese-és metabolikus rendszerek, főleg cGMP-függő mechanizmusokon keresztül, bár cGMP-független mechanizmusokról is beszámoltak. Ezek a mechanizmusok többtényezősek, és magukban foglalják a fehérjefunkció és az immunsejtek modulálását, az angiotenzin II (Ang II) jelátvitel csökkenését, az oxidatív stresszt és a szimpatikus idegek aktivitását, valamint a mitokondriális funkció modulációját. GFR, glomeruláris filtrációs ráta.

A NOS izoformák vese expressziója

Mindhárom NOSizoforma és sGC expressziójáról beszámoltak avese, bár vannak eltérések a nefron mentén tapasztalható expressziós szintek tekintetében, ha humán és állatkísérletek adatait hasonlítjuk össze. Ezenkívül az nNOS és az iNOS40,41 splice változatai befolyásolhatják aktivitásukat és működésüket. A macula densa-ban a splice variánsok (a, , és y izoformák) jelentős hatást gyakorolnak az nNOS működésére, így modulálják a renin szekréciót és az autoregulációs mechanizmusokat.

Az nNOS expressziója a macula densa-ban és az eNOS expressziója aveseaz érrendszert következetesen dokumentálták; néhány, de nem minden tanulmány eNOS expressziójáról is beszámolt tubuláris epiteliális sejtekben. Normális, egészséges emberbenveseszövetminták, nNOS fehérje és mRNS expressziót mutattak ki a nefron legtöbb szegmensében, beleértve a macula densa-t, a proximális tubulust, a Henle-hurok vastag felszálló végtagját (TAL), a distalis tubulust és a gyűjtőcsatornát. Az eNOS csak az endotéliumban expresszálódott, és az iNOS egyik vizsgált szegmensben sem volt kimutatható. A NOS expresszióját, amelyet enzimaktivitás-vizsgálatokkal igazoltak, általában magasabbnak találták a kéregben, mint a velőben. A Human Protein Atlas adatai alátámasztják ezeket a megállapításokat, jelezve, hogy az nNOS expresszálódik a kérgi tubulusokban, de nem a glomerulusokban, és hogy az eNOS expresszálódik a glomerulusokban, de nem a tubulusokban. Ezenkívül az iNOS alacsony szinten expresszálódik a tubulusokban, de nem a glomerulusokban. Függetlenül attól, hogy a konstitutív iNOS expressziónak van-e funkcionális szerepe az egészségesekbenveseellentmondásos, de számos bizonyíték bizonyítja, hogy a gyulladással összefüggő kóros állapotok, például ischaemia-reperfúziós sérülés (IRI)4, ureterelzáródás4, lipopoliszacharidok által kiváltott endotoxémia vagy szepszis és CKD47,48 fokozott iNOS expressziót és aktivitást mutat.

A nitrát-nitrit-NO (nitrogén-oxid)útvonalat

Redox reakciók más gyökökkel és átmeneti fémekkel, például a hem fehérjékben lévőkkel, gyorsan metabolizálják a NO-t (nitrogén-oxid)(t~0.05-1 s) más, stabilabb nitrogén-oxid-fajták, köztük a nitrit és a nitrát051 képzésére. Mivel ezeket az anionokat főként avese, a teljes vizeletürítés összegét (ezt NOx-nak nevezzük) az a24-h periódus alatt gyakran használták a teljes test NOS aktivitásának becslésére. A keringő nitrát és nitrit azonban vissza is alakítható bioaktív NO-vá (nitrogén-oxid)fajok endogén sorozatos redukciójával, azaz a nitrát-nitrit-NO-val (nitrogén-oxid)útvonal1-13 (2. ÁBRA).

Ezenkívül a táplálékkal történő bevitel jelentős mértékben hozzájárul a szervezet nitrát- és nitritkészletéhez-5. A keringésbe kerülő lenyelt nitrátot a nyálmirigyek aktívan felveszik, majd koncentrálódnak és a nyálban ürülnek ki (ezt a folyamatot a nitrát enterosalisvarialis keringésének nevezik)45. A felhalmozódó bizonyítékok azt mutatják, hogy a szájüregben lévő kommenzális baktériumok döntő szerepet játszanak a nitrát nitritté redukálásának első lépésében.34 A savas gyomorkörülmények között a lenyelt nitrit gyorsan protonálódik, és nem enzimatikusan NO-t képez. (nitrogén-oxid)és egyéb nitrozáló és nitráló tulajdonságokkal rendelkező nitrogénfajták7. A lenyelt nitrát/nitrit nagy része azonban gyorsan és hatékonyan felszívódik a gasztrointesztinális rendszerben, és bekerül a keringésbe, ahol számos nem enzimatikus (dezoxihemoglobin, oximioglobin) és enzimatikus rendszer (xantin-oxidoreduktáz (XOR), mitokondriális furcitokróm komplexek és máj) redukáljuk a nitritet NO-ra (nitrogén-oxid) 859. A nitrát és a nitrit nem csak a klasszikus NO-sGC-cGMP útvonalon, hanem nitrálási és nitrogéntartalmú (il) hatásmechanizmusokon keresztül is tud jelet adni, amelyeket más bioaktív nitrogénfajták közvetítenek, függetlenül az sGC-cGMP jelátviteltől (3. ábra). . Ezek a bioaktív nitrogénfajták különféle sejtfunkciókat befolyásolhatnak a fehérjék, lipidek, nukleozidok, fémek módosítása és a tranzit rotáció/transznitroziláció révén.

Ellentétben a NOS-függő NO-val (nitrogén-oxid)generáció, a nitrát-nitrit-NO (nitrogén-oxid)Az útvonal oxigénfüggetlen, és erősödik alacsony oxigénfeszültség (vagyis hipoxia és ischaemia) és alacsony pH-körülmények között. Ez a hatás a nitrit hatékonyabb, nem enzimatikus redukciójával magyarázható, savasabb körülmények között protonálással3. Hipoxiás körülmények között az enzimek, például a XOR fokozott aktivitása és a dezoxihemoglobin képződése szintén hozzájárul a NO fokozott bioaktivitásához (nitrogén-oxid)a nitritnek és potenciálisan a nitrátnak NO-vá történő redukciójának elősegítésével (nitrogén-oxid) 34. A nitrátból és nitritből származó bioaktív fajok jelátvitele azonban emberi normoxia során is előfordul, amint azt a nitrát-, illetve nitritkezelést követő vérnyomáscsökkenés és értágulat bizonyítja (lásd később).

2. ábra|A bioaktív NO képződése (nitrogén-oxid)emlősökben. Nitrogén-oxidAz (NO)-t klasszikusan úgy tekintik, hogy az NO-szintáz (NOS) útvonalon keresztül képződik, de létrejöhet egy alapvetően eltérő mechanizmus, a nitrát (NO3-)-nitrit (NO2-)-NO útvonalon keresztül is. Normál oxigénfeszültség és pH mellett az NO és más bioaktív nitrogénfajták oxidálódnak, és szervetlen nitritté és nitráttá alakulnak a vérben és a szövetekben. A keringő NO3− és NO2− nem enzimatikus és enzimatikus rendszereken keresztül NO-ra és más bioaktív nitrogénfajtákra redukálható vissza. Ez az alternatív NO-képződési út különösen fontos alacsony oxigénfeszültség (vagyis ischaemia és hipoxia) és savas körülmények között. A NO oxidációja során képződő NOS-eredetű NO3− mellett az étrendből származó szervetlen nitrát is jelentős mértékben hozzájárul ennek az anionnak a szervezetben való felhalmozódásához. Különösen a zöld leveles zöldségek és a cékla tartalmaznak nagy mennyiségű szervetlen nitrátot. A kommenzális szájbaktériumok kulcsfontosságúak az NO3− NO2− redukálásában, míg az NO2− NO-vá történő átalakulása a gyomor savas közegében és a keringésben megy végbe nem enzimatikus és enzimatikus rendszerek eredményeként (például dezoxihemoglobin (deoxi). -Hb), dezoximioglobin (deoxi-Mb), xantin-oxidoreduktáz (XOR) és mitokondriális komplexek). eNOS, epiteliális NOS; iNOS, indukálható NOD; nNOS, neuronális NOS.

3. ábra|cgMp-független jelátvitel bioaktív nitrogénfajokon keresztül. Aznitrogén-oxidszintáz (NOS) rendszerek, valamint a nitrát (NO3−) és nitrit (NO2−) sorozatos redukciója nitrogén-monoxid (NO•) és más bioaktív nitrogénfajták képződéséhez vezet, amelyek a ciklikus GMP-től függetlenül nitrálási vagy nitrozációs/nitrozilációs reakciókon mennek keresztül (cGMP) jelátvitele és módosítása fehérjéket, lipideket, nukleozidokat és fémeket, valamint transzliterációt indukál, ami megváltoztathatja a génexpressziót, a receptor jelátvitelt, az enzimaktivitást és a mitokondriális működést, valamint antioxidáns, gyulladásgátló, antifibrotikus és inotróp hatást válthat ki. DNIC, dinitrozilvas komplex eNOS, epiteliális NOS; hem-NO, nitrozil-hem; iNOS, indukálható NOS; N2O3, dinitrogén-trioxid; nNOS, neuronális NOS; NO2•, nitrogén dioxid; ONOO−, peroxinitrit; SNO, S-nitrozotiolok.

A NO szerepe (nitrogén-oxid)a vese autoregulációjában

VeseAz autoregulációs mechanizmusok együtt működnek a viszonylag állandó véráramlás és a glomeruláris filtrációs ráta (GFR) fenntartása érdekében az eltérések ellenére.vese-perfúziós nyomás széles tartományban (80-180Hgmm). Ezek a mechanizmusok kulcsfontosságúak a barotrauma megelőzésében5.

Myogenicresponse és tubuloglomeruláris visszacsatolás Az autoregulációt nagyrészt a miogén válasz, a macula densa-eredetű tubuloglomeruláris visszacsatolás (TGF) és ezek kölcsönhatásai közvetítik5. Mindkét mechanizmus szabályozza a késői preglomeruláris tónust, elsősorban az afferens arteriola átmérő változásán keresztül, amely az effektor hely. Ezenkívül az afferens arteriolák tónusát és kontraktilitását számos endogén vazoaktív anyag koncentrációja és kölcsönhatása modulálja, beleértve az NO-t. (nitrogén-oxid), angiotenzin II (Ang II) és adenozin, a juxtaglomeruláris apparátusban, valamint a szimpatikus idegrendszer aktivitása miatt-7.

Azok a mechanizmusok, amelyek hozzájárulnak a miogén és TGF válaszokhoz, valamint ezek összetett kölcsönhatásaihoz az egészségben, a magas vérnyomásban,vesebetegség, és a cukorbetegség, az NO változásával jár (nitrogén-oxid)és ROS jelzés. A miogén TGF, valamint kölcsönhatásuk mod-válasz és NOS-eredetű NO által befolyásolt (nitrogén-oxid). A nem szelektív és szelektív NOS gátlók hatása avese-A miogén és TGF válaszok által közvetített autoregulációt különféle kísérleti modellekben értékelték. Patkánybanvesein vivo, a kezdeti növekedésvese-A perfúziós nyomás növekedését követő első 5 másodpercben a vaszkuláris rezisztencia, ami megfelel a miogén válasznak, erősen eltúlzott volt a nem szelektív NOS gátlás esetén48. A NOS-gátlásnak azonban nem volt jelentős hatása a későbbi fázisban (5-25 s) a perfúziós nyomás növekedése után, ami megfelel a TGF-válasznak. Egy másik, patkányokon végzett in vivo vizsgálat kimutatta, hogy a NOS-gátlás csökkentette az érrendszeri konduktanciát és fokozta a miogén választ, amit a vaszkuláris bejutási növekedés ugrásszerű csökkenése (a miogén válasznak megfelelő régióban) és a bejutás gyakoriságának meredekebb regressziója bizonyít. Ezenkívül az nNOS szelektív gátlása a macula densa-ban nem váltott ki jelentős érszűkületet, de fokozta a miogén választ, ami a két autoregulációs válasz közötti kölcsönhatásra utal. Patkány hydronephrosisbanveseA funkcionális TGE-t nem tartalmazó készítményekben a NOS-gátlás nem volt hatással az afferens arteriola átmérőjének nyomás által kiváltott változásaira (vagyis a miogén válaszre). Az izolált és perfundált egyedi arteriolákkal végzett ex vivo kísérletek nem mutattak különbséget az arterioláris válaszokban a megnövekedett perfúziós nyomást (vagyis miogén választ) követően az eNOS knockout egerekből származó erek és a vad típusú kontrollok* között. Egy másik, in vitro vérrel perfundált juxtamedulláris nephron készítményekkel végzett vizsgálat kimutatta, hogy az nNOS gátlása megnövelte az arterioláris autoregulációs választ a megnövekedett perfúziós nyomásra7.

Ezek az eredmények egyértelműen jelzik a NOS-eredetű NO fontos szerepét (nitrogén-oxid)ban benvese-autoreguláció. Az eNOS és az nNOS szerepe a miogén válaszok modulálásában vita tárgyát képezi a kísérleti körülményektől függően eltérő eredmények miatt. A rendelkezésre álló adatok azonban alátámasztják a macula densa nNOS-eredetű NO domináns szerepét (nitrogén-oxid)a miogén válasz sebességének és erősségének csillapításában5. A pontos sejtes események, amelyek révén NO (nitrogén-oxid)gyengíti az afferens arterioláris vaszkuláris simaizomsejtek összehúzódását a miogén válaszok során, nem teljesen ismertek5. A NO, a cGMP vagy célprotein-kináz G (PKG; más néven PRKG1) és a ciklikus adenozin-monofoszfát vagy protein-kináz A több mechanizmuson keresztül, például a feszültség-működtetés gátlásával csillapíthatja a Ca22 jelátvitelt vagy érzékenységet, és ezáltal mérsékelheti az arterioláris tónusokat73 kalciumcsatornák vagy tranziens receptorpotenciál kationcsatornák, a nagy vezetőképességű kalcium által aktivált káliumcsatornák aktiválásával, az ADP-ribozil-cikláz aktivitásának elnyomásával, és ezáltal a rianodin receptor által közvetített Ca2* mobilizáció csökkenéséhez, vagy NO-közvetített kölcsönhatás és/vagy a kálium megkötése révén. ROS.

A TGF-mechanizmusokat nagymértékben aktiválja a macula densa megnövekedett tubuláris nátrium-klorid-terhelése, ami növeli az apikális Na'-Kt-2Cl-kotranszporter (NKCC2; más néven SLC12A1) és más tubuláris transzporterek aktivitását. , ami ATP termeléséhez és/vagy metabolizmusához és adenozin képződéséhez vezet. Az adenozin A,(REFS3,74) és/vagy purinerg P,(REF7) receptorok ebből eredő aktiválása a szomszédos vaszkuláris simaizomsejteken serkenti a kalciumfüggő jelátvitelt és az afferens arteriola76 összehúzódását (4. ábra). A rendelkezésre álló bizonyítékok arra utalnak, hogy az nNOS nagyrészt a macula densa sejtekben expresszálódik, és funkcionális szerepet játszik a TGF szabályozásában, és legalább rövid távú volumen homeosztázis szabályozásában. A korai in vivo, patkányokon végzett mikropunkciós vizsgálatok azt mutatták, hogy a NOS lokális farmakológiai gátlása a macula densa-ban a glomeruláris kapilláris nyomás csökkenésével járt, ami szenzitizált és eltúlzott TGF-válaszra utal. A glomeruláris kapilláris nyomásnak a NOS gátlást követő csökkenése megszűnt az NKCC2 blokkoló furoszemid egyidejű tubuláris beadásával. A különböző megközelítéseket alkalmazó későbbi vizsgálatok (például ex vivo kettős mikroperfúziós JGA-készítmények és transzgenikus nNOS-knockout egerek0) további bizonyítékot szolgáltattak arra vonatkozóan, hogy az nNOS csillapítja a TGF-válaszokat. A macula densa károsodott nNOS funkciója szerepet játszik a magas vérnyomásban,vesebetegségés cukorbetegség 81. A korai kísérleti vizsgálatok kimutatták, hogy a spontán hipertóniás patkányok és a Milan hipertóniás patkánytörzs nNOS-funkciója abnormális, és az nNOS krónikus gátlása növelte a TGF-érzékenységet, csökkentette a GFR-t, valamint a só- és vízkiválasztást, és ezt követően magas vérnyomáshoz vezetett. Bár az nNOS expresszálódik az emberbenvese3, funkcionális szerepe alattvese-Az egészség és a betegségek autoregulációja még mindig nagyrészt feltáratlan terület.

Összességében az autoregulációt közvetítő vaszkuláris és tubuláris mechanizmusok közötti kölcsönhatások élettani jelentősége.vesemegfoghatatlan marad. Ezeket a kölcsönhatásokat az afferens arteriolák vazomotoros tónusának pozitív és negatív modulátorainak egyensúlya befolyásolja, amelyet a macula densa és a tubuláris sejtek generálhatnak. NEM (nitrogén-oxid)befolyásoljavese-miogén válasz és TGF, valamint ezek kölcsönhatásai, de az elsődleges NO forrás (nitrogén-oxid)generációról még mindig vita folyik.

Medulláris véráramlás és nyomás natriuresis Azvesea velő a kérgi arteriolákból és a juxtamedulláris nephronok vasa recta kapillárisrendszeréből perfundálódik. A medulláris véráramlás mérése lényegesen összetettebb, mint a kérgi véráramlás mérése, ami részben magyarázatot adhat a medulláris autoreguláció hatékonyságára vonatkozó változó eredményekre a különböző vizsgálatokban és fajokban. A leszálló vasa rectát kontraktilis periciták veszik körül, amelyek miogén választ generálhatnak8. Különböző autoregulációs válaszokat írtak le a különböző átmérőjű, külső medulláris leszálló vasa rectában. A nagy átmérőjű szegmensekben a megnövekedett luminális nyomás hatására összehúzódásokat figyeltek meg, míg az NO (nitrogén-oxid)szignifikáns változás volt megfigyelhető a kis átmérőjűeknél. Ugyanez a vizsgálat kimutatta a leszálló vasa recta koncentrációfüggő szűkülését az Ang II hatására. Kimutatták, hogy a NOS gátlása izolált patkány vasa recta leszállóképességének összehúzódását indukálja; ez az érszűkület visszafordítható egy NO-val (nitrogén-oxid)donorral vagy az oxidatív stressz farmakológiai gátlásával NOX-inhibitor vagy szuperoxid-diszmutáz mimetikum alkalmazásával87.

Parakrin szerek, beleértve a NO (nitrogén-oxid), a prosztaglandinokat és az ATP-t a medulláris autoregulációs és nyomás-natriuretikus válaszok modulálására javasolták. Patkány juxtamedullaris nephron készítményekben a macula densa nNOS gátlása az afferens arterioláris miogén összehúzódás jelentős növekedéséhez vezetett a megnövekedett perfúziós nyomás hatására1889. Ezzel szemben a NO stimulálása (nitrogén-oxid)Ezekben a nefronkészítményekben a termelés az autoregulációs válaszok csökkentésével csillapította a corticalis radialis artéria és az afferens arteriolák nyomás által kiváltott összehúzódását.

Két fő hipotézis létezik a közötti kölcsönhatásokkal kapcsolatbanvese-autoreguláció és nyomás natriuresis válaszul megnövekedettvese-perfúziós nyomás a kortikális véráramlás kiváló autoregulációjával a velős véráramlás hatékony autoregulációjának jelenlétében vagy hiányában. A fő különbség e hipotézisek között a közvetítő tényező(k)ben és az elsődleges változás relatív fontosságában vanvese-cor-ticalis NO (nitrogén-oxid)generáció, szemben a medulláris véráramlás elsődleges változásával. Általában a natriuretikus válasz meredeksége nőttvese-a perfúziós nyomást a NOS gátlása gyengíti. Ezenkívül megnövekedett RAAS aktivitás, szimpatikus idegi aktivitás és túlzott ROS képződés, különösen avesemedulla, gátolhatja a nyomásos natriurézist.

Rendellenes NEM (nitrogén-oxid)homeosztázis, az Ang I és ROS növekedésével párosulva, és anomáliásvese-autoregulációt (akár megnövekedett aktivitást, amely hozzájárul a magas vérnyomáshoz, vagy csökkent aktivitást krónikus állapotban) a hipertónia kísérleti modelljeiben igazoltak (például spontán hipertóniás patkány, Milan hipertóniás patkánytörzs, Dahl-sóra érzékeny patkány, Goldblatt renovascularis hipertónia, Ang II által kiváltott magas vérnyomás, DOCA-só magas vérnyomás, barna norvég patkány), CKD (például csökkentvese-tömegmodellek) és T2DM (például elhízott Zucker cukorbeteg patkány és krónikus magas zsírtartalmú étrend). Ezek a tanulmányok együttesen azt sugallják, hogy fokozódottvese-autoreguláció (különösen a TGF) hozzájárulhat a magas vérnyomás kialakulásához, míg csökkentvese-Az autoreguláció magas vérnyomás és cukorbetegség által kiváltott nephropathiákhoz is vezethet.

4. ábra|számú hatásai (nitrogén-oxid)a nefronban lévő nátrium transzportereken.

Nitrogén-oxid(NO) általában gátolja a tubuláris nátrium reabszorpciót a nefron mentén. Azonban eltérő eredményeket kaptak akut és krónikus állapotokban, különböző kísérleti körülmények között (in vivo versus ex vivo vagy in vitro) és különböző fajokban. Ráadásul a NO hatásai (nitrogén-oxid)A tubuláris nátrium (Na plus) kezelése a hormonális aktivitástól függ, különösen a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerrel való kölcsönhatás révén. A proximális tubulusban a neuronális NO (nitrogén-oxid)A szintáz (nNOS) és az endoteliális NOS (eNOS) eredetű NO gátolja a bazolaterális nátrium-kálium pumpát (Na plus /K plus -ATPáz) és az apikális nátrium/hidrogén cserélőt 3 (NHE3), valamint modulálja a bazolaterális Na plus /HCO3− kotranszporter aktivitása. A Henle-hurok vastag felszálló végtagjában (TAL) az eNOS-eredetű NO (nitrogén-oxid)gátolja az NHE3-at, és gátolhatja az apikális Na plusz -K plusz -2Cl- kotranszportert (NKCC2). Az eNOS-eredetű NO szintén gátolja az NKCC2-t a macula densa sejtekben. Az nNOS aktiválása a macula densa-ban gátolhatja az adenozin-trifoszfáton (ATP) és az adenozinon (ADO) keresztül közvetített parakrin jelátvitelt, amely a tubuloglomeruláris visszacsatolási mechanizmus részét képezi a vaszkuláris simaizomsejteken található purinerg P2 és/vagy adenozin A1 receptorok aktiválását követően. az afferens arteriola. Az nNOS expresszióját kimutatták a distalis tubulusban, de a NO lehetséges hatásait (nitrogén-oxid)A nefron ezen szegmensében található specifikus transzporterek (például a Na plus /Cl− kotranszporter) jelenleg nem egyértelműek. Végül a csatornasejtek gyűjtésében az nNOS-eredetű NO (nitrogén-oxid)gátolhatja az epiteliális nátriumcsatornát (ENaC).

A RÉSZÉHEZ KATTINTSON IDE Ⅱ