1. rész: A starmen kísérlet azt mutatja, hogy a kortikoszteroidokkal és ciklofoszfamiddal történő váltakozó kezelés jobb, mint a takrolimusz és rituximab szekvenciális kezelése elsődleges membrán nephropathiában
Mar 11, 2022
1. rész: A STARMEN-vizsgálat azt jelzi, hogy a kortikoszteroidokkal és ciklofoszfamiddal történő váltakozó kezelés jobb, mint az egymást követő takrolimusz és rituximab kezelés primer membranosus nephropathiában
Kapcsolatba lépni:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Gema Ferna´ndez-Jua´rez és stb.
Ciklikus kortikoszteroid -ciklofoszfamidkezelési séma olyan betegek számára javasoltprimer membrán nephropathianagy a progresszió kockázata. Feltételeztük, hogy a szekvenciális takrolimusz terápia illrituximabjobb, mint a ciklikus váltakozó kezeléskortikoszteroidokésciklofoszfamidtartós remisszió előidézésében ezeknél a betegeknél. Ezt egy randomizált, nyílt, kontrollos vizsgálatban tesztelték 86 betegenprimer membrán nephropathiaés perzisztáló nefrotikus szindróma hat hónapos megfigyelés után, és mindegyikük 43-an részesült hat hónapos ciklikus kortikoszteroid kezelésben ésciklofoszfamidvagy szekvenciális kezelésseltakrolimusz(a teljes adag hat hónapig, és további három hónapig szűkítve) ésrituximab(egy gramm a hatodik hónapban). Az elsődleges eredmény a nefrotikus szindróma teljes vagy részleges remissziója volt 24 hónap után. Ez az összetett eredmény 36 betegnél (83,7 százalék) fordult elő a kortikoszteroid-ciklofoszfamidcsoport és 25 beteg (58,1 százalék) atakrolimusz-rituximabcsoport (relatív kockázat 1,44; 95 százalékos konfidencia intervallum 1,08-1,92). A kortikoszteroid-ciklofoszfamid csoportban 26 betegnél (60 százalék), a kortikoszteroid-ciklofoszfamid csoportban pedig 11 betegnél (26 százalék) következett be teljes remisszió 24 hónap után.takrolimusz-rituximabcsoport (2,36; 1,34-4,16). Az anti-PLA2R titerek mindkét csoportban szignifikáns csökkenést mutattak, de azoknak az anti-PLA2R-pozitív betegeknek az aránya, akik immunológiai választ (az anti-PLA2R antitestek kimerülését) értek el, szignifikánsan magasabb volt három és hat hónapos kortikoszteroid-kezelésben.ciklofoszfamidcsoport (77 százalék, illetve 92 százalék ), szemben atakrolimusz-rituximabcsoport (45 százalék, illetve 70 százalék). Relapszusok fordultak elő egy betegnél a kortikoszteroid-ciklofoszfamidcsoportban, és három beteg atakrolimusz-rituximabcsoport. A súlyos mellékhatások mindkét csoportban hasonlóak voltak. Így a kortikoszteroid-ciklofoszfamid által kiváltott remisszió szignifikánsan több betegnélprimer membrán nephropathiaminttakrolimusz-rituximab.
Kidney International (2021) 99, 986–998;
j.kint.2020.10.014
cistanchekezelni tudjavesebetegségjavítaniveseműködés
KULCSSZAVAK:veseműködés, vesebetegség, végstádiumú vesebetegség, akut vese sérülés, krónikus vesebetegség, primer membrán nephropathia, rituximab, kortikoszteroidok, ciklofoszfamid
Copyright ª 2020, International Society of Nephrology. Kiadó: Elsevier Inc. Ez egy nyílt hozzáférésű cikk a CC BY-NC-ND licenc alatt
Elsődleges hártyás nephropathia(PMN) a nefrotikus szindróma egyik leggyakoribb oka felnőtteknél.1A betegséget az esetek 70–80 százalékában a podocitákban expresszálódó foszfolipáz A2 receptort (PLA2R) megcélzó autoantitestek, 3–5 százalékban pedig a trombospondin 1-es típusú domént tartalmazó 7A (THSD7A) elleni autoantitestek közvetítik.2–4 A betegek egyharmadánál spontán remisszió következik be,5ezért legalább 6 hónapos megfigyelési időszak javasolt.6–8Ezzel szemben a perzisztáló nefrotikus szindrómával járó esetek körülbelül 50 százaléka végül továbbfejlődikvégstádiumú vesebetegség, és ezeknek a betegeknek immunszuppresszív terápia javasolt.
Továbbra is vita folyik az immunszuppresszív kezelés leghatékonyabb típusáról. A 2012Vesebetegség: Az Improving Global Outcomes (KDIGO) glomerulonephritisre vonatkozó irányelvei 6-hónapos ciklikus kezelési rendet javasoltak váltakozó alkilezőszerek (szokásos ciklofoszfamid) pluszkortikoszteroidoka progresszió magas kockázatának kitett betegeknél, mivel ez volt az egyetlen kezelési rend, amely hatékonynak bizonyult a megelőzésbenvégstádiumú vesebetegség. 8–12Tekintettel azonban az alkilezőszerek kumulatív dózisaihoz kapcsolódó súlyos nemkívánatos események jelentős számára, alternatív kezelési módszereket vezettek be. Kalcineurin inhibitorok (ciklosporin éstakrolimusz) hatásosnak bizonyultak a nefrotikus szindróma remissziójának kiváltásában a betegek körülbelül 70 százalékánál.13,14Ezeknek a gyógyszereknek a fő korlátja azonban a visszaesések magas aránya a kezelés abbahagyása után. Egy megfigyeléses vizsgálat megállapította a visszaesések arányának csökkenését, amikorrituximaba ciklosporin csökkentése idején adták be, illtakrolimusz, 15 és egy kísérleti tanulmány a cyclosporine plus-szal végzett kombinált terápia biztató eredményekről számolt berituximabmagas kockázatú PMN betegeknél.16
Immunszuppresszív terápia javasoltvégstádiumú vesebetegségésprimer membrán nephropathia.
Újabban a hatékonyságátrituximaba monoterápia nagy figyelmet kapott.17 Egyetlen adagrituximabazt javasolták, hogy hatékony legyen a remisszió indukálására egy megfigyelési kohorszban,18 bár a közelmúltban végzett klinikai vizsgálatok során magasabb dózisokra volt szükség az optimális hatékonyság érdekében.19–21Valóban, a kiváló hatékonyságátrituximaba ciklosporinnal szemben a legutóbbi MENTOR-ban (Membrános nephropathiaPróbaRituximab) vizsgálatot 4 g összdózis alkalmazásával értük elrituximab.20
Szükség van a közvetlen kísérletekre, amelyek összehasonlítják a 6-hónapos ciklikus váltakozó kezelést akortikoszteroidokésciklofoszfamidaz újabb terápiás alternatívákkal (calcineurin inhibitorok,rituximab) hangsúlyozták a közelmúltban a KDIGO konferencián.22 Megterveztük a STARMEN-t (szekvenciális kezelés aTakrolimuszésRituximabA váltakozással szembenKortikoszteroidokésCiklofoszfamidPMN) vizsgálatban a ciklikus váltakozó kezelés összehasonlításárakortikoszteroidokésciklofoszfamidszekvenciális kezeléséveltakrolimuszésrituximaba nefrotikus szindróma remissziójának kiváltásában és fenntartásában akár 24 hónapig. Emellett tanulmányoztuk a remisszió utáni relapszusok előfordulását és az anti-PLA2R autoantitestek szerepét a kezelésben.
EREDMÉNYEK
Betegek
2014 júniusa és 2017 júniusa között 130 beteg alkalmasságát értékelték, akik közül 44-et (33 százalék) kizártak a vizsgálatból. A szűrés sikertelenségének fő oka az volt, hogy nem teljesítették a jogosultsági kritériumokat (21 beteg), nem hajlandók részt venni a vizsgálatban (14 beteg), valamint a betegség másodlagos okának diagnosztizálása.hártyás nefropátia(9 beteg). A fennmaradó 86 beteget, akik megfeleltek a jogosultsági feltételeknek, véletlenszerűen besorolták akortikoszteroid-ciklofoszfamidcsoport (43 beteg) vagy atakrolimusz-rituximabcsoport (43 beteg) (1. ábra). Amint az 1. táblázatban látható, a kiinduláskor nem figyeltek meg szignifikáns különbségeket a csoportok között. A kiindulási tárolt szérumminták 69 betegnél voltak elérhetők, és az anti-PLA2R 53 betegnél (77 százalék) volt pozitív. Az érzékenységi elemzések nem mutattak ki különbséget a kiinduláskor az anti-PLA2R-pozitív és anti-PLA2R-negatív betegek között, sem a kiinduláskor anti-PLA2R-meghatározással rendelkező vagy anélküli betegek között (S1 és S2 kiegészítő táblázatok). Egy beteg anti-THSD7A pozitív volt. A vesebiopsziát 8 (6-18) hónappal a randomizálás előtt végeztük. Hetvenhárom betegnél (85 százalék) volt de novo PMN és 13 betegnél (15 százalék) relapszusos PMN (1. táblázat).
Minden beteg legalább 1 hónapig kapott a kijelölt terápiás beavatkozásból. Két beteg akortikoszteroid-ciklofoszfamidcsoportban (4,6 százalék ) és 6 (13,9 százalék ) atakrolimusz-rituximabcsoport abbahagyta a beavatkozást (1. ábra). A fennmaradó 41 akortikoszteroid-ciklofoszfamidcsoportban és 37-en atakrolimusz-rituximabcsoport) megkapta a teljes beavatkozást. A betegek akortikoszteroid-ciklofoszfamidcsoport átlagosan {{0}},49 ± 0,05 mg/kg/nap orális metilprednizolont kapott az 1., 3. és 5. hónapban, a teljes kumulatív dózis pedig 3,4±0,9 g Az intravénás metilprednizolon összes kumulatív dózisa 8,2 ± 1,4 g volt. A teljes kumulatív dózisciklofoszfamid10 ± 3,5 g volt. Adagok és vérszintektakrolimuszban,-bentakrolimusz-rituximabcsoportot az S3 kiegészítő táblázat tartalmazza. Ebben a csoportban három beteg kapott egy második adagotrituximab(0,5 g 2 betegnél, 1 g 1 betegnél) a 12., 12. és 18. hónapban, és 2 másik személy további adagot kapotttakrolimusz9 hónapon túl.
A kijelölt beavatkozás befejezését követő követési időszakban csoportonként 5 beteget nem tanulmányozott beavatkozásra váltottak át a kijelölt kezelés hatékonyságának hiánya miatt. Ban,-benkortikoszteroid-ciklofoszfamidcsoportban 2 beteget kezeltekrituximaba 14. hónapban 2 beteg kapotttakrolimusz18. hónaptól, 1 beteg pedig ciklosporint hónaptól16. Ban,-bentakrolimusz-rituximabcsoportban az 5 beteg 6-hónapos ciklikus kezelést kapott kortikoszteroiddal ésciklofoszfamida 12. hónapban (2 beteg), a 14. hónapban (2 beteg) vagy a 21. hónapban (1 beteg). Az összes olyan beteget, akit nem vizsgálati beavatkozásra váltottak, nem reagálónak tekintettük (1. ábra). A nyomon követés az összes 86 beiratkozott betegnél befejeződött.
Elsődleges eredmény Harminchat beteg (83,7 százalék) akortikoszteroid-ciklofoszfamidcsoport és 25 beteg (58,1 százalék) atakrolimusz-rituximabcsoport elsődleges kimenetele a teljes/részleges remisszió volt 24 hónap után (relatív kockázat [RR] 1,44, 95 százalékos konfidencia intervallum [CI] 1,08-1,92) (2. táblázat; 2a ábra). A protokollonkénti elemzés szignifikáns különbségeket igazolt az elsődleges kimenetelben a csoportok között: 35/41 (85 százalék)kortikoszteroid-ciklofoszfamidcsoport és 22 a 37-ből (59 százalék) atakrolimusz-rituximabcsoport (RR 1,44, 95 százalékos CI 1,07-1,93) (2. táblázat). A teljes vagy részleges remisszióban szenvedő betegek számának különbsége mindkét csoportban már a 3. hónapban szignifikáns volt, és a vizsgálat során végig fennmaradt (2. táblázat; 2a. ábra).
A 3. táblázat és a 2b. ábra szerint 26 beteg (60 százalék) akortikoszteroid-ciklofoszfamidcsoport teljes remissziót ért el 24 hónap alatt. Ban,-bentakrolimusz-rituximabcsoportban 11 beteg (26 százalék) ért el teljes remissziót 24 hónap után (RR 2,36, 95 százalékos CI 1,34-4,16).
A tendencia a nagyobb hatékonyságra akortikoszteroid-ciklofoszfamidA kezelést a proteinuria, a szérum albumin, a szérum kreatinin és az anti-PLA2R szintek kiindulási értékei alapján meghatározott különböző, előre nem meghatározott alcsoportokban találták. és életkor, bár nem találtak különbséget a női betegekben (S1 kiegészítő ábra). Amikor a betegek kiindulási jellemzőit a teljes/részleges remissziót elérők és a nem reagálók között hasonlították össze, a férfiak szignifikánsan magasabb aránya (80% vs. 57%) és szignifikánsan magasabb proteinuria volt megfigyelhető a nem reagálók között (S4 kiegészítő táblázat).
Másodlagos eredmények
A proteinuria a kiindulási 7,4 g/24 óra mediánról (interkvartilis tartomány 4,8–11,3) 0,35 g/24 órára (0,2–9) csökkent a 24 hónap elteltével.kortikoszteroid-ciklofoszfamidcsoportban és a kiindulási 7,4 g/24 óra (6,7–11,6) értékről 1 g/24 óra (0,3–3,3) 24 hónapos korbantakrolimusz-rituximabcsoport (a csoportok közötti különbség P ¼ 0.005) (3a. ábra; S5 kiegészítő táblázat). A szérum albuminszint a kiindulási átlagos 2,6 ± 0,1 g/dl-ről 4 ± 0,1 g/dl-re nőtt 24 hónap után a kortikoszteroid-ciklofoszfamidcsoportban és a kiindulási 2,6 ± 0,1 g/dl-ről 3,9-re±0.1 g/dl 24 hónapos korban atakrolimusz-rituximabcsoport (a csoportok közötti különbség P ¼ 0,2) (3b. ábra; S5 kiegészítő táblázat). Nem szignifikáns tendencia volt a becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) magasabb értékei tekintetébenkortikoszteroidciklofoszfamidcsoportban, mint atakrolimusz-rituximabcsoport a követés során (3c ábra; S6 kiegészítő táblázat). A 24. hónapban azon betegek száma, akiknél a kiindulási szérum kreatininszint legalább 50%-kal emelkedett, 1 (2%) voltkortikoszteroid-ciklofoszfamidcsoportban és 5 (12 százalék) atakrolimusz-rituximabcsoport (P ¼ 0.2). A megőrzött betegek számaveseműködés(45 ml/perc vagy egyenlő eGFR/1,73 m2) a 24. hónapban 40 (93 százalék) volt akortikoszteroid-ciklofoszfamidcsoportban és 37 (86 százalék ) atakrolimusz-rituximabcsoport (P ¼ 0.48). Az egyetlen beteg, aki kifejlődöttvégstádiumú vesebetegségegy 73-éves férfi volt, akit akortikoszteroid-ciklofoszfamidcsoport. Három hónappal a kezelés befejezése után a tartós masszív proteinuria és a hanyatlás miatt kizárták a vizsgálatból.veseműködésés átváltottrituximab(2 adag 1 g-os, 15 napos különbséggel). Nem figyeltek meg választ, és a krónikus dialízist 16 hónappal a randomizálás után kezdték meg.
Az anti-PLA2R szintek szignifikáns csökkenést mutattak mindkét csoportban (4. táblázat; 3a. ábra). Szignifikánsan magasabb volt azoknak az anti-PLA2R-pozitív betegeknek az aránya, akik 3 és 6 hónapos korban értek el immunológiai választ.kortikoszteroidciklofoszfamidcsoportban (77 százalék, illetve 92 százalék), mint atakrolimusz-rituximabcsoport (45 százalék, illetve 70 százalék) (4. táblázat). A vizsgálat során immunológiai választ elért betegek többsége (8{9}} százalék) a nefrotikus szindróma remisszióját mutatta be 24 hónap után. A 3 hónapos (P ¼ 0,036) és a 6 hónapos (P ¼ 0,005) immunológiai válasz a 24 hónapos remisszióhoz társult. A nem reagáló betegek lassabb csökkenést mutattak az anti-PLA2R szintjében és szignifikánsan alacsonyabb arányban az immunológiai válaszokban, mint azokhoz a betegekhez képest, akiknél a nefrotikus szindróma teljes vagy részleges remissziója volt (S7 kiegészítő táblázat).
A 36 beteg közül egy (2,7 százalék).kortikoszteroidciklofoszfamidcsoportban, és a 25 betegből 3 (12 százalék) atakrolimusz-rituximabrészleges remissziót elért csoportban relapszus jelentkezett (S8 kiegészítő táblázat). A 3 visszaesik atakrolimusz-rituximabcsoport a 12. hónapban, 3 hónappal azután történttakrolimuszmegszakítása. Ezek közül kettő olyan anti-PLA2R-pozitív betegeknél fordult elő, akik a 6. hónapban értek el immunológiai választ, és nem kísérték újra az anti-PLA2R antitestek megjelenését. A fennmaradó relapszus olyan betegnél fordult elő, akinél a kiinduláskor nem mértek anti-PLA2R antitesteket.Takrolimusz2 betegnél újraindították, a másikat pedig kezeltékrituximab. A visszaesés akortikoszteroid-ciklofoszfamidcsoportban a 9. hónapban fordult elő egy anti-PLA2R pozitív betegnél, aki a 3. hónapban ért el immunológiai választ. Ebben az esetben a visszaesést az anti-PLA2R antitestek újbóli megjelenése kísérte, és a betegettakrolimusz.
Nemkívánatos események 6 kivételével minden beteg (1 akortikoszteroid-ciklofoszfamidcsoport és 5 atakrolimusz-rituximabcsoport) legalább 1 nemkívánatos eseményt észleltek (5. táblázat). A legtöbb nemkívánatos esemény alacsony (345, 84 százalék) vagy közepes (56, 13 százalék) súlyosságú volt, de17 (4 százalék) komolyak voltak. Több nemkívánatos esemény és több nemkívánatos esemény fordult elő betegenként akortikoszteroid-ciklofoszfamidcsoportban, mint atakrolimusz-rituximabcsoport (P ¼ 0.04). Több beteg kap kortikoszteroidotciklofoszfamidcsoportban leukopenia és Cushing-szindróma volt, mígakut vese sérülés, a hyperkalaemia, a hasmenés és a disztális tremor gyakoribb volt atakrolimusz-rituximabcsoport. Statisztikailag szignifikáns összefüggés volt a leukopenia jelenléte és a fertőzések kialakulása között mind a teljes vizsgálati kohorszban, mind az egyes kezelési csoportokban (P < 0,0001="" a="" teljes="" csoportra="" és="">ciklofoszfamidcsoport, P ¼ 0,041 a takrolimusz/rituximabcsoport). A legtöbb nemkívánatos esemény a vizsgálat első 9 hónapjában fordult elő (409-ből 304, 74 százalék), de a 17 súlyos nemkívánatos esemény közül csak 5 fordult elő ezen az időszakon belül.
Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a súlyos mellékhatások gyakoriságában a csoportok között. Az egyetlen súlyos esetakut vese sérülés-ben történttakrolimusz-rituximabcsoportban, míg az 5 súlyos fertőzésből 4 akortikoszteroid-ciklofoszfamidcsoport. Három rákos megbetegedést jelentettek, bár egyikük sem volt összefüggésben a kapott kezeléssel. Két rákbetegség fordult elő akortikoszteroidciklofoszfamidcsoportban (gyomor adenokarcinóma és emlőkarcinóma, 12, illetve 11 hónapos korban észlelték), és 1takrolimusz-rituximabcsoport (rektális karcinóma, 1 hónapos korban észlelték). Az anti-PLA2R pozitív volt a kiinduláskor a 3 rákos betegnél. A daganat kimutatásakor a 2 beteg akortikoszteroid-ciklofoszfamidcsoport klinikai remisszióban volt.
Cistancherészesülhetprimer membrán nephropathia.
KattintsonITTa 2. részhez
