Az oxidatív stressz kezelése vesetranszplantációban
Mar 10, 2022
További információ:ali.ma@wecistanche.com
Ⅱ rész: Oxidatív stressz a vesetranszplantáció okai, következményei és lehetséges kezelése
Mohsen Nafar, Zahra Sahraei, Jamshid Salamzadeh, Shiva Samavat, Nosartolah D Vaziri
Oxidatív stressza nemkívánatos következmények fő közvetítője a transzplantáció során. Az átültetett vesék hajlamosak arraoxidatív stressz- a transzplantáció előtti és utáni állapotok által közvetített sérülés, amely reperfúziós sérülést vagy egyensúlyhiányt okoz az oxidánsok és az antioxidánsok között. Amellett, hogy károsan befolyásolja az allograftot,oxidatívfeszültségés állandó kísérője, a gyulladás, szív- és érrendszeri betegségeket, rákot, metabolikus szindrómát és egyéb rendellenességeket okoz a transzplantált betegeknél. A jelenléte és súlyosságaoxidatívfeszültségreaktív oxigénfajták lipidekkel, fehérjékkel, nukleinsavakkal, nitrogén-oxiddal, glutationnal stb. való kölcsönhatásából származó különféle biomarkerekkel értékelhető. Ezen túlmenően a redox-érzékeny molekulák, például az antioxidáns enzimek expressziója és aktivitása biomarkerként szolgálhatoxidatív stressz. A kappa B nukleáris faktor aktiválásával,oxidatív stresszelősegíti a gyulladást, ami viszont felerősítioxidatív stresszaz aktivált immunsejtek által reaktív oxigénfajták létrehozása révén. Ezért a gyulladásjelzők közvetett indikátoraioxidatív stressz. Számos kezelési lehetőséget értékeltek a transzplantáció különböző szakaszaiban embereken és állatokon végzett vizsgálatok során. Ezek a tanulmányok hasznos stratégiákat kínáltak donoroknál vagy szervmegőrző megoldásoknál. A transzplantáció utáni szakaszban használható stratégiák azonban nagyrészt nem meggyőzőek és ellentmondásosak. Számos terápiás lehetőséget kizárólag állatmodelleken vizsgáltak, és csak néhányat teszteltek embereken. A legtöbb klinikai vizsgálat rövid időtartamú volt, és nem adtak betekintést a transzplantált betegek hosszú távú túlélésére gyakorolt hatásukba. Hatékony kezelése aoxidatív stressza transzplantációs populációban továbbra is megfoghatatlan, és jövőbeli feltárásra vár
RÉSZVÉTELHEZ KATTINTS IDEⅠ
Kattintson a Cistanche-ra a vesebetegségért
Újabb biomarkerek
A súlyos reperfúziós sérülés a graft késleltetett működésének kockázati tényezője. A mágneses magrezonancia spektroszkópián alapuló metabolomikát a reperfúzióra jellemző metabolikus markerek megállapítására használják.oxidatívfeszültségmind a vérben, mind a veseszövetben. Egyes immunszuppresszáns gyógyszerek indukálásával megváltoztathatják a vizelet metabolikus mintázatát isoxidatív stressz, amely mágneses magrezonancia spektroszkópiával kimutatható.64Ezekről a markerekről kimutatták, hogy kapcsolatban állnak az allograft kóros elváltozásaival, és előrejelző tényezőként használhatók fel a késleltetett graftfunkció diagnózisában.65 Míg az omics technológiák alkalmazása új és ígéretes biomarker jelölteket azonosíthat a graft korai értékeléséhez. reperfúziós károsodás esetén ezeknek a markereknek a klinikai használhatósága klinikai vizsgálatokban validálást igényel.66 A többszörösen telítetlen zsírsavak plazmaszintje, mint az ischaemiához való alkalmazkodás markere, hideg ischaemia esetén csökken, az allantoin szintje pedigoxidatívfeszültség, megemelkedik a reperfúziót követően, és korrelál a hideg ischaemia idejével.65 A lipoproteinek egyik fő komponense, a szulfatid alacsony szérumszintje korrelál a hemodializált betegek szív- és érrendszeri megbetegedésének magas incidenciájával. A transzplantációt követően a szulfatidszint lassú és fokozatos emelkedése a normál értékek felé mutatkozik a transzplantáció utáni első évben, ami arra utal, hogy szoros összefüggés van a szérum-szulfatid és a vesefunkció között. A szulfatidszint emelkedése párhuzamos az MDA csökkenésével, a vérlemezke-funkció javulásával és a szív- és érrendszeri betegségek kockázatának csökkenésével.67 Az előrehaladott glikációs végtermékek, például az N-epszilon-karboximetil-lizin felhalmozódása krónikus veseelégtelenségbenoxidatív stresszés gyulladás. A karboxi-metil-lizin homeosztázist a megalin által közvetített endocitózis és a proximális tubulusok lizoszómális lebomlása szabályozza. A glikációs végtermékek felhalmozódása az endotéliumban hozzájárul a kardiovaszkuláris szövődmények kialakulásához. Krónikus allograft nefropátiás esetek biopsziás mintáiban a karboximetil-lizin tubuláris lerakódása fordítottan összefüggésbe hozható a tubuláris atrófia és az intersticiális fibrózis mértékével, amely jelenség a csökkent megalin és a megalin által közvetített proximális tubuláris epiteliális felvétel következménye lehet. Ezzel szemben a glomeruláris karboximetil-lizin lerakódás pozitív kapcsolatban állt a transzplantációs diszfunkcióval. Ezenkívül a karboximetil-lizin glomeruláris lerakódása patofiziológiai szerepet játszhat a krónikus allograft sérülésben, és mint ilyen, megbízható markere lehetoxidatívfeszültség,68 Allograft nephropathiában (CAN), károsodott szöveti oxigenizációs ésoxidatív stresszokozati összefüggésben állnak egymással. A szöveti oxigén biohasznosulásának felmérésére véroxigénszint-függő mágneses rezonancia képalkotást alkalmaznak, amelyben a dezoxihemoglobint endogén kontrasztanyagként alkalmazzák. Ezzel a technikával a medulláris és a kortikális oxigén biohasznosulásának jelentős növekedését mutatták ki allograftokban, ahol a CAN csökkent oxigénfelvételre utal. Ez a szérum és a vizelet hidrogén-peroxid és szérum hősokk fehérje 27 szintjének jelentős emelkedésével járt együtt, ami a megnövekedett terhelést jelzi.oxidatív stresszCAN-ban szenvedő betegeknél. Összességében ezek a megfigyelések illusztrálják az összefüggést az intrarenális oxigenizáció és aoxidatív stressza CAN.69-ben a galectin-3 egy lektin, amelynek számos funkciója van, például elősegíti a neutrofilek adhézióját,oxidatív stressz, masztocita migráció és degranuláció, valamint gyulladást elősegítő citokinek termelődése. A reperfúziós sérülés hatására kisebb mennyiségű reaktív oxigénfajtát észleltek a galectin-3 knockout egerekben, mint a vad típusú egerekben; ezért a galaktin-3 a szabadgyök-károsodás markereként használható.70
KEZELÉS
Kezelési lehetőségek oxidatív stresszben
Az ischaemiás szervek reperfúziója során oxigénmentes gyökök keletkeznek. Kísérleti vizsgálatok kimutatták, hogy a reperfúzió által okozott károsodást szabad gyökfogóval meg lehet akadályozni. A transzplantált recipiensek szintje emelkedettoxidatívfeszültség, ami azt az ötletet sugallta, hogy a kiegészítő antioxidánsok hasznosak lehetnek.
Ischaemia idők és a donor állapota
Néhány káros donorral vagy transzplantációval kapcsolatos tényezőről, mint például az agyhalálhoz kapcsolódó tényezőkről (pl. hemodinamikai instabilitás, citokinek szisztémás felszabadulása és reperfúziós sérülés, valamint a műtét alatti ischaemiás idők) ismert, hogy fokozzák az immunogenitást és a reaktív oxigénfajták termelését. Azoknál a szívhalálban szenvedő donoroknál, akiknél viszonylag gyakoribb a graft diszfunkció előfordulása, mint az agyhalálban szenvedő donoroknál, az ischaemia okozta sérülések csökkentésének fontos lehetősége a hideg és meleg ischaemiás idő lerövidítése a szívhalál utáni szerv megfelelő perfúziójával és extracorporalis membrán oxigenizáció.71 A szívhalál utáni adományozásban is sikeresveseátültetésnem invazív terheléselosztó sávos mellkasi kompressziós eszközzel végezték a megfelelő perfúzió fenntartása érdekében.59,72 Az adatok arra utalnak, hogy a 18 óránál rövidebb hideg ischaemia nem befolyásolja jelentősen a graft túlélését.73 A dopamin stimulálja a HO-1 , ami segíti a csillapítástoxidatív stresszés megvédi a szervet a reperfúziós sérülésektől és gyulladásoktól. Az agyhalott szervdonorok katekolamin-kezelése csökkenti a kilökődés kockázatát, és jobb hosszú távú graft túlélést eredményez a citokintermelés modulálása, valamint a hideg okozta károsodás és a szabadgyök-termelés megakadályozása révén.74 Autotransplantált veséken végzett állatkísérletekben a szildenafil alkalmazása ischaemia előtt , magasabb NO-szintet és a vese éráramlását, valamint a transzplantáció utáni reperfúziós és meleg ischaemiás károsodások csökkenését eredményezte; ezért megelőzésként használható. 75,76 A szildenafil hosszú távú adagolása magas vérnyomású patkányokban csökkenti az endothel diszfunkciót és csökkenti a veseoxidatív stresszés a vese makrofágok felhalmozódása.77 Ezenkívül a patkánydonorok allopurinollal történő előkezelése mérsékli az ischaemia által kiváltott károsodásokat, és alacsonyabb szérum kreatinin-értékekhez, valamint jobb túléléshez és veseszövettanhoz vezet a transzplantáció után.78
Vitaminok
A reaktív oxigénfajták megkötésével az antioxidáns vegyületek gyengülhetnekoxidatív stresszés lipid-peroxidáció. Számos állaton és emberen végzett vizsgálat kimutatta, hogy az antioxidáns vitaminok, mint például a C-vitamin (aszkorbinsav) és az E-vitamin (-tokoferol) csökkenthetikoxidatív stresszreperfúziós sérülés és kalcineurin-gátló nefrotoxicitás okozta. Öt beteg C-vitaminnal (500 mg naponta), E-vitaminnal (500 mg naponta), vagy mindkettővel az első 3 hónapbanveseátültetéstöbb mint 20 százalékkal csökkent a szérum kreatinin szintje. Érdekes módon a szérum kreatinin szintje több mint 50 százalékkal nőtt a vitaminok elhagyásával. A vitaminok szerepe különösen az elhunyt donoroktól adományozott graftokban fontosabb.79 A kutyák autotranszplantációjának modelljében az aszkorbinsav 3 nappal a transzplantáció után az antioxidáns enzimek (SOD és glutation-peroxidáz) magasabb szintjét eredményezte, ami szerepet játszhat a sejtek gyengítésében. reperfúziós sérülés.73 Multivitaminok intravénás beadása előtt 1 órávalveseátültetéssertésmodellben kimutatták, hogy az eljárás után 2 órával csökkenti a plazma MDA-t.80 Még egyetlen adag C-vitamin (2 g) után is csökkent a lipidperoxidáció a transzplantáció után.81 Másrészt egy randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban. , 400 NE/nap E-vitamin, 500 mg/nap C-vitamin és 6 mg/nap -karotin hatását 6 hónapig értékelték 10veseátültetésciklosporin A-val kezelt betegek immunszuppresszív terápia részeként. A ciklosporin minimális szintje 24 százalékkal csökkent, a glomeruláris filtrációs ráta pedig 12 százalékkal javult anélkül, hogy a markerek változtak volna.oxidatív stressz(MDA) vagy plazma antioxidáns enzimek.82 A niacin, egy antioxidáns és gyulladásgátló szer gyengítioxidatív stressz, gyulladás, proteinuria és magas vérnyomás krónikus veseelégtelenségben szenvedő patkányokban.83 A niacin a lipidanyagcserét is javítja krónikus patkánymodellekbenvesebetegség.84 A melatonin egy másik erős antioxidáns és gyulladáscsökkentő termék. Termelése károsodott krónikus veseelégtelenségben, ami részben hozzájárulhat a kapcsolódóoxidatív stressz. Kimutatták, hogy a melatonin adagolása csökkentioxidatív stressz(MDA szint) és vesegyulladás patkányokban a vese tömegének csökkenésével.85 A szabad gyökök a szív- és érrendszeri betegségek jól ismert rizikófaktoraiveseátültetésrecipiensek és CKD betegek. Az atherosclerosis progresszióját a megnövekedett lipid és lipoprotein közvetítioxidációvalamint az endothel károsodása és diszfunkciója. Különböző eredményekről számoltak be a két randomizált klinikai vizsgálat, amelyekben az orális E-vitamin-pótlás hatását értékelték a klinikai végpontokra enyhe-közepes veseelégtelenségben szenvedő és hemodializált betegeknél. A veseelégtelenségben szenvedő betegek napi 400 NE E-vitamin-pótlása 4,5 évig nem mutatott szignifikáns változást a szívinfarktus, a stroke vagy a kardiovaszkuláris mortalitás arányában. Ezzel szemben a szív- és érrendszeri események kockázatának 50%-os csökkenése volt megfigyelhető a napi 800 NE E-vitamin-kiegészítéssel transzplantált betegeknél.{7}} A tiaminhiány a graft funkció késleltetésének potenciális kockázati tényezője az átültetett betegeknél. A reperfúziós sérülés okozta akut tubuláris nekrózis nagy szerepet játszik a késleltetett graftfunkció patogenezisében, és a tiamin-kiegészítés mérsékelheti a reperfúziós sérülést.87 A hiperhomociszteinemia kezelése folsavval és B12-vitaminnalveseátültetésA recipiensek szív- és érrendszeri védelmet és jobb graftfunkciót eredményezhetnek az endothel funkció javítása, az oxidatív stressz korlátozása és a protrombotikus státusz csökkentése révén.88 A CRP-szintek csökkenése tapasztalható 3 hónappal a hyperhomocysteinemia kezelését követően.89 A folsav-kiegészítésről kimutatták, hogy csökkenti a betegséget carotis intima-media vastagsága utánveseátültetés.90 A 12 hetes folsav-pótlás, valamint a 6 hónapig tartó B6-vitamin-pótlás szignifikánsan csökkenti a homociszteinszintet stabil graftfunkciójú transzplantált betegeknél.91,92 A Q10 koenzim egy zsírban oldódó anyag, amely a legtöbb eukarióta sejtben jelen van. sejtekben, és alapvető szerepet játszik a mitokondriális elektrontranszport láncban. Egy 11 transzplantált beteg bevonásával végzett vizsgálatban a Q10 koenzim 4 hetes kezelés az oxidatív stressz szignifikáns mérséklődését eredményezte, az MDA, SOD, glutation-peroxidáz és a lipidanyagcsere alapvető paramétereinek mérése alapján.93
Antikoaguláns kezelés
A véralvadás kulcsfontosságú jelenség az elhunyt donorok szerveiben, és jelentős oka a reperfúziós sérüléseknek. A trombin gátlása hatékony terápia a reperfúziós sérülések ellen, és csökkenti a krónikus graftfibrózist, és jelentősen pozitív hatással van a graft túlélésére. Egy sertéseken végzett vizsgálatban a meleg ischaemia előtt vagy a tartósító oldatban végzett melagatránnal (trombin-gátlóval) végzett kezelés a graft túlélésének javulását és a vesefibrózis csökkenését mutatta.
Vérnyomáscsökkentő szerek és sztatinok
A karvedilol egy vérnyomáscsökkentő gyógyszer, amely erős antioxidáns tulajdonságokkal rendelkezik. A carvedilollal végzett kezelés (30 perccel a műtét előtt és 12 órával a reperfúzió után) patkánytranszplantációs modellben szignifikánsan csökkentette a plazma kreatininszintjét a reperfúziós sérülést követően, ami aveseműködés. A kórszövettani elemzés kimutatta a reperfúziós sérülés által kiváltott vesekárosodás csökkenését.95 A krónikus graftkilökődésben szenvedő betegek kis csoportján végzett vizsgálatban a karvedilollal végzett kezelés javította a lipidprofilt és csökkentette a lipidszintet.oxidáció, de nem változtatta meg a krónikus kilökődés lefolyását.96 Ezenkívül a karvedilolról kimutatták, hogy gyengíti a ciklosporin által kiváltottoxidatívfeszültség.97,98 A nebivolol egy 1-receptor-blokkoló, amely növeli az NO elérhetőségét, és antioxidáns, antiapoptotikus és gyulladásgátló hatást fejt ki. A nebivolol 15 napos beadása az ischaemia-reperfúziót megelőzően patkányokban a veseműködés javításáról és a vese reperfúziós sérülése utáni gyulladás és apoptózis mérséklődéséről számoltak be.99 Az 1-es típusú angiotenzin II receptor antagonista, a lozartán alkalmazása transzplantált betegeknél jelentősen csökkenti a plazma TGF- és csökkenti a húgysavszintet és csökkenti a proteinuriát.100 Az angiotenzin II 1-es típusú receptor antagonistával, az irbezartánnal 1 nappal a transzplantáció előtt és után 21 napon át, ciklosporinnal egyidejűleg végzett kezelésről kimutatták, hogy javítja aoxidatív stresszpatkányokban. 101 Hasonlóképpen, az angiotenzin-konvertáló enzim-gátló, a ramipril is gyengíti a ciklosporin által kiváltottoxidatív stresszemberbenveseátültetés102 Diazoxid hozzáadása patkányvese-konzerváló oldathoz a jelentések szerint jelentősen csökkenti az MDA-szint emelkedését, fokozza az SOD aktivitást, csökkentioxidatív stressz-mediált sérülés, és csökkenti a sejt apoptózisát a vesében a hipotermiás tartósítás során.103 A nikorandillal (az angina pectoris kezelésére használt káliumcsatorna-nyitó és értágító gyógyszer) végzett kezelésről kimutatták, hogy dózisfüggően csökkenti a vizelet 2-mikroglobulinszintjét és csökkentik az akut tubuláris károsodás súlyosságát a reperfúziós sérülés patkánymodelljében.104 A sztatinok gátolják az izoprenoidok szintézisét, amelyek részt vesznek a fehérjék sejten belüli kereskedelmében és a sejtjelátvitelben, amelyek kritikusak az immunsejtek aktiválásában. Következésképpen gyulladáscsökkentő hatást fejthetnek ki és gyengíthetikoxidatív stressza nikotinamid-adenin-dinukleotid-foszfát-oxidáz aktiválásának és a reaktív oxigénfajták termelésének korlátozásával. E pleiotróp hatások révén a sztatinok mérsékelhetik a krónikus allograft nephropathia progresszióját. Ebben az összefüggésben kimutatták, hogy a sztatinok növelik az erős antioxidáns enzim, a glutation-peroxidáz szintjét a transzplantált betegekben a transzplantáció utáni első 6 hónapban anélkül, hogy befolyásolnák a szérum kreatininszintjét vagy a glomeruláris filtrációs rátát.105 Ezenkívül számos nagy randomizált vizsgálat kimutatta, hogy hogy a sztatinok modulálják a sejtproliferációt és a gyulladást, és ezt a hosszú távú (2 éves) sztatinterápia követiveseátültetéslelassíthatja a veseműködés hanyatlásának ütemét.106
N-acetilcisztein és glutation rendszer
Az N - acetilciszte I nettó kezelésről számoltak be az alacsonyabb markerekrőloxidatívfeszültséganélkül, hogy jelentősen befolyásolná a patkányok reperfúziós sérülését követő kórszövettani elváltozásokat.107 Az N-acetilcisztein a lipid-peroxidációt is gyengíti és az ischaemia-reperfúzió indukálása után növeli a glutation szintjét.75 N-acetilcisztein és NO-donor (nátrium-nitropruszid és foszfor) együttes adagolása kimutatták, hogy csökkenti a vese reperfúziós sérülését az átültetésre szánt donor vesékben.76 Az N-acetilcisztein javítja az elhunyt donor korai kimenetelétveseátültetéscsillapításávaloxidatív stressz.24 A redukált glutation termelésének prekurzoraként szolgáló N-acetilciszteinnel végzett kezelés nem mutatott szignifikáns változást a stabil állapotú transzplantált betegek plazma redox paramétereiben.veseműködés. Az N-acetilcisztein beadása azonban javította a becsült glomeruláris filtrációs rátát és megnövelte a nagy sűrűségű lipoprotein koleszterinszintet, ami pozitívan korrelált a glutation-peroxidáz aktivitással.106 Ezenkívül az N-acetilcisztein jelentősen javítja a ciklosporin által kiváltott nefrotoxicitást. 108
Szelén
A glutation-peroxidáz és a rokon enzimek nélkülözhetetlen alkotóelemeként a szelén fontos szerepet játszik a redox reakciókban. Valójában a transzplantált betegek 3 hónapos szelénpótlásáról kimutatták, hogy normalizálja a glutation rendszert és az alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterinszintet.60
Inzulin
Az ischaemia-reperfúzió és a hiperglikémia a fő indukálóioxidatívfeszültségés jelentős szerepük van a transzplantált recipiensek szövetsérüléseinek patofiziológiájában. A vércukorszint 10 mmol/l alatti tartása érdekében intravénás inzulinnal kezelt holttest vese allograft recipienseknél a plazma összes gyökfogó antioxidáns értéke szignifikánsan magasabb volt, mint a kontrollcsoportban a transzplantáció utáni 1. és 4. napon.109
Apotransferrin
A redox-aktív vas felszabadul a keringésbe a vese ischaemia-reperfúzió hatására. Az elemi vas mohó megkötésével az apo-transzferrin csökkenti a keringő redox-aktív vas szintjét, és gátolja a vese reperfúziós károsodását.oxidatívfeszültségés gyulladás. Az apotransferrin alkalmazható az akut veseelégtelenség kezelésére, amint az ischaemia által kiváltott szervkárosodás transzplantációja után látható.110
Tartósító oldat
Az antioxidánsok hozzáadása a tartósító oldatokhoz megfelelő stratégia lehet a szervek védelméreoxidatívfeszültségés minimalizálja a hideg tárolás okozta szervkárosodást. A veseszövet transzplantáció előtti megőrzése nagy szerepet játszik a szervek kimenetelében. A hisztidin-triptofán-ketoglutarát (HTK) oldat jobb túlélést, alacsonyabb kezdeti működésképtelenséget és csökkent szabad gyököket eredményez. 111 A szelén hozzáadása a tartósító oldathoz megvédi a veséket az ellenoxidatív stresszmeleg és hideg ischaemia során.112 A Life egy mesterséges tartósítószer-oldat, amely tápanyagokat, növekedési faktorokat és nem fehérje oxigén- és tápanyaghordozót tartalmaz. Ez az oldat mind a meleg, mind a hideg vese ischaemia-reperfúziót csökkenti a Wisconsini Egyetem (UW) oldatához képest, amint azt a laktát-dehidrogenáz felszabadulása alapján értékelték.113 A kiválasztott flavonoidok UW vagy Euro-Collins oldathoz való hozzáadása enyhíti a hideg tárolás okozta sérüléseket, amelyeket kevesebb lipid-peroxidáció.114 A Lidoflazin, a kalcium bejutást gátló szer, javítja az UW-oldat tartósító tulajdonságait patkánymodellben. 115 Szelén hozzáadása a reperfúziós oldathoz (HTK, custodial) csökkenti az MDA-koncentrációt a transzplantációt követő 2 órán belül.116 A p38 mitogén-aktivált protein kináz inhibitorok hozzáadása a sertésvese-konzerváló oldatban lévő UW oldathoz alacsonyabb TNF-szintet és apoptózist eredményezett. .117 Ezenkívül, ha a mito-kinont, egy mitokondriumot célzó antioxidánst adunk az UW tartósító oldathoz, körülbelül 2--szeresére csökkenti az oxidáns termelést, teljesen megakadályozza a mitokondriális diszfunkciót, és jelentősen javítja a sejtek életképességét és/vagy a vese morfológiáját.118 potenciálisan hasznos stratégiák a transzplantációs eredmények javítására. Összehasonlítva az UW és a HTK tartósítóoldatot, a HTK-val konzervált vesék produkálják a legmagasabb ROS-értékeket.119 Az UW-ben való tárolás előtti HTK-val történő perfúzió azonban javíthatja az eredményeket, ami a szabad gyökök csökkentésében tükröződik.111 Patkányokban az intravénás infúzió kapacitása A DHL-HisZn, egy új -liponsav származékot vizsgálták a reaktív oxigénfajták képződésének gátlásában és a vese reperfúziós károsodás megelőzésében. DHL-HisZn-nel végzett előkezelés ischaemia-reperfúziós indukció előtt, csökkent reperfúzió által kiváltott szöveti sérülések, szérum kreatinin-, vérkarbamid- és MDA-szintek vese-reperfúziós sérülésben szenvedő patkányok veséjében.120 A trombin gátlása a graft megőrzése során sertés autotranszplantációs modellben megmaradtveseműködés, véd a krónikus gyulladások ellen ésoxidatív stressz. Így az antikoagulánsok kritikus kezelést jelenthetnek a vese minőségének javításában a transzplantáció során.121 Ha L-karnitint adnak a Belzer-oldathoz a vese megőrzése érdekében, kevesebb a reperfúziós sérülés ésoxidatív stresszsérülést észlelnek. Ezenkívül csökkent lipid-peroxidációt, indukálható nitrogén-monoxid-szintáz expressziót és szabad gyökképződést figyeltek meg.122,123
Nitrogén-oxid rendszer
A NOS-kofaktor, a tetrahidrobiopterin kimerülése és a NOS-inhibitor, az aszimmetrikus dimetil-arginin felhalmozódása vagy az endoteliális NOS normál homodimer állapotának szétkapcsolása a NOS-izoformák átalakulását eredményezi az NO-termelő enzimekből szuperoxid-termelő enzimekké. Ennek megfelelően a NOS kofaktor tetrahidrobiopterin hatását értékelték patkányok korai kilökődésére.veseátültetésmodell. Az allograft modellekben a tetrahidrobiopterin prekurzor (sepiapterin) a szuperoxid-termelés észrevehető csökkenéséhez vezetett, és a periartériás makrofágok infiltrációjának csökkenésével és az NO-termelés növekedésével járt, de ezeket a hatásokat nem figyelték meg az izograft transzplantáció során.124 randomizált kettős vak vizsgálat, az L-arginin (a NOS NO-termelésének szubsztrátja) kiegészítése javította a veseműködéstveseátültetéscímzettek.125
Egyéb ügynökök
Az L-karnitin egy endogén mitokondriális membránvegyület, amely hatékonyan védheti a vese reperfúziós sérülését. Valójában az L-karnitin hozzáadása a táptalajhoz 12 órával a reperfúziós sérülés előtt kimutatták, hogy koncentrációfüggő módon gátolja a hidrogén-peroxid által kiváltott sérüléseket, az intracelluláris reaktív oxigénfajták képződését és a lipidperoxidációt a tenyésztett humán proximális tubuláris epiteliális hámban. sejtvonal. Ezt a hatást az endogén antioxidáns molekulák, például a glutation-peroxidáz, kataláz és SOD elősegítése közvetítette. Ezenkívül az L-karnitin csökkentette a DNS-fragmentációt és a kaszpáz{6}} aktivitást.126 A taurin egy erős szabadgyök-fogó, amely gyengíti az oxigén-szabadgyök-indukált károsodást, és ezáltal potenciálisan hasznos lehet számosvesebetegségek. Ez a szerves sav képes megakadályozni az FK{0}}indukálta vesetoxicitást azáltal, hogy in vitro gyengíti a reaktív oxigénfajták termelését.127 A donoroknak a veseműtétet megelőzően taurint adva védi a veseátültetést a sérülésektől, és javítja a graft működését azáltal, hogy korlátozza.oxidatívfeszültségpatkány transzplantációs modellben.128 Feltételezték, hogy a 8-prosztaglandin F2 termelése egy nem enzimatikus, reaktív oxigénfajtákhoz kapcsolódó útvonal, amely aoxidatív stressz. Kimutatták, hogy a nem szelektív (acetilszalicilsav) vagy szelektív cikloxigenáz-1 inhibitor teljesen megszünteti a 8-prosztaglandin F2 és prosztaglandin F2 termelést a vese reperfúziós sérülése során. Azt is feltételezik, hogy a halolaj csökkentheti vagy elnyomhatjaoxidatívfeszültségés prosztaglandin F2 termelés, és mint ilyen hasznos lehet a reperfúziós sérülés enyhítésében. Ennek a hipotézisnek a véletlen besorolásos vizsgálatban történő teszteléséhez 22veseátültetésa betegek halolajos étrend-kiegészítőt, 6 g/nap (720 mg dokozahexaénsav és 1080 mg eikozapentaénsav) vagy placebót kaptak 6 hónapig. A várakozásokkal ellentétben az omega-3-zsírsav-kiegészítés növelte a plazma 8-izoprosztánszintjét, míg a placebo-kezelés csökkentette.129 A hosszú távú omega-3-kiegészítés azonban bizonyítottan mérsékli a pro fokozott szabályozását. -oxidáns, pro-inflammatorikus és profibrotikus útvonalakat, és csökkenti a tubulointerstitialis fibrózist subtotális nephrectómia által kiváltott CKD-ben szenvedő patkányokban.130 Az érzéstelenítő indukciós szerek, a propofol és a tiopenton antioxidáns kapacitásának összehasonlítása azt mutatta, hogy a propofol ellentétes hatást fejt ki.oxidatív stresszhatékonyabban csökkenti a fő F(2)-izoprosztán képződését transzplantált betegekben.131 A transzplantáció előtti kezelés nyúl antirát timocita immunglobulinnal a reperfúziós sérülés patkánymodelljében kimutatták, hogy csökkenti a makrofágok, a CD4 plusz és a CD8 beszűrődését plusz T-sejtek és leukocita funkcióhoz kapcsolódó antigén{7}}pozitív sejtek az allograftban hideg ischaemia után. A nyúl anti-patkány timocita immunglobulinnal végzett előkezelés azonban nem volt hatással a granulocita infiltráció súlyosságára.oxidatív stressz.23 A karotinoiddal, az asztaxantinnal való étrend-kiegészítés ígéretes eredményeket mutatott a szív- és érrendszeri betegségek elleni antioxidáns és gyulladáscsökkentő szerként.veseátültetéscímzettek. Egy 66-os tanulmánybanveseátültetésAzoknál a recipienseknél, akik 12 mg/nap asztaxantint vagy placebót kaptak 1 éven keresztül, az asztaxantint kapott csoport alacsonyabb plazma izoprosztánszintet mutatott, ami tükrözi annak antioxidáns hatását.132 A Tempol, egy szuperoxid-diszmutáz utánzó vegyületről kimutatták, hogy csökkenti a plazma MDA-szintjét és fokozza a veseszövet SOD aktivitását patkányokban subtotal nefrektómiával. Azonban nem sikerült elnyomnioxidatív stresszés valójában felgyorsította a vesefunkció és a vese szerkezetének romlását.133 Ez a hidrogén-peroxid fokozott termelésének tulajdonítható, amely a kappa B nukleáris faktor hatékony aktivátora, amely számos gyulladáskeltő citokint és pro-apoptotikus faktort kódoló gének fő szabályozója. .
Növények
A Nigella sativa egy Dél- és Délnyugat-Ázsiában őshonos, egynyári virágzó növény, amelynek védő hatását a különböző szervek ischaemia-reperfúziós károsodása ellen már korábban dokumentálták. A Nigella sativa és a reperfúziós sérülés kiváltása egy patkánymodellben hatékonyan csökkentette a vér karbamid- és kreatininszintjét, valamint csökkentette a tubuláris nekrózis pontszámát. A Nigella sativa kezelés jelentősen csökkentoxidatívfeszültségindex és teljes oxidáns státusz szintje, valamint megnövekedett teljes antioxidáns kapacitás mind a veseszövetben, mind a vérben.134 A ligustrazin, a kínai chuanxiong gyógynövény kulcsfontosságú összetevője a jelentések szerint megvédi az egérveséket a meleg reperfúziós sérülésektől.135 A ligustrazin alkalmazása a vizsgálatban állatok szignifikánsan csökkentették a mieloperoxidáz aktivitást, csökkentették az MDA szintet és megemelték az SOD aktivitást.135
Diéta
Úgy tűnik, hogy a mediterrán típusú étrend fokozza a szervezet képességét a reaktív oxigénfajták befogadására.136 Valójában egy 160 felnőtt vese-allograft recipiens bevonásával végzett prospektív vizsgálat kimutatta, hogy a mediterrán étrend csökkentette a metabolikus szindróma kockázatát 1 éves követés után. 137
Veseműködés helyreállítása: veseátültetés és veseműködés
KÖVETKEZTETÉSEK
Oxidatívfeszültségaz átültetés utáni allograft károsodásának gyakori oka; reperfúziós sérülésben szenvedő betegeknél, amelyek indukálhatjákoxidatívfeszültséghajlamosak akut allograft kilökődésre, késleltetett graftműködésre, krónikus allograft nephropathiára és endothel diszfunkcióra. A krónikus veseelégtelenség, a gyulladás, a diabetes mellitus, a reperfúziós sérülés és az immunszuppresszív szerek számos kockázati tényező közé tartoznak.oxidatív stressz. A vérben, a vizeletben és a veseszövetben különféle markerek találhatók, amelyek indikátoraiként használhatókoxidatív stresszállapot. Annak a ténynek köszönhető, hogy aoxidatív stresszbefolyásolhatja mind a graft, mind a beteg rövid és hosszú távú túlélését, különböző profilaktikus és terápiás megközelítéseket alkalmaztak annak csökkentésére.oxidatív stressz, kezdve a csökkenő ischaemiás időtől a tartósító oldat összetételének változásáig és a különféle szabadgyökfogók használatáig.
IRODALOM
Cottone S, Palermo A, Vaccaro F és mások. Veseátültetett betegeknél gyulladás ésoxidatívfeszültségegymással összefüggenek. Transplant Proc. 2006;38:1026-30.
Juskowa J, Paczek L, Laskowska-Klita T, Rancewicz Z, Gajewska J, Jedynak-Oldakowska U. [Selected parameters of antioxidant cap in renal allograft recipients]. Pol Arch Med Wewn. 2001;105:19-27. Fényesít.
Barakat N, Hussein AA, Abdel-Maboud M, El-Shair MA, Mostafa A, Abol-Enein H. Ischaemia-reperfúziós sérülés vesetranszplantációban: a nitrogén-monoxid szerepe kísérleti patkánymodellben. BJU Int. 2010;106:1230-6.
Aveles PR, Criminacio CR, Goncalves S et al. A karbonil-stressz biomarkerei és a fokozott szisztémás gyulladásos válasz különböző szakaszaiban való kapcsolatakrónikus vesebetegségés veseátültetés után. Nephron Clin gyakorlat. 2010;116:c294-9.
Kamgar M, Zaldivar F, Vaziri ND, Pahl MV. Az antioxidáns terápia nem javítoxidatívfeszültségés gyulladás végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél. J Natl Med Assoc. 2009;101:336-44.
Pawlak K, Pawlak D, Mysliwiec M. Károsodott vesefunkció és a dialízisterápia időtartama összefüggésbe hozhatóoxidatívfeszültségés proatherogén citokinszintek végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél. Clin Biochem. 2007;40:81-5.
Simmons EM, Langone A, Sezer MT és munkatársai. Vesetranszplantáció hatása a gyulladás biomarkereire ésoxidatívfeszültségvégstádiumú vesebetegeknél. Átültetés. 2005;79:914-9.
Kocak H, Ceken K, Yavuz A és mtsai. A vesetranszplantáció hatása az endothel funkcióra hemodializált betegekben. Nephrol Dial Transplant. 2006;21:203-7.
Vural A, Yilmaz MI, Caglar K et al. Értékeléseoxidatívfeszültséga korai poszttranszplantációs időszakban: a ciklosporin A és a takrolimusz alapú kezelések összehasonlítása. Am J Nephrol. 2005;25:250-5.
Perrea DN, Moulakakis KG, Poulakou MV, Vlachos IS, Papachristodoulou A, Kostakis AI. Összefüggés közöttoxidatívfeszültségés immunszuppresszív terápia eseménytelen posztoperatív lefolyású és stabil vesefunkciójú vesetranszplantált recipienseknél. Int Urol Nephrol. 2006;38:343-8.
Favreau F, Petit-Paris I, Haute T et al. Ciklooxigenáz 1-függő F2-izoprosztán termelése és a redox állapot változása meleg vese ischaemia-reperfúzió során. Ingyenes Radic Biol Med. 2004;36:1034-42.
Minz M, Heer M, Arora S, Sharma A, Khullar M. Oxidatív állapot stabil vesetranszplantációban. Transplant Proc. 2006;38:2020-1.
Zahmatkesh M, Kadkhodaee M, Mahdavi-Mazdeh M és mtsai.Oxidatívfeszültségvesetranszplantált betegek állapota. Exp Clin transzplantáció. 2010;8:38-44.
Kosieradzki M, Kuczynska J, Piwowarska J et al. A szabad gyökök prognosztikai jelentősége: a vesedonorban fellépő közvetített sérülés. Átültetés. 2003;75:1221-7.
Kosieradzki M, Rowinski W. Ischaemia/reperfúziós sérülés inveseátültetés: mechanizmusok és megelőzés. Transplant Proc. 2008;40:3279-88.
Morales-Indiano C, Lauzurica R, Pastor MC és mtsai. Nagyobb poszttranszplantációs gyulladás ésoxidációrosszabbodással járnakveseműködéstranszplantáció előtti diabetes mellitusban szenvedő betegeknél. Transplant Proc. 2009;41:2126-8.