A DAGOROK MIKROKÖRNYEZETÉNEK HANGOLÁSA A TREM1 plusz MYELOID SEJTEK ÁTPROGRAMOZÁSÁVAL, HOGY FELFELHASZNÁLJA A DAGARANK ELLENI IMMUNITÁS SZILÁRD DAGANAKBAN

Háttér

A tumor mikrokörnyezete (TME) gyakran nagy mennyiségben tartalmaz szuppresszív mieloid sejteket, amelyek hozzájárulnak a veleszületett ellenőrzőpont-inhibitor (CPI) rezisztenciához. A Pionyr Myeloid Tuning megközelítése magában foglalja a mieloid sejtek összetételének és/vagy funkciójának megváltoztatását a TME-ben.

A tumor mikrokörnyezete a tumorszövet körüli sejtekre, molekulákra, jelekre és anyagokra vonatkozik, beleértve a tumorsejteket, mesenchymalis sejteket, immunsejteket, vaszkuláris endotélsejteket, mátrixmolekulákat és gliasejteket. A tumor mikrokörnyezetében a daganatsejtek számos faktort és jelzőmolekulát termelnek, a környező sejteket és immunsejteket növekedési faktorok és kemokinek kiválasztására késztetik, és elősegítik a tumor növekedését, invázióját és áttétképződését.

Az immunrendszer képes azonosítani és elpusztítani a daganatsejteket, de a tumor mikrokörnyezetében az immunsejtek működése gyakran elnyomódik, és a daganatsejtek kikerülhetik az immunrendszer felügyeletét. A tumor mikrokörnyezetében termelődő immunszuppresszív faktorok, kemokinek és metabolitok zavarhatják az immunsejtek működését, gátolhatják a daganatsejtek elleni támadásukat, és immunszökést képezhetnek. Az immunsejtek száma és funkciója kulcsszerepet játszik a tumor mikrokörnyezetében és a tumor immunterápia hatékonyságában.

Ezért nagyon fontos a tumor mikrokörnyezete és az immunitás közötti kapcsolat. A daganatos mikrokörnyezet immunsejtekre gyakorolt ​​hatásának vizsgálata, a tumorimmunterápia mechanizmusainak és stratégiáinak feltárása nagy jelentőséggel bír a tumorimmunterápia hatékonyságának javítása szempontjából. Ez mutatja az immunitás fontosságát, a Cistanche segíthet az immunitás javításában. A darált hús vírus- és rákellenes hatással is rendelkezik, ami erősítheti az immunrendszer harci képességét és javíthatja a szervezet immunitását.

Kattintson a cistanche tubulosa előnyeire

A mieloid újraprogramozás megváltoztatja az immunszuppresszív mieloid sejtek funkcióját, hogy immunstimuláló fenotípust szerezzen. A mieloid sejteken expresszálódó triggerreceptor-1 (TREM1) egy immunglobulin szupercsalád sejtfelszíni receptora, amely daganathoz kapcsolódó mieloid sejtekben gazdag.

A TREM1 moduláció, mint rákellenes terápiás stratégia lehetőségének vizsgálata érdekében a Pionyr kifejlesztett egy fukozilált humanizált anti-TREM1 monoklonális antitestet, amelyet PY159-nek neveztek, és jellemezte az alább ismertetett preklinikai és transzlációs biomarker vizsgálatokban.

Módszerek A humán teljes vérben és a disszociált primer tumorsejtekben in vitro észlelt PY159 válaszokat áramlási citometriával és a szekretált citokinek és kemokinek MSD-vel történő mérésével értékeltük. A TREM1 expresszióját humán daganatokban scRNAseq-vel, áramlási citometriával és immunhisztokémiával (IHC) validáltuk.

A PY159m-nek nevezett helyettesítő egér TREM1 antitest in vivo hatékonysági és farmakodinamikai vizsgálatait szingenikus egértumormodellek alkalmazásával értékelték, akár önálló szerként, akár antiPD-vel kombinálva-1.

A PY159 terápiában leginkább részesülő tumortípusok és betegek kiválasztására a Pionyr kvalitatív és kvantitatív monoplex és multiplex IHC vizsgálatokat fejlesztett ki, amelyek kimutatják a TREM1 expressziós szintjét humán tumorszövetekben.

Eredmények

A PY159 kezelés in vitro jelátvitelt indukált, monocita aktivációs markereket és proinflammatorikus citokineket indukált. Humán daganatokban a TREM1-et daganathoz kapcsolódó neutrofileken, tumorasszociált makrofágokon és monocita mieloid eredetű szupresszív sejteken mutatták ki.

A helyettesítő PY159m anti-egér TREM1 antitest tumorellenes hatékonyságot mutatott számos szingén egértumormodellben, mind önálló szerként, mind anti-PD-vel kombinálva-1.

A TREM1 expressziójának szűrése a tumorszövetekben azt mutatta, hogy a TREM1 plusz tumorhoz kapcsolódó mieloid sejtek nagymértékben feldúsultak a többszörös szolid tumor indikációk TME-jében. A monoplex és multiplex IHC vizsgálatok betekintést nyújtottak a TREM1 plusz mieloid sejtek lokalizációjába és térbeli kapcsolatába a TME-ben jelenlévő más immunsejtekkel, hogy meghatározzák, melyik immunösszetétel lesz kedvezőbb a PY159 terápiára adott válaszhoz.

Következtetések

A rendelkezésre álló nem klinikai adatok együttesen támogatják a PY159-et mint TREM1 agonistát, amely újraprogramozza a mieloid sejteket és felszabadítja a daganatellenes immunitást. A PY159 biztonságosságát és hatásosságát jelenleg egy első emberben végzett klinikai vizsgálatban (NCT04682431) értékelik, amelyben olyan előrehaladott szolid daganatos betegek vettek részt, akik rezisztensek és refrakterek a standard gondozási terápiákra önmagában és CPI-vel kombinálva.

A TREM1 IHC vizsgálatot sikeresen alkalmazzák a beiratkozott betegek FFPE archív tumorszövetein a TREM1 expressziós szintjének meghatározására.

For more information:1950477648nn@gmail.com