1-es típusú dendrites sejtek (DC) vesebetegségekben

további információ:ali.ma@wecistanche.com

Hagyományos 1-es típusú dendrites sejtek (cDC1) emberi vesebetegségekben: Klinikai-patológiai összefüggések

Titi Chen, Qi Cao és társai.

ABSZTRAKT

Háttér: 1-es típusú dendrites sejtek(cDC1) a hagyományos DC-k egy részhalmaza, amelyek legismertebb funkciója a CD8 plusz T-sejtek számára történő keresztprezentáció. Ezt a vizsgálatot annak érdekében végeztük, hogy megvizsgáljuk a számot és a helyét1-es típusú dendrites sejtek(cDC1-ek) különböző humánokbanvesebetegségekvalamint ezek összefüggését a klinikopatológiai jellemzőkkel és a CD8 T-sejtekkel.

Módszerek: 135-öt elemeztünkvesebiopsziás minták.Vesebetegségeka következőket tartalmazza: akut tubuláris nekrózis (ATN), akut interstitialis nephritis (AIN), proliferatív glomerulonephritis (GN) (IgA nephropathia, lupus nephritis, pauci-immun GN, anti-GBM betegség), non-proliferatív GN (minimális változási betegség, membranosus nephropathia ) és a diabéteszes nephropathia. A cDC1-ek mennyiségi meghatározására indirekt immunfluoreszcens festést alkalmaztak.1-es típusú dendrites sejtek), CD1ct DC-k és CD8 plusz T-sejtek.

Eredmények:1-es típusú dendrites sejtek(cDC1-ek) ritkán voltak jelen normálisbanvese. Számuk szignifikánsan nőtt ATN-ben és proliferatív GN-ben, arányosan sokkal nagyobb mértékben, mint a CD1ct DC-kben. cDC1-ek (1-es típusú dendrites sejtek)főként az interstitiumban találhatók, kivéve a lupus nephritist, a pauci-immun GN-t és az anti-GBM betegséget, ahol a glomerulusokban és a periglomeruláris régiókban voltak kiemelkedőek. A cDC1-ek száma (1-es típusú dendrites sejtek)korrelált a betegség súlyosságával az ATN-ben, a félholdak számával a pauci-immun GN-ben, az intersticiális fibrózissal lgA nephropathiában és a lupus nephritisben, valamint az IgA nephropathia prognózisával. A CD8 plusz T-sejtek száma szintén szignifikánsan nőtt ezekben a körülmények között és a cDC1-ben (1-es típusú dendrites sejtek)szám korrelált a CD8 plusz T-sejtek számával lupus nephritisben és pauci-immun GN-ben, sok közülük szorosan együtt lokalizálódott. Következtetések: cDC1 (1-es típusú dendrites sejtek)szám korrelált a különböző klinikopatológiai jellemzőkkel és prognózissal, ami ezekben az állapotokban való lehetséges szerepét tükrözi. A CD8 plusz T-sejtekkel való kapcsolatuk egy kombinált mechanizmusra utal, amely összhangban van az állatmodellek eredményeivel.

BEVEZETÉS

Dendritikus sejtek(DC-k) a hatékony immunitás központi irányítói. Ezek a sejtek heterogének, és fenotípusuk és funkciójuk alapján külön alcsoportokra oszthatók. A dendritikus sejtek széles körben plazmacitoid DC-kbe sorolhatók (Dendritikus sejtek)(pDC) és a hagyományos DC-k (Dendritikus sejtek)(cDC).cDC két fő részhalmazból áll: cDC1 (1-es típusú dendrites sejtek)(CD141* DC-k (Dendritikus sejtek) emberben és CD103t vagy CD8ot DC-k rágcsálókban) és cDC2 (CD1c DC-k emberben és CD1 lbt DC-k rágcsálókban) (1).cDC1 (1-es típusú dendrites sejtek)először egerekben, majd emberekben fedezték fel, és kiváló képességük a nekrotikus sejtek fagocitózására a Clec9A károsodással összefüggő molekuláris mintázat (DAMP) receptoron keresztül, valamint a CD8 plusz T-sejtekkel való keresztprezentációja. Ezzel szemben a cDC2-k hatékony CD4* T-sejt aktivátorok, de gyengébbek a CD8t T-sejt aktiválásban (2).

DC-k (Dendritikus sejtek)emberen vizsgáltákvesebetegségés glomerulonephritis(GN) esetén számuk emelkedett (3, 4). A cDCl felfedezése után a felhalmozódó állatkísérletek kimutatták, hogy kulcsszerepet játszanak avesebetegségek, mint például az adriamicin nefropátiában és a félholdas GN-ben, a T-sejtekkel való kölcsönhatás révén (5-8). Az ilyen tanulmányok azonban hiányoznak az emberekrőlvesebetegség, csak egy tanulmány igazolta a cDC-k megnövekedett számát (HagyományosDendritikus sejtek)GN-ben (9). Ezt a vizsgálatot a kulcsfontosságú cDC alcsoportok, a cDC1 elemzése céljából végeztük (1-es típusú dendrites sejtek)és cDC2, az emberek széles körébenvesebetegségekbeleértve a nem glomeruláris betegségeket [akut tubuláris nekrózis (ATN), akut interstitialis nephritis (AIN)], proliferatív GN (IgA nephropathia, lupus nephritis, pauci-immun GN, anti-GBM betegség), nem proliferatív GN (minimális változás betegség MCD), membranosus nephropathia) és diabéteszes nefropátia. Azt találtuk, hogy a cDC szignifikánsan korrelál a kóros jellemzőkkel, beleértve az ATN súlyosságát, a félhold képződését a pauci-immun GN-ben és az intersticiális fibrózist az immun-mediált GN-ben. Ezen túlmenően, összhangban van a CD8 plusz T-sejtek aktiválására alkalmas speciális képességével állatokban. Ezekben a mintákban kimutattuk a CD8t T-sejtekkel való korrelációját is. Ezek az eredmények lendületet adnak olyan új terápiás célpontok feltárásához, amelyek manipulálják ezeket a sejteket a kezelés céljábólvesebetegségek.

Kattintson a Cistanche szárra vesebetegség esetén

ANYAG ÉS MÓDSZEREK

Betegek és szövetminták

A vizsgálatot a Helsinki Nyilatkozat elveivel összhangban végezték, és a Nyugat-Sydney Helyi Egészségügyi Körzet Humánkutatási Etikai Bizottsága hagyta jóvá. Tájékozott beteg beleegyezését szerezték be. 176 lefagyott diagnosztikát elemeztünkvesebiopsy samples taken from non-pregnant adult patients(>18 éves) 2016. június 18. és 2017. június 30.* között a Westmead Kórházban, Sydneyben, Ausztráliában.Vesea szöveteket azonnal lefagyasztottuk OCTcompoundban (Tissue-Tek Sakura, USA), és -80 fokon tároltuk. Negyvenegy (41) minta szövetminősége rossz volt, ezért kizárták őket a vizsgálatból. A betegek kiindulási adatait, beleértve az életkort, a nemet, a becsült glomeruláris filtrációs rátát (eGFR) és a proteinuria mértékét, a vizsgálat időpontjában gyűjtötték.vesebiopszia.eGFR-t a CKD-EPI képlet segítségével számítottuk ki. A diagnózist egy vesepatológus állította fel fény, immunfluoreszcencia (IF) és elektronmikroszkópia, valamint klinikai anamnézis alapján.

Számos betegséget elemeztek, beleértve a nem glomeruláris betegségeket (ATN, AIN), a proliferatív GN-t (IgA nephropathia, lupus nephritis, pauci-immun GN, anti-GBM betegség), a nem proliferatív GN-t (MCD, membrános nefropátia) és a cukorbetegséget. nephropathia. Az ATN esetében csak a nem szeptikus eseteket vettük figyelembe, mivel a szeptikus ATN eltérő patofiziológiájú. Az ATN-t tovább sorolták az enyhe-közepes fokú betegségbe (definíció szerint<50%cortical tubules="" showing="" injury)and="" severe="" disease="" (="">=50 százaléka sérülést mutató kortikális tubulusok). Az IgA nephropathiát az oxfordi MEST pontszám alapján osztályozták (M mesangialis hipercellularitás, E endokapilláris hipercellularitás, S segmentalis glomerulosclerosis, T tubularis atrófia/intersticiális fibrózis). Elemeztük a cDC1 közötti korrelációt is (1-es típusú dendrites sejtek) number and prognosis (defined a priori as >20% reduction in eGFR on or before 31t December 2019)in IgA nephropathy by dividing patients into 2 groups according to cDC number with a cut-off point at the upper quartile(>=15). A lupus nephritist az intersticiális fibrózis mértéke szerint 2 csoportba sorolták.<25%,>=25 százalékos kortikális interstitialis érintettség). A Pauci-immun GN-t 2 csoportba sorolták a félholdokkal rendelkező glomerulusok százalékos aránya szerint.<40%,>=40 százalék ).

Normálisanvesekontrolloknál 5 normál vesekéreget használtunk nefrektómiás mintákból, valamint 2 donortveseátültetésre nem alkalmas. A daganatos nephrectomiáknál a mintákat a daganattal szemben lévő pólusról vettük, és a tumor szélétől legalább 5 cm-re. Ezek a szövetek normális makroszkopikus megjelenésűek voltak. Mikroszkóposan ezek közül egyik semvesea minták jelentős glomeruláris vagy tubulointerstitialis gyulladást vagy sérülést mutattak. Az antitestek teszteléséhez pozitív kontrollként normál felnőtt donor lépszövetet használtunk.

Immunfluoreszcens festés

Sorozatos kriosztátmetszeteket vágtunk 5 μm-re, és Superfrost Ultra Plus üveglemezekre helyeztük (Thermo Scientific, USA). A diákat -80 fokon tároltuk. A szövetmetszeteket 100 százalékos metanollal rögzítettük -20 fokon 10 percig, majd levegőn szárítottuk. A közvetett immunfluoreszcenciás festést a következő módszerrel végeztük: a szövetmetszeteket DPBS-ben (Lonza, USA) mostuk, és 2%-os szarvasmarha-szérumalbuminnal (Sigma-Aldrich, USA) blokkoltuk 15 percig; majd elsődleges antitesttel festették 4 fokon egy éjszakán át, majd másodlagos antitestekkel 40 percig szobahőmérsékleten. Az 1. táblázat a felhasznált elsődleges és másodlagos antitesteket és azok hígításait tartalmazza. A sejtmagokat DAPI-val (1:250, 000, ThermoFisher, USA) festettük, mielőtt a mintákat fluoreszcens rögzítőközeggel (Dako, USA) tartalmazó fedőlemezekre rögzítették. Ellenőriztük és kizártuk a különböző primer és másodlagos antitestek nem specifikus festődését és keresztreaktivitását.

1. TÁBLÁZAT|A vizsgálatban használt elsődleges és másodlagos antitestek

A cDCl-eket a Clec9A markerre történő festéssel azonosítottuk. Emberben a Clec9A expressziója erősen korlátozódik a vérben és a szövetekben lévő cDCl-ekre (10, 11). Ennek megerősítéséhez avese, a Clec9A és a HLA-DRB1, valamint a Clec9A és a CD1lc kettős festését végeztük kiválasztott normál és beteg állapotokban. A legtöbb, ha nem az összes Clec9A átfedett a HLA-DRB1-gyel (1. kiegészítő ábra) és a CD1lc-vel (2. kiegészítő ábra).

1. ÁBRA|Normál vese cDC1 (1-es típusú dendrites sejtek), cDC2 és CD8 plusz T sejtek.

DC-k (Dendritikus sejtek)ritkán voltak jelen normál állapotbanveseés a cDC2 száma megközelítőleg hétszerese volt a cDC1 számának (1-es típusú dendrites sejtek). (Rúd=100 mm).

EREDMÉNYEK

A páciens kiindulási jellemzői.A kontroll- és betegségcsoportba tartozó betegek kiindulási jellemzőit a 2. táblázat foglalja össze. Összesen 135 beteget vontak be a vizsgálatba.vesebetegségekelemezték, beleértve a nem glomeruláris betegségeket [ATN (22), AIN (10)], proliferatív GN [gA nephropathiát (44), lupus nephritist (12), pauci-immun GN (12), anti-GBM betegséget (4)]. , nem proliferatív GN [MCD(5), membranosus nephropathia (5)] és diabéteszes nephropathia (21). Több nőstény volt a lupus nephritis csoportban, és életkoruk általában fiatalabb volt a többiekhez képestvesebetegségek, ami összhangban van a szakirodalommal(12). A pauci-immun GN és anti-GBM betegségben szenvedő betegeknél volt a legalacsonyabb az eGFR. A proteinuria szintje MCD és membranosus nephropathia esetén volt a legmagasabb.

2. TÁBLÁZAT|Alapjellemzők.

DC-k száma és elhelyezkedése (Dendritikus sejtek)a Kontroll és Betegségek c.A cDCl-ek ritkán voltak jelen normál állapotbanvese(1. ábra) és a cDC2 száma körülbelül hétszerese volt a cDC1 számának (1-es típusú dendrites sejtek).A cDC1 száma (1-es típusú dendrites sejtek)szignifikánsan nőtt az ATN-ben és a proliferatív GN-ben (2A ábra), míg számuk változatlan maradt a kontrollhoz képest AIN-ben, membranosus nephropathiában, MCD-ben és diabéteszes nephropathiában (3. kiegészítő ábra). A cDC2 száma szintén jelentősen nőtt ATN-ben és proliferatív GN-ben (2B. ábra). Csökkent a cDC2 (2-es típusú dendrites sejtek)/cDC1 (1-es típusú dendrites sejtek)cDCl-t jelző arány (1-es típusú dendrites sejtek)arányosan nagyobb mértékben nőtt, mint a cDC2 (2C. ábra).

2. ÁBRA|cDC1 száma (1-es típusú dendrites sejtek)és cDC2, cDC2/cDC1 arány és CD8 plusz T-sejt kontroll és kiválasztott betegségekben.

A P-értéket minden egyes betegségre kiszámítják a kontrollhoz képest. Mindkettő cDC1 (1-es típusú dendrites sejtek)és a cDC2 szignifikánsan növekedett ATN, IgA, lupus nephritis, pauci-immun GN és anti-GBM betegség esetén (A, B)

cDC1-gyel (1-es típusú dendrites sejtek)arányosan nagyobb mértékben nőtt, mint a cDC2 ATN-ben, lupus nephritisben, pauci-immun GN-ben és anti-GBM betegségben (C).

A CD8 plusz T sejtek szignifikánsan megnövekedtek ATN, IgA, lupus nephritis, pauci-immun GN és anti-GBM betegségben (D).

A legtöbb cDCl az interstitiumban található, kivéve a lupus nephritist, a pauci-immun GN-t és az anti-GBM-betegséget, ahol a periglomeruláris és intraglomeruláris régiókban is megtalálhatók (3A. ábra). Ezen túlmenően, találtunk egy jelentős CD8t T-sejtek száma a periglomeruláris és intraglomeruláris régiókban (3A. ábra), és sok közülük a cDCl-ekkel együtt lokalizálódott (3B. ábra). Másrészt a cDC2-ket ritkán találták meg az intraglomeruláris régiókban, és minimális kolokalizáció CD8 plusz T sejtekkel.

3. ÁBRA|(A) cDC1 (1-es típusú dendrites sejtek)és CD8 plusz T-sejtek az intraglomeruláris régiókban. (B) cDC1 együttes lokalizáció CD8 plusz T sejtekkel. (Rúd=100 mm). * P < 0.05,="" **="" p=""><>

A cDC1 közötti asszociáció (1-es típusú dendrites sejtek)Klinikai-patológiai jellemzőkkel és CD8 plusz T-sejtekkel Elemeztük a cDCl közötti összefüggést (1-es típusú dendrites sejtek)és klinikopatológiai jellemzők, valamint CD8 plusz T-sejtek. 22 esetben fordult elő ATN (enyhe módú betegség n=12, súlyos betegség n=10). A súlyosabb betegség nagyobb számú cDC1-hez társult (1-es típusú dendrites sejtek)(p=0.032), de nem cDC2(4A. ábra).cDC1 (1-es típusú dendrites sejtek)arányosan nagyobb mértékben nőtt, mint a cDC2 (cDC2/cDC1 arány 2,5, p{5}},019). A CD8 plusz T-sejtek száma szintén szignifikánsan nőtt ATN-ben (p{8}}.005) (3. táblázat, 2D ábra). A cDC1 száma (1-es típusú dendrites sejtek)nem korrelált a CD8* T-sejtszámmal az ATN-ben.

3. TÁBLÁZAT|CD8 plusz T-sejtszám és korrelációs együttható a cDC1 között (1-es típusú dendrites sejtek)és CD8 plusz T-sejtek száma a kontroll és a beteg vesékben.

Negyvennégy IgA nephropathia esetet elemeztek. Az oxfordi besorolást használva a MEST pontszámot (M mesangialis hipercellularitás, E endokapilláris hipercellularitás, S szegmentális glomerulosclerosis, T tubularis atrófia/intersticiális fibrózis) nagyobb számú cDC1 (1-es típusú dendrites sejtek)magasabb T-pontszámmal (p{0}}.008) társult, de a MES-pontszámokkal nem (4B. ábra). 7 esetben volt félhold, és a cCD1 száma nem volt összefüggésben a félholdak számával. SzámaveseA CD8* T-sejtek szignifikánsan magasabbak voltak IgA nephropathiában, mint a kontrollban (p<0.001) (table="" 3,="" figure="" 2d).="" there="" was="" no="" correlation="" between=""> (1-es típusú dendrites sejtek) and CD8+ T cell numbers. Thirty-five(35)patients had follow-up data on or before 31sf December 2019, of whom9experienced>20 százalékkal csökkenti az eGFR-t. A betegek 2 csoportra osztása cDCl szerint (1-es típusú dendrites sejtek) number with a cut-off point at the upper quartile(>=15), annál magasabb cDC1 (1-es típusú dendrites sejtek)számú csoport rosszabb eredménnyel járt (4E. ábra).

4. ÁBRA|Korreláció a cDC1 között (1-es típusú dendrites sejtek), cDC2 és CD8 plusz T-sejtek száma és a betegség súlyossága (A–D).

Az IgA nephropathia túlélési Kaplan Meier-görbéje (E). A T-pontszám 0 a tubuláris atrófiát/intersticiális fibrózist mutató terület százalékos arányára utal <=25>

Az 1-es T-érték a tubularis atrófiát/intersticiális fibrózist mutató terület százalékos arányára utal 26 - 50 százalék, a 2-es T-érték pedig a tubularis atrófiát/intersticiális fibrózist mutató terület százalékos arányára 50 százalék felett.

A túlélést az eGFR > 20 százalékos csökkenéseként határozták meg 2019. december 31-én vagy azt megelőzően. NS, nem szignifikáns.

12 esetben volt lupus nephritis. Az IgA nephropathiához hasonlóan a magasabb cDCl-szám súlyosabb fibrózissal társult (p=0.020) (4C. ábra). Ezenkívül a CD8 plusz T-sejtek száma is szignifikánsan nőtt (P).<0.001) (table="" 3,="" figure="" 2d)="" and="" this="" correlated="" with="" the="" number="" of="" cdcl="" cells="" (r="0.614," p="0.034)" (table="" 3).a="" significant="" number="" of=""> (1-es típusú dendrites sejtek)és CD8t T-sejteket találtak periglomeruláris és intraglomerulárisban, jelezve, hogy szerepet játszhatnak ebben az állapotban. Másodszor, az intersticiális fibrózissal összefüggő immunmediált betegségben (IgA nephropathia és lupus nephritis) azt találtuk, hogy a cDC1 (1-es típusú dendrites sejtek)szám korrelált a fibrózis súlyosságával, valamint az IgA nephropathia prognózisával, míg a nem immunmediált fibrotikus betegségben (diabetic nephropathia) nem találtak ilyen összefüggést. Harmadszor, erős korreláció volt a cDCl szám és a félhold képződése között a pauci-immun GN-ben, és a cDCl nagy számban volt jelen a periglomeruláris és intraglomeruláris régiókban, jelezve lehetséges szerepüket a félhold kialakulásában. Negyedszer, a cDC1 száma korrelált a CD8 plusz T-sejtek számával lupus nephritisben és pauci-immun GN-ben, számos cDCl együtt lokalizálódott CD8 plusz T-sejtekkel, ami ezek lehetséges kölcsönhatására utal. Ez összhangban van az állatmodelleken szerzett eredményeinkkelvesebetegségamelyek a cDC1 egér homológjait mutatják (1-es típusú dendrites sejtek)sejtek elsősorban a CD8t T-sejteket aktiválják. Összességében ezek az eredmények arra utalnak, hogy a cDCl számos területen fontos szerepet játszikvesebetegségekideértve az ATN-t, az intersticiális fibrózist immunmediált betegségekben és a félhold képződését, és ezek potenciálisan a CD8t T-sejtek aktiválásán keresztül hatnak.

cDC1 (1-es típusú dendrites sejtek)Az ATN-ben a betegség súlyosságával korrelált szám. A nem szeptikus ATN-ben először mutattunk ki szignifikánsan megnövekedett számú DC-t (Dendritikus sejtek), különösen a cDCl-ek a cDC2-kkel összehasonlítva. Fontos, hogy a cDC1 (1-es típusú dendrites sejtek)szám korrelált a betegség súlyosságával. Emellett a CD8 plusz T-sejtszám is megnövekedett. Az ATN-t általában ischaemia-reperfúziós sérülés (IRI), nephrotoxinok vagy szepszis okozza. Hagyományosan az IRI és a toxinok steril gyulladást okoznak, és a veleszületett immunitást, ahol a DC-k és a T-sejtek kevésbé fontosak, dominánsnak tartották. Az állatkísérletekből származó növekvő bizonyítékok azonban azt mutatják, hogy a cDCl és a CD8 plusz T-sejtek is fontos szereplők. Az állatokkal végzett IRI-vel és ciszplatinnal végzett nefrotoxicitással kapcsolatos korábbi vizsgálatok azt találták, hogy a teljes DC- és T-sejtszám megnőtt (13-17). Korábbi vizsgálataink azt mutatták, hogy Adriamycin nephropathiában a cDCl szám jelentősen megnőtt (5). Az IRI-ben az aktivált dendritikus sejtek egy részhalmaza megnövekedett kapacitást mutat a CD8t T-sejtekkel szembeni antigén keresztezésére (18). Adriamycin nephropathiában azt is találtuk, hogy a cDCl-ek CD8 plusz T sejt választ váltottak ki, ami sérüléshez vezetett (5). A cDC1 közötti korreláció hiánya (1-es típusú dendrites sejtek)és a CD8* T-sejt humán ATN-ben, ellentétben az állatmodellekben tapasztalt eredményekkel, a humán ATN-ben a sérülés különböző nem immunológiai útvonalait tükrözheti, mint az egérmodellekben az IRI-hez képest, ahol a cDCl-ek jelentős szerepet játszanak a CD8* T-sejteken keresztül. Ezenkívül rágcsálókon kimutatták, hogy a cDCl-t a természetes ölősejtek által termelt XCLl kemoattraktáns toborozza a szövetbe (19). Ezért érdemes lehet ezt tovább tanulmányoznivesebetegség.

cDC1 (1-es típusú dendrites sejtek)A szám az immunrendszer által közvetített intersticiális fibrózissal korrelál. A tanulmány második jelentős megállapítása az, hogy a cDCl-szám korrelált az immunmediált betegséggel (IgA nephropathia és lupus nephritis) társuló intersticiális fibrózis súlyosságával, de nem a nem immun által közvetített fibrotikus betegségben (diabetikus nephropathia) – mutatott rá az előző tanulmány. megnövekedett cDCl-ek és cDC2-k száma intersticiális fibrózisban (9). Most először mutattuk meg, hogy ez csak az immunmediált betegségekre és a cDC1-re igaz (1-es típusú dendrites sejtek)számuk arányosan nagyobb mértékben nőtt, mint a cDC2-k. Ezenkívül bemutattuk a cDC1-et is (1-es típusú dendrites sejtek)szám korrelált a prognózissal és a CD8* T-sejtek száma is szignifikánsan nőtt IgA nephropathiában. Ezt támasztják alá a DC-ket kimutató állatkísérletek (Dendritikus sejtek)közvetlenül hozzájárulnak a fibrózis kialakulásához. Például a DC-eredetű amfiregulin elősegítette a fibrózist (20). Az is lehetséges, hogy a cDCl-ek CD8 plusz T-sejteken keresztül járultak hozzá a fibrózishoz, amelyekről ismert, hogy más szervekben is hozzájárulnak a fibrózishoz (21-23). Mivel az intersticiális fibrózis a krónikus betegség progressziójához kapcsolódikvesebetegség, nem meglepő, hogy megtaláltuk a cDC1-et (1-es típusú dendrites sejtek)szám jó prognosztikai marker IgA nephropathiában. Más tanulmányok kimutatták, hogy a CD8t T-sejtek korrelálnak az IgA-nefropátia prognózisával (24), amely a cDCl-ekből származó keresztprezentáció eredménye lehet. Lupus nephritisben korrelációt mutattunk ki a cDC1 között (1-es típusú dendrites sejtek)szám és intersticiális fibrózis, valamint a CD8t T-sejtek száma. A korábbi tanulmányok is növekedést mutattakvesecDC1 (1-es típusú dendrites sejtek)száma lupus nephritisben (25), különösen a III. és VI. osztályú lupus nephritisben, ennek megfelelően csökkent a keringési számuk (26). Ezeket az eredményeket kibővítettük azzal, hogy kimutattuk, hogy összefüggésben állnak a krónikus elváltozásokkal is. Jól ismert, hogy a T-sejtekből, B-sejtekből, dendritikus sejtekből és makrofágokból álló intersticiális gyulladás domináns szerepet játszik a lupus nephritis progressziójában (27). A cDCl-ek számos esetben hozzájárulhatnak a lupus nephritis progressziójához. módokon. Először is, az interferon aktiválása kulcsszerepet játszik a lupus nephritis (28-30) patogenezisében, és a cDCl-ek az IFN-入 kiemelkedő termelői. (31) Másodszor, a cDC1 (1-es típusú dendrites sejtek)hozzájárulhat a lupus nephritis CD8t T-sejteken keresztüli progressziójához (32-37), és a cDCl-ek és a CD8 plusz T közötti összefüggésre vonatkozó megállapításunk tovább támasztja lehetséges kölcsönhatásukat. A CD8 plusz T-sejtek szerepét a lupus nephritisben korábban már kimutatták. A CD8 plusz T-sejtek citotoxikus molekulák felszabadulásával szabályozzák az autoreaktív immunitást. A lupus nephritisben szenvedő CD8 plusz T-sejtek citotoxikus funkcióját gyengítették, ami autoimmunitást válthat ki (38). Ezenkívül ezek a sejtek lupus autoantigéneket is termelhetnek (39). Bőséges bizonyíték van arra, hogy mindkettőben a CD8* T-sejtekvese(32,33) és a vizelet (34-36) korrelál a betegség aktivitásával és a szövettani sérüléssel lupus nephritisben. Ezenkívül a CD8* T-sejtek kimerülése kedvező prognózist jelez előre (37).

cDC1 (1-es típusú dendrites sejtek)A szám korrelált a félholdok számával a Pauci-Immune GN-ben. A pauci-immun GN-ben a periglomeruláris és intraglomeruláris régiókban aggregált cDCl-eket találtunk, és számuk korrelált a félholdak és a CD8 plusz T-sejtek számával. Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy a DC-k (Dendritikus sejtek)ritkán vannak jelen a glomerulusban (3, 4, 9), vagy csak nagyon kis számban (40). Másrészt a T-sejtek kiemelkedőek voltak az interstitiumban, a periglomeruláris és az intraglomeruláris régiókban ({{6} }). Azt találtuk, hogy mind a cDCl-ek, mind a CD8* T-sejtek kiemelkedőek a periglomeruláris és intraglomeruláris régiókban, és sok közülük egyidejűleg lokalizálódik. Ezenkívül a cDC1 (1-es típusú dendrites sejtek)szám korrelált a félhold és a CD8 plusz T-sejtek számával. Mindezek az eredmények arra utalnak, hogy a cDCl szerepet játszik a félhold képződésében a CD8* T-sejtekkel való kölcsönhatás révén. A CD8t T-sejtek patogén szerepét a pauci-immun GN-ben és a félhold képződésben már kimutatták állatmodelleken (45, 46). Összhangban az embereken elért eredményekkel, az állati félhold GN-ben, a cDC1 (1-es típusú dendrites sejtek)és CD8* T-sejteket különösen a periglomeruláris régióban találtak (47,48). Kimutatták, hogy a Bowman-kapszula védett immunológiai rést biztosít azáltal, hogy megakadályozza a DC-k és a citotoxikus CD8 plusz T-sejtek Bowman-teréhez és ezáltal a podocitákhoz való hozzáférését (45,47). Amikor azonban Bowman kapszulát feltörték, ezek a gyulladásos sejtek hozzáfértek és elpusztították a podocitákat, ami gyorsan progresszív GN-t eredményezett (47).

Ennek a vizsgálatnak az egyik korlátja, hogy az IF festési technika csak korlátozott számú marker használatát teszi lehetővé. Hasznos lenne felfedezéseinket kiterjeszteni olyan technológiával, mint például az áramlási citometria, amely több markert kombinálhat e DC-k fenotípusának további elemzésére. (Dendritikus sejtek)valamint releváns citokin- és kemokinprofiljaik. A helyadatok azonban elvesznek. Más technikák, mint például a multiplex immunhisztokémia és a nanosztring, szintén megfontolhatóak a jövőbeli vizsgálatok során, hogy tovább vizsgálják ezeket a sejteketvesebetegség. Ezenkívül, ha a cDC2-ket CD1c-vel, HLA-DRB1-gyel és CD1lc-vel festjük, előfordulhat, hogy a B-sejtek kis százaléka expresszálja ezeket a markereket is, ami nem zárható ki.

KÖVETKEZTETÉSEK

Annak ellenére, hogy a cDC1 (1-es típusú dendrites sejtek)a DC-k egy kisebb részhalmazát tartalmazza (Dendritikus sejtek)homeosztatikus körülmények között ez a tanulmány szignifikáns korrelációt mutat be e sejtpopuláció és az emberi klinikopatológiai jellemzők között.vesebetegség. Ez tükrözi valószínű fontosságukat az olyan betegségekben, mint az ATN, a félhold képződése a proliferatív GN-ben és az intersticiális fibrózis az immun-mediált GN-ben. Emellett a CD8t T-sejtekkel való együttes lokalizációjuk és korrelációjuk magyarázatot adhat hatásmechanizmusukra, alátámasztva az állatmodellek adatait. Ezek az eredmények lendületet adnak olyan új terápiás célpontok feltárásához, amelyek manipulálják ezeket a sejteket a kezelés céljábólvesebetegségek, ahogyan azt állatkísérletekben (6) tettük, és megvizsgáljuk prognosztikai markerként való alkalmazásukat. További vizsgálatokra van szükség mind embereken, mind állatokon a cDC1-ek szerepének vizsgálatához (1-es típusú dendrites sejtek), a hatásmechanizmusuk és a legjobb terápiás célzási módok.

IRODALOM

1. Pakalniskyte D, Schraml BU. A hagyományos dendrites sejtek szövetspecifikus sokfélesége és funkciói. Adv Immunol(2017)134:89-135.doi:10.1016/bs.ai.2017.01.003

2. Merad M, Sathe P, Helft J, Miller J, Mortha A. A dendrites sejtvonal: a dendrites sejtek és részhalmazaik ontogene és funkciója állandó állapotban és gyulladt környezetben. Annu Rev Immunol (2013)31:563-604.doi:10.1146/évi immunol-020711-074950

3. Segerer S, Heller F, Lindenmeyer MT, Schmid H, Cohen CD, Draganovici D, et al. A dendritesejtes markerek kompartmentspecifikus expressziója humán glomerulonephritisben.VeseInt (2008)74(1):37-46.doi:10.1038/ki.2008.99

4. Woltman AM, de Fiter JW, Zuidwijk K, Vlug AG, Bajema IM, van der Kooij SW, et al. Dendritesejtes részhalmazok számszerűsítése az emberi veseszövetben normál és patológiás körülmények között.VeseInt (2007) 71(10):1001-8. doi: 10.1038/sj.ki.5002187

5. Cao Q, Lu J, LiQ, Wang C Wang XM, Lee VW és mások. A Cd103 plusz dendritikus sejtek Cd8 plusz T-sejt válaszokat váltanak ki a felgyorsításhozVeseSérülésAdriamycin Nephropathiában. J Am Soc Nephrol (2016) 27(5):1344-60.doi: 10.1681/ASN.2015030229

6. Wang R, Chen T, Wang C, Zhang Z, Wang XM, Li Q és mások. Flt3 gátlás enyhítiKrónikusVeseBetegséga CD103 és a dendritikus sejt által közvetített T-sejt aktiválás elnyomásával. Nephrol Dial Transplant(2019)34(11):1853-63. DOI: 10.1093/gfy385

7. Evers BD, Engel DR, Bohner AM, Tittel AP, Krause TA, Heuser C és társai Cd103 plusVeseA dendrites sejtek védelmet nyújtanak a félhold GN ellen azáltal, hogy fenntartják az Il{0}}szabályzó T-sejteket. J Am Soc Nephrol (2016) 27(11):3368-82. DOI: 10.1681/ASN.2015080873

8. Kitching AR, Ooi JD. Vese dendrites sejtek: A hosszú és kanyargós út. J Am Soc Nephrol (2018) 29(1):4-7.doi: 10.1681/ASN.2017101145

9. Kassianos AJ, Wang X, Sampangi S, Muczynski K, Healy H, Wilkinson R. Increased Tubulointerstitial Recruitment of Human CD141(hi)CLEC9A( plus ) and CD1c( plus ) Myeloid dendritic Cell Subsets in Renal Fibrosis and BVeseB. Am J Physiol Renal Physiol (2013) 305(10): F1391-401. doi:10.1152/mellékvese.00318.2013

10. Guilliams M, Dutertre CA, Scott CL, McGovern N, Sichien D, Chakaro S és mások. A felügyelet nélküli, nagy dimenziós elemzés összehangolja a dendrites sejteket szövetek és fajok között. Immunity (2016) 45(3):669-84.doi: 10.1016/j.immuni.2016.08.015

11. Villani AC, Satija R, Reynolds G, Sarkizova S, Shekhar K, Fletcher J és mások. Az egysejtű RNS-seq új típusú emberi vér dendritikus sejteket, monocitákat és progenitorokat tár fel. Science(2017)356(6335):4-6. DOI: 10.1126/science.aah4573

12. Almaani S, Meara A, Rovin BH. Frissítés a Lupus Nephritisről. Clin I Am Soc Nephrol (2017) 12(5):825-35.doi: 10.2215/CJIN.05780616

Jegyzet:a fenti nem teljes referencialista