Az életveszélyes COVID{1}} feloldása az I. típusú IFN-ek kétféle veleszületett hibájával

2003 óta az emberi I. típusú IFN immunitás ritka veleszületett hibáit fedezték fel, amelyek mindegyike néhány súlyos vírusos betegség hátterében áll. Az autoimmun regulátor (AIRE) által vezérelt T-sejt-tolerancia ritka veleszületett hibái miatt I. típusú IFN-eket semlegesítő autoantitesteket 2006-ban fedeztek fel, de kezdetben nem kapcsolódtak semmilyen vírusos betegséghez. A klinikai vizsgálatok e két irányvonala 2020-ban közeledett egymáshoz, és felfedezték, hogy az I-es típusú IFN-immunitás öröklött és/vagy autoimmun hiányosságai okozzák a kritikus COVID-19 tüdőgyulladás eseteinek körülbelül 15–20%-át be nem oltott egyénekben. Így az I. típusú IFN-immunitás elégtelensége a SARS-CoV-2 fertőzés kezdetén az életveszélyes COVID-19 általános meghatározója lehet. Ezek az eredmények illusztrálják a ritka emberi genetikai betegségek tanulmányozásának előre nem látható, de jelentős hozzájárulását az alapvető biológiához és a közegészségügyhöz.

cistanche tubulosa – erősíti az immunrendszert

Bevezetés

Vannak ritka és gyakori betegségek, vagy csak a betegségek számtalan egyedi megnyilvánulása az egyes betegeknél? A vita a tágabb osztályozást, a tartományon belüli jellemzőket és a kevés felosztást kedvelő "elosztók" és az árnyalt különbségek, sajátos jellemzők és sokféle felosztás felismerését kedvelő "megosztók" között régóta húzódik és valószínűleg soha nem ér véget, de a A hasítók jelentős teret hódítottak az elmúlt évtizedben, az emberi exomák következő generációs szekvenálásának hatására (1–4). Ez a tendencia már 2010-re világossá vált: az ismert egészségügyi állapotok száma néhányról csaknem 5-re nőtt,000 mindössze két évszázad alatt. Ez nem lepheti meg az orvosokat vagy a biológusokat, mivel a betegségeknek adott elnevezések puszta címkék; a szavak használata törékeny kísérlet egy rendkívül heterogén és fejlődő biológiai valóság átmenetileg egységes felfogásának leírására. A betegek egyedi, egyedi entitások, amelyek nemcsak egymástól, hanem saját maguktól is különböznek különböző időpontokban. Még az egypetéjű ikrek sem fenotípusosan egyformák, és az idős emberek különböznek a korábbi fiataloktól. Az egészség és a betegség determinizmusa élő szervezetekben működik, amelyek mindegyike abban különbözik az inert objektumoktól, hogy egyedi és változatos, szomatikus genomokkal rendelkező sejtgyűjteményből áll, amely genetikailag és epigenetikailag is fejlődik a folyamatosan változó környezet hatására, illetve az abból fakadó szelekcióval. . Mindazonáltal a legtöbb kormány és az orvostudomány jelentős része ragaszkodik ahhoz, hogy az általuk „gyakori betegségek”-ként emlegetett orvosi kutatásokat kategorizálják, sőt előnyben részesítsék a „ritka betegségek” helyett (5).

cistanche tubulosa – erősíti az immunrendszert

A ritka betegségek általában 2-ből kevesebb, mint 1, 000 embert (az Európai Unióban) vagy 1650 emberből 1-et (az Egyesült Államokban) érintenek, és a gyakori betegségek gyakorisága meghaladja ezeket az önkényes küszöbértékeket. Paradox módon sokkal több a "ritka", mint a "gyakori" betegség, és továbbra sem világos, hogy a "gyakori" betegségben szenvedők száma valóban meghaladja-e a "ritka" betegségekben szenvedők számát. Az iparosodott világban ez a kettősség az idősek néhány betegségének tanulmányozására irányuló elfogultságból ered, és megerősíti azt, amelyek többsége „gyakori”, a gyermekkori betegségek rovására, amelyek többsége „ritka”. " A COVID-19 a „gyakori betegség” legújabb példája. Itt áttekintjük, hogyan törték meg a „közönséges” COVID-19 rejtélyét, amely alapvetően egy geriátriai probléma, molekuláris és sejtszinten a két „ritka” genetikai eredetű gyermekgyógyászati ​​kutatás eddig különálló irányzatának 2020-as konvergenciája révén. állapotok: az antivirális I-es típusú IFN-immunitás veleszületett hibái (az I-es típusú IFN-immunitást szabályozó gének változatai) és az I-es típusú IFN-ek elleni autoantitestek termelésének hátterében álló veleszületett hibák (aAIRET-sejt-toleranciát szabályozó gén).

A cistanche tubulosa előnyei- erősíti az immunrendszert

Kattintson ide a Cistanche Enhance Immunity termékek megtekintéséhez

【Kérjen többet】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Az I. típusú IFN vírusokkal szembeni immunitásának veleszületett hibái

Jelenleg 21 humán veleszületett I. típusú IFN-immunitási hiba van (1. táblázat és 1. ábra).Az ISGF3 veleszületett hibái (STAT1, STAT2 és IRF9). Az I. típusú IFN-immunitás első humán veleszületett hibáját 2003-ban jelentették egy olyan gyermeknél, aki autoszomális recesszív (AR) teljes STAT1-hiányban szenved, és herpes simplex vírus encephalitisben (HSE) jelentkezett (6). Az I. típusú IFN-ek veleszületett hibáinak szerepe a HSE-ben csaknem 20 évvel később derült ki egyértelműen, amikor egy AR IFN- / receptor lánc 1 (IFNAR1) hiánya miatt HSE-ben szenvedő gyermeket azonosítottak (7). Az AR teljes STAT1 hiánya megszünteti mind a GAaktiváló faktor-függő (GAF-függő), mind az IFN-stimulált génfaktor 3-függő (ISGF3-dependens) válaszokat az I., II. és III. típusú IFN-ekre, valamint az IL-re{13 }}. Összesen 24, AR teljes STAT1-hiányban szenvedő betegről számoltak be (8). Ez az állapot az I. típusú IFN-immunitás klinikailag legsúlyosabb veleszületett hibája, sokkal súlyosabb következményekkel, mint az AR részleges STAT1-hiány, amelyet nyolc másik betegnél jelentettek (8). A klinikai megjelenés korai életkorban jelentkezik, és a halálozás magas. A betegeket számos vírusos betegségre hajlamosítja (1. táblázat). Hamarosan azonban kiderült, hogy ezek a betegek paradox módon nem voltak különösebben érzékenyek bizonyos gyakori vírusfertőzésekre (9). Csak 13 olyan betegről számoltak be, akiknél az AR teljes STAT2-hiány (10–16), és kettőnél az AR teljes IFN regulációs faktor 9 (IRF9) hiánya (17–19). A downstream ISGF3-dependens I-es és III-as típusú IFN-válaszok szelektív károsodása, intakt GAF-dependens I-es, II-es és III-as típusú IFN-immunitással, valószínűleg ezeknek a betegeknek az enyhébb klinikai fenotípusáért felelős. A vírusos megbetegedések globálisan és egyénileg szűkebb skáláját mutatják be (1. táblázat).Az IFNAR1 és IFNAR2 veleszületett hibái. A bizonyíték arra, hogy a STAT2- és IRF9-hiányos betegek vírusos betegségei az I. típusú IFN-immunitás hiányosságaiból erednek, a vírusfertőzéseik hasonlósága az AR IFNAR1-ben szenvedő betegeknél tapasztaltakhoz (7, 20). –25) vagy IFNAR2 (26–29) hiánya. 18 AR IFNAR1 hiányos és nyolc AR IFNAR2 hiányos betegről számoltak be. Ezek a betegek világszerte ritkák, de a nyugat-polinéziai vagy inuit származású egyedből körülbelül 1/1,{14}} IFNAR1 vagy IFNAR2 hiányos a nulla jelenléte miatt.IFNAR1ésIFNAR2allélek, amelyek meglepően "gyakoriak" (1%-nál nagyobb kisebb allélgyakoriságként határozzák meg) a csendes-óceáni és az északi-sarkvidéki régiókban (22, 29, 30). Meglepő módon csak néhány vírusos betegségről számoltak be IFNAR1- vagy IFNAR2-hiányos betegeknél (1. táblázat). A COVID{8}} világjárvány előtt ezeknél a betegeknél a legszembetűnőbb vad típusú vírusos betegségek a HSE és a kritikus influenza voltak. Figyelemre méltó, hogy a betegek rezisztensek a leggyakoribb vírusokkal szemben. A betegek száma, sokféleségük, a vírusos betegségek csekély köre, hiányos penetranciájuk és a közös ártalmas allélek legalább három ősben való előfordulása egybeesik, ami azt sugallja, hogy az I. típusú humán IFN-ek nélkülözhetetlenek a gazdaszervezet védekezésében csak egy kis betegséggel szemben. vírusok köre. Ez a megfigyelés azt sugallja, hogy léteznek I. típusú IFN–IFN-független mechanizmusok a sejten belüli antivirális immunitásban, amelyek magukban foglalhatnak szövet- és vírusspecifikus restrikciós faktorokat (31–33). A JAK1 és TYK2 veleszületett hibái. Az IFNAR1 konstitutívan kapcsolódik a JAK1-hez, az IFNAR2 pedig konstitutívan kapcsolódik a tirozin-kináz 2-höz (TYK2) (15) a megfelelő jelátviteli útvonalakban, és JAK1 vagy TYK2 AR-hiányos betegekről számoltak be. Az AR JAK1 hiányt csak részleges formában jelentették egyetlen betegnél, aki néhány vírusos betegséget mutatott be az I. típusú IFN-ekre gyakorolt ​​​​hatása miatt (34, 35). 2006 óta összesen 40 AR TYK2 hiányos betegről számoltak be (36–41). E betegek közül kettőnek részleges defektusa volt az összes útvonalon, 25-nél teljes defektus (expresszióval vagy anélkül), 3-nak az IL-23 útvonal ritka szelektív defektusa volt, és 500 európai származású egyénből körülbelül 1 volt homozigóta. a TYK2 P1104A változathoz, amely szintén szelektíven rontja az IL-re adott válaszokat-23. Mindegyiküknek súlyos mikobakteriális betegsége volt az IL-re adott károsodott válaszok miatt-23. Úgy tűnik, hogy ezen AR TYK2-hiányos betegek III-as típusú IFN-re adott sejtes válaszreakciója megmarad, és az I. típusú IFN-ekre adott válaszok csak részben érintettek, és csak a teljes vagy részleges TYK2-hiányban szenvedő betegeknél, akiknek 60%-a volt vírusos betegség (41). A reziduális I-es típusú IFN jelátvitel valószínűleg felelős a vírusos betegségeik viszonylagos ritkaságáért és jóindulatú jellegéért (1. táblázat) (16, 41). A NEMO, TBK1, IRF3 és IRF7 veleszületett hibái. Az I-es típusú IFN-ek akkor indukálódnak, amikor a sejteket stimulálják vagy fertőzik, vírusreplikációval vagy anélkül, és termelésük során transzkripciós faktorok és szabályozók családjára támaszkodnak. Az IRF7-ben, az I-es típusú IFN-ek kulcsfontosságú transzkripciós szabályozójában AR-hiányt először egy 3-éves, kritikus influenza tüdőgyulladásban szenvedő gyermeknél jelentettek (42). A közelmúltban öt családból származó hat másik betegnél jelentettek AR IRF7 hiányt (43). Érdekes módon ezeknek a betegeknek a vírusfertőzés fenotípusa a légutakra korlátozódott (1. táblázat). Lehetséges, hogy ezeknél a betegeknél a reziduális IFN-szintek jobb víruskontrollt biztosítanak, mint az IFNAR1- vagy IFNAR2-hiányban szenvedő betegeknél, annak ellenére, hogy az I. és III. típusú IFN-ek IRF{63}}függő indukciója hiányzik. A vírusokkal szembeni adaptív immunitás ezeknél a betegeknél is kompenzálhatja az I. típusú IFN immunitás hibáit (43). Ezzel szemben egy autoszomális domináns (AD) és részleges IRF3-hiányban szenvedő gyermekről számoltak be HSE-ről (44). Az I-es típusú IFN-indukáló kaszkádban az AD TANK-kötő kináz 1 (TBK1) hiánya szintén a HSE hátterében áll (45). Paradox módon az AR TBK1 hiánya autoinflammatorikus állapot hátterében áll négy 7 és 32 év közötti, súlyos vírusos betegség kórelőzményében nem szereplő betegnél (46). Végül egy fiúról is beszámoltak, akinek HSE-je és egy specifikus variánsa volt a NEMO-ban, amely a kanonikus NF-κB útvonalban az IKK-komplex szabályozó komponensét kódolja (47, 48). A mechanizmus valószínűleg magában foglalja az I. típusú IFN indukciójának megszakítását, valószínűleg az IFN-re gyakorolt ​​hatása révén. A TLR3, TRIF, UNC93B, MDA5 és POLR3A/C veleszületett hibái. Az I-es típusú IFN-termelés kiváltása gyakran a vírusérzékelő receptorokon és azok szabályozóin múlik. A TLR3, TRIF/TICAM1 vagy UNC93B AR-hibái állnak az előagyi HSE hátterében (1. táblázat) (49–52), amelyek penetranciája nagyobb, mint a TLR3 és TRIF hiány megfelelő AD formáié (49, 51–53). A TLR3 a kettős szálú RNS (dsRNS) endoszomális érzékelője, amely a vírusfertőzés közbenső termékeként vagy melléktermékeként keletkezik. Ezenkívül szabályozza az I-es típusú IFN tónusos és alapszintjét a fibroblasztokban és a kérgi neuronokban, és esetleg a légúti epiteliális sejtekben is, eddig ismeretlen endogén agonisták részvételével (54). A TRIF/TICAM1 egy adapter, az UNC93B pedig egy kötőpartner a szekréciós útvonalban. A TRIF szinte kizárólag a TLR3-hoz (és a TLR4-hez) kötődik, míg az UNC93B a nukleinsavak másik három endoszomális érzékelőjére, a TLR7-re, TLR8-ra és TLR9-re adott válaszokhoz is szükséges. Az AR MDA5 hiány kevésbé ritka az általános populációban, mivel legalább egy funkcióvesztési (LOF) allél gyakorisága közel 1%. Mindazonáltal csak négy ilyen hiányos betegről számoltak be (55–57); a nem rokon betegek közül három az influenzától eltérő légúti vírusos betegségben szenvedett (55, 57), a negyediknél pedig agytörzsi enterovírus encephalitis (56). A TLR3 érzékeli a dsRNS-t az endoszómákban, míg az MDA5 érzékeli a dsRNS-t a citoszolban. Végül az RNS-polimeráz III dsDNS szenzor A és C alegységeit kódoló gének változatairól (POLR3A és POLR3C) számoltak be varicella zoster vírus encephalitisben szenvedő betegeknél (58).

1. táblázat Az I. típusú IFN immunitás huszonegy veleszületett hibája

1. ábra. Az I. típusú IFN immunitás vagy tolerancia veleszületett hibái. Bal, középső: A csecsemőmirigy velőhámsejtekben expresszált, pirossal jelölt gének változatai a T-sejt-szelekció és az I-es típusú IFN autoantitestek termelődésének hibájához kapcsolódnak. Jobb oldalon: A vörösben jelzett gének változatai megváltoztatják az I. típusú IFN indukciós és válaszútvonalait.

2. táblázat: Hét I. típusú IFN-toleranciájú veleszületett hiba

A TLR7, IRAK4 és MyD88 veleszületett hibái. Az I. típusú IFN immunitás egyéb veleszületett hibái inkább az egyszálú RNS (ssRNS) érzékelését befolyásolják, mint a dsRNS-t. Szinte minden, 2003 és 2019 között leírt AR IRAK4 vagy MyD88 hiányos betegnél pyogén bakteriális fertőzések mutatkoztak, vírusfertőzéseket azonban nem (59, 60). Két kivétel a humán herpeszvírus 6 encephalitisben szenvedő betegek voltak (61, 62). Ez arra a felvetésre vezetett, hogy a humán TLR7, TLR8 és TLR9, amelyek a nukleinsavak endoszomális szenzorai, és amelyek jelátvitele az IRAK4-től és a MyD88-tól függ, redundáns a gazdaszervezet védekezésében a legtöbb jelenlegi és gyakori vírus ellen (59, 60). Ezenkívül az AR UNC93B-hiányban szenvedő betegek, akiknek sejtjei nem tudnak reagálni a TLR3-ra, TLR7-re, TLR8-ra és TLR9-re, hajlamosak voltak a HSE-re, akárcsak a TLR3-hiányos betegek (49). Ez továbbá arra utalt, hogy a TLR7, TLR8 és TLR9 nagyrészt redundáns volt a gazdaszervezet védelmében (49). Ez az ötlet paradox volt, mivel a négy, nukleinsavakat érzékelő endoszomális TLR-t kódoló gének, köztük a TLR3, erősebb negatív szelekció alatt álltak, mint a többi TLR-t kódoló gének (63). Az alábbiakban részletezettek szerint ezt a rejtvényt megfejtették, amikor az X-hez kötött recesszív TLR7-hiányról kiderült, hogy a kritikus COVID-19 tüdőgyulladás genetikai etiológiája (64). Ezt követően kiderült, hogy az IRAK4- vagy MyD88-hiányban szenvedő betegeknél nagyon nagy a kockázata az életveszélyes COVID{40}} tüdőgyulladásnak (65). Ezek az eredmények összhangban vannak azzal a bizonyítással, hogy a plazmacitoid dendritikus sejtek (pDC-k) az IRAK4-től és a TLR7-től függenek a SARS-CoV-2 érzékelésében és az I. típusú IFN-termelésben (64, 66), valamint azzal a megfigyeléssel, hogy a krónikus limfocitás leukémiában szenvedő betegek csökkent a pDC-k száma, és hajlamosak a hipoxémiás COVID{48}} tüdőgyulladásra (67). Az MX1 veleszületett hibái. Az IFN-stimulált gén (ISG) első emberi veleszületett hibája az AR ISG15 hiánya volt (68). A betegek nem szenvedtek vírusos betegséget, sőt sejtjeiket is szokatlanul rezisztensnek találták a vírusfertőzéssel szemben (69). Ezeknek a sejteknek abnormálisan magas az I-es típusú IFN aktivitása in vivo, és a betegek I. típusú interferonopathiát mutatnak, amely agyi meszesedéssel nyilvánul meg (69). A mögöttes mechanizmus az I-es típusú IFN-válaszút ellenőrizetlen USP18- és STAT2-függő szabályozása, amit megerősít a STAT2 variánsokra homozigóta betegek azonosítása, amelyek megzavarják a STAT2 és az USP18 kölcsönhatását (70–72). ) és teljes vagy részleges AR USP18-hiányban szenvedő betegek (73–75), akik szintén I. típusú interferonopathiában szenvednek. Paradox módon az ISG-k első két recesszív rendellenessége (ISG15 és USP18 hiányosságok) egy I-es típusú interferonopathia hátterében áll, amely potenciálisan növelheti a vírusokkal szembeni rezisztenciát. Csak 2021-ben jelentették az MX1-hiány AD-formáját madárinfluenza-vírus okozta kritikus betegségben szenvedő kínai betegeknél (76). Az IFN-indukált GTPáz MX1-et először 1986-ban komplementációs vizsgálatok azonosították, mint a különböző egértörzsek influenzavírus elleni immunitásának alapvető fontosságát (77). Ez az alapvető felfedezés elindította a gazdaszervezet fertőzésére való fogékonysági gének keresését (78). Harmincöt évvel később az MX1 ritka csíravonal-változataiban feldúsulást találtak súlyos madárinfluenzában szenvedő kínai betegeknél (76). Ezen LOF-változatok többsége szintén domináns negatív.

A cistanche előnyei a férfiak számára – erősítik az immunrendszert

I. típusú IFN tolerancia veleszületett hibák

APS-1: klinikai jellemzők és előzmények. Külön kutatási irányvonal vezetett az I-es típusú IFN-ek aktivitását rontó autoantitestek (auto-Ab-k) felfedezéséhez (2. táblázat és 1. ábra). A legtöbb, ha nem minden 1-es típusú autoimmun poliglandularis szindrómában (APS-1; OMIM #240300), más néven autoimmun poliendokrinopátiás ektodermális dystrophiában (APECED) szenvedő betegeknél az I-es típusú IFN immunitás defektusa alakul ki a típusra adott autoimmun válasz következtében. I IFN-ek (79). Az APS-1-t először 1943-ban írták le klinikailag (80). Jellemzője, hogy egy betegben több szervspecifikus autoimmun betegség alakul ki, öröklődése jellemzően AR. Globálisan ritka (200-ból 1,000), de Skandináviában legalább 10-szer gyakoribb (14-ből 1,000) az alapító hatások miatt (81). Az autoimmun jellemzők az egyes betegeknél változnak, de a leggyakoribb klinikai tünetek az Addison-kór, a hypoparathyreosis és a krónikus mucocutaneous candidiasis (CMC) iránti szokatlanul szelektív érzékenység. Ez a magtriász a betegek körülbelül 75%-ánál figyelhető meg. A kialakuló autoimmun állapotok a családon belül is eltérőek lehetnek az érintett rokonok között. Az APS-1 betegek kezelése jellemzően szupportív ellátást és gyakran az érintett szervek helyettesítő kezelését foglalja magában, esetenként immunszuppresszióval súlyosabb tünetek, például autoimmun hepatitis kezelésére (82). Az APS-1 beteg általános klinikai kimenetele erősen változó, de a mortalitás 45 éves korig eléri az 50%-ot, jellemzően több betegségjellemző és következményeik kumulatív hatása miatt (83). Az AIRE-t az APS-sel összekapcsoló felfedezés-1. Tekintettel az APS-1 tipikus AR öröklődési mintájára, a fizikai kapcsolódási megközelítések 1994-ben a hibás gént a 21-es humán kromoszómához rendelték (84). Folytatva ezt a fáradságos kapcsolódási megközelítést, két csoport egyidejűleg számolt be a hibás gén azonosításáról 1997-ben. Megállapodtak a gén „autoimmun regulátor” (AIRE) elnevezéséről, tekintettel az APS-1 betegek klinikai fenotípusára (85, 86). Ez az új gén nem mutatott jelentős szekvenciahasonlóságot egyetlen ismert génnel sem, és úgy gondolták, hogy egy 545 aminosavból álló fehérjét kódol legalább négy különböző doménnel. Az AIRE gén szekvenciájának elemzése azt mutatta, hogy nukleáris lokalizációs domént tartalmaz (85, 86). Ezenkívül a fehérje megfestése foltos magmintázatot eredményezett a gént aktívan expresszáló sejtekben (87). Ez a kritikus génvadászat megnyitotta az utat az immuntolerancia kritikus szabályozójának feloldásához, mivel az ebben a betegségben szenvedő betegek olyan variánsokat hordoztak, amelyekről azt jósolták, hogy funkcióvesztést okoznak (pl. nonszensz változatok), ha homozigóták. Csak 2014-ig derült ki, hogy az AIRE heterozigóta és domináns-negatív változatai állnak az APS-1 AD formájának hátterében, mind a multiplex, mind a szórványos családokban (88–90), jellemzően enyhébb fenotípussal. Az AIRE géntermék immunológiai szerepe. Az AIRE működésére vonatkozó főbb nyomokat kezdetben azok a vizsgálatok szolgáltattak, amelyek expresszióját a csecsemőmirigyre és különösen a velős thymus epitheliális sejtekre (mTEC) térképezték fel (91). Kifejlesztettek egy knockout egérmodellt, amely több autoimmun állapotot is bemutatott (91). Az mTEC-ek részletes elemzése a knockout egérben olyan modellt eredményezett, amelyben az AIRE elősegíti a szövetspecifikus saját antigének (TSA-k) széles skálájának (azaz több ezer) expresszióját, amelyek mindegyike izolált szövetekben expresszálódik (91, 92). . A génexpresszió egy másik érdekes képe látható az mTEC-ekben, amelyek egy része tovább differenciálódik az AIRE expressziója után, és olyan génexpressziós programot szerez, amely tükrözi bizonyos perifériás szöveteket, beleértve az enteroendokrin, a légúti epitéliumot, az érett bőrhámot és a kötegsejteket, amelyek szintén hozzájárulnak. a TSA kifejezésre (93–96). A fejlődés során a timociták a medulláris kompartmenten keresztül közlekednek, ahol ezek a sejtek kritikus negatív szelekciós lépésen esnek át, amelyben az önreaktív T-sejtek eliminálódnak a velőben lévő saját antigének felismerésével. Az AIRE szabályozza a T-sejtek immuntoleranciáját azáltal, hogy a velőben az „én” kifejezését irányítja, így a véletlenül kifejlődött önreaktív T-sejtek felismerik önmagukat, és kikerülnek a fejlődő T-sejt-készletből (1. ábra). Az AIRE a periférián az autoimmunitás ellen védő CD{59}} Foxp3+ Tregs egy részének kialakulását is elősegítheti (97). Egereken végzett vizsgálatok egyértelműen megállapították, hogy ez az elegáns csecsemőmirigy szelekciós folyamat rendkívül hatékony, és gyakran szövetspecifikus T-sejtek delécióját eredményezi (98). Érdekes módon a humán csecsemőmirigyre vonatkozó közelmúltbeli egysejtű vizsgálatok azt is kimutatták, hogy a TSA-k a csecsemőmirigyben lévő AIRE-t expresszáló sejtekben expresszálódnak, és ezek a sejtek gyakran expresszálják az autoimmun válasz célpontjait APS-betegekben (94). Autoimmun endokrin és gombás betegségek mechanizmusai. Az APS{68}} betegek betegségének fő mechanizmusa a T-sejtek által vezérelt, de a szövetkárosodás gyakran szövetspecifikus auto-Ab-kkel jár. Az APS-1 betegek endokrin betegségeit többnyire az érintett szerv T-sejtek által közvetített pusztulása okozza, az egérmodellek pedig alátámasztják az érintett szövetekben a Th1-szerű válaszreakciót (99). Az APS-1 betegekben az autoimmun válaszok széles skálája alakulhat ki, de váratlanul kiderült, hogy ezen válaszok némelyike ​​a citokinek ellen irányul. Ahogy fentebb említettük, a CMC egy érdekes, kiemelkedő állapot az APS{76}} betegek körében. A CMC ezekben a betegekben a kulcsfontosságú Th17 citokinek, például az IL17A és az IL17F ellen irányuló autoimmun válasz következtében alakul ki, és a legtöbb betegben az auto-Abs semlegesíti mindkét citokint (100, 101). Ezt az autoimmun kapcsolatot tovább erősítik azok az adatok, amelyek azt mutatják, hogy az IL-17}A/F-et és annak IL17RA/RC receptorát befolyásoló csíravonal-variánsokkal rendelkező betegeknél gyakran alakul ki candidiasis (102), valamint azoknál a betegeknél, akiket e citokinek elleni blokkoló antitestekkel kezelnek gyulladásos állapotok miatt. (103). Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az APS{87}} betegek klinikai jellemzőinek többsége, ha nem az összes, beleértve a jellegzetes izolált gombás fertőzésüket is, autoimmun természetű.

"Csendes" auto-Abs az I. típusú IFN-ek ellen. 2006-tól kezdve arról számoltak be, hogy az APS-ben-1 szenvedő betegek több mint 90%-ánál auto-Ab-k alakulnak ki az I. típusú IFN-ekkel szemben (104). Megtalálták myasthenia gravisban, thymomában és szisztémás lupus erythematosusban szenvedő betegeknél, valamint IFN- 2 vagy IFN- kezelésben részesülő betegeknél is (105–108). Ezen auto-Ab-k klinikai jelentősége általában, és különösen az APS{11}} betegeknél ismeretlen maradt, mivel az ilyen auto-Ab-s betegek nem mutattak következetes érzékenységet a vírusfertőzésekre. Az APS-ben szenvedő személyeknél megfigyelt I-es típusú IFN-ek elleni auto-Ab-k-1 szinte kizárólag a 13 IFN-forma és az egyetlen ω-forma ellen irányulnak, ritkán az IFN- ellen, és láthatóan nem az ε és κ ellen (104). Ez a mintázat lehetséges oka annak, hogy ezek az antitestek nem kapcsolódnak nyilvánvalóan a vírusérzékenységi fenotípushoz. Az IFN- az első típusú IFN, amelyet a legtöbb sejtben vírusok indukálnak. Az alábbiakban részletezettek szerint csak 2020-ban derült ki, hogy az APS{21}} betegeknél nagyon magas a kritikus COVID-19 tüdőgyulladás és még más vírusos betegségek kockázata is (109, 110). Az I-es típusú IFN-ekkel szembeni auto-Ab-k nagy prevalenciája APS-ben{26}} és timomában szenvedő betegeknél arra utal, hogy a csecsemőmirigy működési zavarai kiválthatják ezt a specifikus autoimmun választ. Ezen elképzelés alátámasztására kimutatták, hogy az AIRE expressziója károsodott timomában, ami összekapcsolja az autoimmunitás mechanizmusát öröklött APS-ben-1 szenvedő betegeknél a szerzett timomával (111). Az auto-Ab-k egyéb mTEC etiológiái I-es típusú IFN-ekkel szemben. Az AIRE expresszióját egér mTEC-ben a RANK az alternatív NF-κB útvonalon keresztül hajtja végre (1. ábra) (111–114). Következetesen az I-es típusú IFN-ek elleni auto-Ab-ket találtak AR NIK vagy RELB hiányos betegeknél, valamint olyan betegeknél, akiknél az AD NF-κB2 hiány egy specifikus formája volt, mivel a C-terminális variánsok megakadályozzák a p100 hasadását p52-be, ami veszteséget eredményezett. a p52 aktivitást, de a p100 gátló funkciójának növekedését (115). Ezenkívül az AIRE expresszióját a csecsemőmirigyben károsodottnak találták a vizsgált RELB vagy NFKB2 variánsokban szenvedő betegeknél. Az alternatív NF-κB útvonal hiányosságai tehát az I. típusú IFN-ek elleni auto-Ab-k termelésének hátterében állnak az mTEC-ekben az AIRE expresszió károsodása révén. Ezzel szemben a vizsgált kanonikus NF-κB immunitás veleszületett hibáival rendelkező betegeknél nem volt auto-Ab az I. típusú IFN-ekkel szemben. Mindazonáltal a legtöbb kontinentális pigmenttel rendelkező nőnek a LOF NEMO variánsok heterozigótasága miatt van ilyen auto-Ab-ja, valószínűleg a mutált NEMO allélt expresszáló mTEC-ek apoptózisa miatt a csecsemőmirigy fejlődése során (116). Ezek az eredmények együttesen azt sugallják, hogy az AIRE-függő csecsemőmirigy-diszfunkciók (az AIRE káros változatai vagy az AIRE-indukáló útvonal komponenseit kódoló gének mTEC-ben, vagy lokálisan, a timomán belül) állhatnak az I. típusú IFN-ek elleni auto-Ab-k termelődésének hátterében.

Az I. típusú IFN-ek elleni auto-Ab-k egyéb T-sejtes etiológiái. Számos, a T-sejttel kapcsolatos veleszületett hiba is az I-es típusú IFN-ekkel szembeni automások hátterében áll. A FOXP3 X-kapcsolt gén káros változataiban szenvedő, funkcionális Treg-ek elvesztését mutató férfi betegek gyakran hordoznak auto-Ab-t az I-es típusú IFN-ek ellen (117). Immunszabályozási zavar, poliendokrinopátia, enteropathia és X-kapcsolt (IPEX) néven ismert állapot (118, 119), amelynek autoimmun és klinikai jellemzői részben átfednek az APS-éval-1 (120). Nem jelentettek súlyos vírusos betegséget, legalábbis a vérképző őssejt-transzplantáció során alkalmazott immunszuppresszív terápia előtt. A RAG1 vagy RAG2 káros változataiban és kombinált immunhiányban szenvedő betegek auto-Ab-ket is termelhetnek az I. típusú IFN-ek ellen (121). Ezek a betegek gyakran herpeszvírus-betegségben szenvednek, aminek oka az I-es típusú IFN-ek elleni auto-Ab-k jelenléte önmagában vagy a kombinált T- és B-sejt-hiány mellett. Az I-es típusú IFN elleni auto-Ab-k ismert etiológiái tehát befolyásolják a T-sejt-toleranciát, T-sejt-intrinsic módon (RAG, FOXP3) vagy mTEC-eken keresztül (AIRE és az azt kiváltó útvonal). Az AIRE hibák a Treg-ek helyes kiválasztásának károsodásához kapcsolódnak (97), a RAG1 és RAG2 hibái pedig az AIRE expressziójának károsodásához (122). Ezek az adatok együttesen ismét összekapcsolják az I. típusú IFN-ek elleni auto-Ab-k keletkezését a csecsemőmirigy-szelekcióval.

cistanche tubulosa – erősíti az immunrendszert

Kritikus COVID{0}} tüdőgyulladás és I-es típusú IFN-hiány

A probléma, hipotézis és megközelítés. A COVID{0}} által 2020-ban felvetett kulcsprobléma minden emberi kórokozóra jellemző: mi okozza a fertőzés során megfigyelhető hatalmas, egyének közötti klinikai variabilitást (78, 123)? A COVID-19 globális fertőzési halálozási aránya (IFR) a be nem oltott egyénekben körülbelül 1% volt minden életkorban és nemben. Megállapították, hogy a halálozás kockázata minden 5. életévben megduplázódik, gyermekkortól kezdve, ami a halálozás kockázatának 10-szerese, 000-szer nagyobb 85 évesen, mint 5 évesen (124). Feltételeztük, hogy a kritikus COVID{12}} tüdőgyulladás egy génből eredő, veleszületett immunitási hibából eredhet, legalábbis néhány betegnél (125). Az ok-okozati eredetű veleszületett hiba azonosítása még egyetlen betegnél is elegendő lehet ahhoz, hogy meghúzza a mechanikai fonalat, hogy feltárjon más olyan okokat, amelyek más betegeknél megzavarják ugyanazokat a fiziológiai mechanizmusokat (78). A COVID Human Genetic Effort (www.covidhge.com) azért jött létre, hogy kövesse ezt a megközelítést, és a lehető legtöbb beteget vonják be világszerte, hogy a genetikai homogenitás alacsony szintje is kimutatható legyen (125). A betegek fenotípusait és genotípusait elérhetővé tették a konzorcium összes csapata számára, megkönnyítve a kritikus COVID humán genetikai és immunológiai meghatározóinak összehangolt és szinergikus kutatását-19. Az influenza elleni immunitás veleszületett hibái és a jelölt gének. Az első tesztelt hipotézis az volt, hogy a szezonális influenzavírus okozta kritikus tüdőgyulladás és a SARS-CoV{19}} által okozott kritikus tüdőgyulladás allélikus lehet. Az AR IRF7 hiányos, AR IRF9 hiányos és AR vagy AD TLR3 hiányos betegek hajlamosak voltak súlyos influenzára (126). További tíz gént vettek figyelembe, amelyek közül (a) biokémiailag és immunológiailag kapcsolódnak a három influenzaérzékenységi génhez, és (b) olyan csíravonal-variánsokhoz, amelyekről már kimutatták, hogy más súlyos vírusos betegségek hátterében állnak (1. ábra). A figyelembe vett gének között voltak a STAT1 és STAT2 kódoló gének is, amelyekről hamarosan bebizonyosodott, hogy influenza fogékonyság gének (8, 14). A 13 jelölt gén közül 8 ritka és káros változatát találták 23 kritikus COVID{32}} tüdőgyulladásban szenvedő betegnél. Tizenegy betegnél ismertek domináns rendellenességek, míg nyolcnak potenciálisan új domináns rendellenességei voltak. Ezeket az eredményeket egy nagyobb kohorszban (127) megismételték. A TLR3 útvonalat befolyásoló csíravonal-variánsok azt sugallják, hogy a légúti epiteliális sejtekben (REC) a tónusos I-es típusú IFN-szintek fontos szerepet játszottak a gazdaszervezet SARS-CoV elleni védekezésében-2 (54). Négy AR-defektusban szenvedő beteg egyedülálló betekintést nyújtott a COVID patogenezisébe-19. Két nem rokon felnőttnél AR IFNAR1-hiányt, míg másik kettőnél AR IRF7-hiányt találtak (23). Később más, AR IFNAR1 (16, 24, 25) vagy AR IRF7 (43) hiány miatt kritikus COVID{42}} betegekről, valamint egy AR TBK1 hiányos betegről (128) számoltak be. Figyelemre méltó, hogy az ilyen mélyreható AR-hiányban szenvedő fiatal, sőt középkorú felnőttek egészségesek maradtak egészen addig, amíg ki nem fejlesztették a COVID-t{52}}.

Genomszintű keresés: TLR7 és ismét írja be az I IFN-t. Az X-kromoszómán végzett terhelési teszt ritka, nem szinonim változatokban gazdagodást talált egyetlen lókusznál, amely a TLR7 endoszomális RNS-érzékelőt kódolja (64). Az X-kapcsolt TLR8 lókusz dúsításának hiánya nemcsak azt sugallta, hogy a legtöbb TLR7 variáns káros és patogén, hanem arra is, hogy a betegség mechanizmusa az I. típusú IFN TLR{8}}függő indukciójának megzavarásával járt a pDC-k által. Valójában a TLR7 és a TLR8 egyaránt az átfedő RNS-ek endoszomális szenzorai, és mindkettő a MyD88- és az IRAK4-függő jelátviteli útvonalon keresztül jelez, amelyekről már kimutatták, hogy elengedhetetlenek a SARS-CoV{14 számára. }} érzékelés pDC-kben; azonban a TLR7 expresszálódik pDC-kben, míg a TLR8 nem (66). További kísérletek kimutatták, hogy a kritikus COVID-ban szenvedő betegeknél a legtöbb TLR7 variáns, de az enyhén fertőzött egyénekben egyik sem volt LOF. Az indexes esetek hozzátartozói körében a penetráció nem volt teljes. A TLR7-hiányos pDC-k súlyosan károsították a SARS-CoV-2-re adott válaszát (64). X-hez kötött recesszív TLR7-hiányt a kritikus COVID-ban szenvedő férfibetegek körülbelül 1–2%-ánál találtak-19. Az e 14 veleszületett rendellenesség miatt kritikus tüdőgyulladásban szenvedő felnőttek aránya, beleértve az autoszomális rendellenességeket, körülbelül 3-5% volt, míg a COVID-19 tüdőgyulladásban szenvedő gyermekek körülbelül 10%-ának nemcsak a TLR7 és az IRF7 recesszív hiánya volt, hanem STAT2 és TYK2 is (16). Az elfogulatlan, az egész genomra kiterjedő megközelítés ismét az I-es típusú IFN immunitás hibáira utalt. A TLR3 útvonalvariánsok rezidens REC-ket tartalmaztak, a TLR7 variánsok viszont keringő pDC-ket, ami arra utal, hogy ezeknek a sejteknek a légúti rendszerbe való felvétele a SARS-CoV-2 fertőzés során elengedhetetlen volt az I-es típusú IFN által közvetített védő immunitáshoz.

APS{{0}} betegek és hipoxémiás COVID-19 tüdőgyulladás. A COVID{2}} világjárvány korai szakaszában számos APS-1 betegnél súlyos COVID-19 tüdőgyulladás alakult ki (116, 129). Ezen ismeretek és az I-es típusú IFN-ek veleszületett hibáinak azonosítása más kritikus COVID-ban szenvedő betegeknél-19, egy egységes hipotézis született, amely szerint az APS kritikus COVID{8}} tüdőgyulladására való hajlam-1 betegeknél az I-es típusú IFN-nel szembeni auto-Ab-juk volt. Egy 22, 8 és 48 év közötti APS{12}} betegből álló nemzetközi sorozatban 86%-uk szenvedett hipoxémiás tüdőgyulladást, ebből 68%-uk súlyos betegségben szenvedett, és 18%-uk meghalt (109). Egy kisebb, egyközpontú, négy beteg bevonásával végzett vizsgálat megerősítette, hogy nem minden SARS-CoV-fertőzött APS-s-1 betegnél-2 alakult ki hipoxémiás tüdőgyulladás (130), míg egy újabb tanulmány számos más APS-ről számolt be. 24}} kritikus COVID-beteg-19 (131). Fontos, hogy az I-es típusú IFN-ek elleni auto-Ab-k jelen voltak az APS-1 betegekben a SARS-CoV-2 fertőzés és a COVID-19 tüdőgyulladás kialakulása előtt. Tekintettel arra, hogy az I-es típusú IFN-immunitás veleszületett hibái okozóinak bizonyultak a kritikus tüdőgyulladásban, ezek az eredmények igazolták azt az elvet, hogy az auto-Abs-t semlegesítő I-es típusú IFN-t a kritikus tüdőgyulladás okozója is lehet. Ez a ritka betegség ezért kulcsfontosságú betekintést nyújtott a COVID súlyos lefolyásának-19 egyes alanyoknál történő kialakulásának egyik lehetséges mechanizmusába. Auto-Abs az I. típusú IFN-ek ellen kritikus COVID-ban szenvedő betegeknél-19. Figyelemre méltó, hogy a kritikus COVID-ban-19 szenvedő betegek körülbelül 10%-a hordozott keringő auto-Ab-ket, amelyek nagy koncentrációban semlegesítik az IFN- és/vagy IFN-ω-t (116). Ezt az arányt utólag magasabbnak találták (15%), ha olyan betegeket vettek figyelembe, akiknek a plazmája alacsonyabb koncentrációban semlegesített (132). Ritkán találtak IFN-t semlegesítő auto-Ab-ket. Az I. típusú IFN-ek elleni auto-Ab-s betegek együttesen a halálozások 20%-át okozták a korcsoportok között, és a kritikus esetek 20%-át a 70 év feletti betegek körében. A kritikus betegségek kockázata mind az I. típusú IFN formáinak számával, mind a semlegesített IFN koncentrációjával nőtt (132, 133). Ezeket az eredményeket világszerte 29 független populációban megismételték (109, 130, 131, 134–159). Kimutatták, hogy ezek az auto-Ab-k egy késleltetett I-es típusú IFN ISG válasz hátterében állnak a leukocitákban, amint azt az egysejtű RNS-szekvenálás is mutatja (156), valamint az orrnyálkahártyában, amint azt az RNA-Seq (160) mutatja. Ezeket az auto-Ab-ket a kórházi kezelés során nagyon korán vett vérmintákban (156), és még a COVID-19 előtti mintákban is kimutatták azon kis számú beteg esetében, akiknél ilyen minták álltak rendelkezésre. Szintjük a vérben megemelkedhet a COVID-19 során (136, 161). Prevalenciájukat 33,{70}} 20 és 100 év közötti egyénen vizsgálták, akiknél 2019 előtt gyűjtött minták álltak rendelkezésre (132). Prevalenciájuk 65 éves korig stabil maradt, a semlegesített koncentrációtól függően 0,3% és 1% között, majd 80 éves kor után 4% és 7% között emelkedett (132). Az IFN-t semlegesítő auto-Ab-k prevalenciája változatlan maradt, körülbelül 0,2%-os korcsoportokban. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az IFR sokkal nagyobb az auto-Ab-vel rendelkező egyénekben, mint azokban, akik nem rendelkeznek ezen antitestekkel (133).

Klinikai teszt kidolgozása: kockázati rétegződés és kezelési megközelítések. Ezen auto-Ab-k jelenléte az életkor után a második legfontosabb gyakori kockázati tényező a kritikus COVID{1}} kialakulásában. Ha az életkorral összefüggő kockázatot és az I-es típusú IFN-ek elleni auto-Ab-k jelenlétével kapcsolatos kockázatot összeadjuk, a COVID-fertőzés effektív halálozási aránya-19 jóval 50%-ot is elérhet azoknál a 80 évesnél idősebb személyeknél, akiknél az autót hordozzák. -Abs I-es típusú IFN-ek ellen (133). Ez erős érv amellett, hogy teszteljék ezeket az antitesteket a COVID-vel diagnosztizált betegek kezdeti értékelése során-19, különösen, de nem kizárólag azoknál, akiket nem oltottak be. Nemrég azt találtuk, hogy az "áttöréses" hipoxémiás tüdőgyulladás eseteinek körülbelül 20%-a az IFN- és -ω magas koncentrációit semlegesítő auto-Ab-k miatt következett be, annak ellenére, hogy az RNS-vakcinára adott jó antitestválasz és normális a vírus semlegesítési képessége (162). , 163). Indokolt egy egyszerű szűrővizsgálat kidolgozása klinikai környezetben a széleskörű alkalmazás érdekében, gyors átfutási idővel. Egy ilyen teszt pozitív eredménye egészséges egyéneknél hatással lehet a védőoltásra (influenza, COVID-19) és a nyomon követésre, és ellenjavallt bizonyos egyéb oltások (pl. a sárgaláz elleni YFV vakcina-17D) ). Ez hatással lenne a specifikus vírusfertőzéssel diagnosztizált betegek gyors és helyes kezelésére is. Például érdekes lesz látni, hogy az IFN-kezelés megvalósítható-e (116). Az IFN-nel végzett közelmúltbeli vizsgálatok kevés bizonyítékot tártak fel az ilyen kezelés előnyeire kórházi betegeknél (164), de indokolt az ambuláns körülmények között végzett vizsgálatok.

A vírusos betegség általános mechanizmusa. A közelmúltban kimutatták, hogy az auto-Abs semlegesítő I-es típusú IFN súlyos herpes simplex vagy zoster vírusos betegség hátterében áll a COVID miatt kórházba került betegekben-19 (137). Ezek az eredmények összhangban vannak Ion Gresser és munkatársai által az auto-Abs I-es típusú IFN-vel szemben egy disszeminált övsömörben szenvedő 77-éves nőknél (165) végzett alapvető jelentésével, valamint az ilyen vírusfertőzések előfordulásával olyan betegeknél, akiknek káros betegségei vannak. RAG1 vagy RAG2 genotípusok, vagy ilyen auto-Ab-ket hordoznak (121). Hasonló megfigyelést tettek nemrégiben szisztémás lupus erythematosusban (SLE) szenvedő betegek nagy csoportjában (148). Ezenkívül az élő gyengített YFV-17D vakcina mellékhatásaitól szenvedő betegek kis sorozatának egyharmada rendelkezett ilyen auto-Ab-vel (28). Figyelemre méltó, hogy ezek között a betegek között volt egy fiatal nő, akit később SLE-vel diagnosztizáltak, egy idős nő és egy idős férfi. Ebben a három csoportban fennáll annak a kockázata, hogy auto-Ab-ket termelnek az I. típusú IFN-ek ellen, és már kimutatták, hogy nagyobb az YFV-vel kapcsolatos mellékhatások kockázata (166). Végül a 70 év alatti betegek körülbelül 5%-a hordozott ilyen auto-Ab-t, és a kritikus influenza becsült kockázata nőtt a semlegesített IFN-ek koncentrációjával és számával (167). Más lehetséges vírusbetegségek, amelyekre az I. típusú IFN-ek elleni auto-Ab-k növelik az érzékenységet, közé tartoznak az I-es típusú IFN-immunitás veleszületett hibáiban szenvedő betegeknél észlelt vírusfertőzések. Az auto-Abs I-es típusú IFN-ekkel szembeni szerepének bizonyítéka már legalább négy vírusos betegség esetében világos: kritikus COVID-19 tüdőgyulladás, influenza tüdőgyulladás, az YFV- 17D vakcina mellékhatásai és a visszatérő vagy disszeminált övsömör.

A cistanche előnyei a férfiak számára – erősítik az immunrendszert

Záró megjegyzések

A kritikus COVID-19 tüdőgyulladásban szenvedő betegek legalább 15-20%-ánál az I-es típusú IFN-ek és auto-Ab-k veleszületett hibáinak felfedezése ezekkel a citokinekkel szemben, a betegség egyesítő általános mechanizmusára utal (78, 124). A „általános” COVID-19 rejtély megtört annak a korábbi tanulmányoknak köszönhetően, amelyeket több évtizeden keresztül végeztek két „ritka” és látszólag ellentétes mendeli fenotípusú betegcsoporton: fertőző és autoimmun (78). Ez a ritkán előforduló, a betegektől a lakosságig terjedő, genetikailag a mechanizmusra épülő megközelítés (78, 124, 168) ellentétben áll más megközelítésekkel. A COVID{18}} populációalapú megközelítése, amelyben ezt a „gyakori betegséget” tisztán matematikai (genetikai asszociációs vizsgálatok) vagy tisztán immunológiai (vér vagy nyálkahártya multiomika) megközelítésekkel kezelik, kevésbé járt sikerrel. Az utóbbi vizsgálatok a vírusos betegségek immunológiai okainak kimutatása helyett a vírusra adott immunválaszokat elemezték (124). Ahelyett, hogy a vírusos megbetegedések genetikai okait mutatták volna ki egyes betegeknél, a korábbi vizsgálatok a betegség általános módosítóit mutatták ki a populáció szintjén. Azzal érvelünk, hogy az egyes betegekre és a „ritka betegségekre”, különösen a fiatal betegekre összpontosító „splitters” megközelítéssel, ahol az egyes embereket egyetlen organizmusnak tekintik, a későbbiekben lehetőség nyílik arra, hogy megosztott mechanizmusokon keresztül csoportosítsák a betegeket, akiknek különböző okai vannak a betegségnek. együtt. Ezzel szemben a nagy populációkra és a „gyakori betegségekre”, főként idős populációra fókuszáló lumpers-megközelítésnél nem könnyű a betegeket később csoportokra osztani, mivel hiányoznak egyértelműen azonosított betegségek okai és mechanizmusai. A „ritka” kiugró értékek tanulmányozása hatékony megközelítést jelent, amely felhasználható a „gyakori” betegségek feltárására, akár vírusos, akár egyéb eredetűek (78, 168–171).

Köszönetnyilvánítás

Köszönjük Shen-Ying Zhangnak, Qian Zhangnak, Emmanuelle Jouanguynak, Paul Bastardnak, Stéphanie Boisson-Dupuisnak, Vivien Béziatnak, Bertrand Boissonnak és Laurent Abelnek, hogy kritikusan elolvasták a kézirat egy korábbi változatát. Köszönjük Qian Zhangnak, Dana Liunak és Jelena Nemirovskajának az ábrák megrajzolását és a táblázatok szerkesztését. Az MSA-t a Chan-Zuckerberg Biohub, a Fiatalkorúak Diabétesz Kutató Egyesülete, a Helmsley Charitable Trust, a Larry L. Hillblom Alapítvány, az Országos Diabétesz és Emésztő- és Vesebetegségek Intézete, valamint a National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) támogatja. ). A JLC-t a NIAID (R01AI088364, R01AI09983, R01AI127564, R01AI143810, R01AI163029, U19AI162568), a National Institute of Neurological Disorders and Stroke (R01AI088364, R01AI09983, R01AI127564, R01AI143810, R01AI163029, U19AI162568), a National Institute of Neurological Disorders and Stroke (R01AI088364, R01AI09983, R01AI09983, R01AI127564) támogatja. ), a Howard Hughes Medical Institute, a Rockefeller Egyetem, a St. Giles Alapítvány, a Fisher Center for Alzheimer Research Foundation, a Meyer Alapítvány, a JPB Alapítvány, a Francia Nemzeti Kutatási Ügynökség (ANR) a Befektetések a jövőért program keretében (ANR-10-IAHU{{ 20}}), az Emerging Infectious Diseases Integrative Biology Laboratory of Excellence (ANR-10-LABX- 62-IBEID), a Francia Orvosi Kutatási Alapítvány (FRM) (EQU201903007798), a HORIZON-HLTH{{ 25}}BETEGSÉG-04 Program (01057100; UNDINE), az ANR-RHU COVIFERON Program (ANR-21-RHUS-08), a Square Foundation, Grandir–Fonds de solidarité pour l'enfance , a Fondation du Souffle, a SCOR Corporate Foundation for Science, a francia Felsőoktatási, Kutatási és Innovációs Minisztérium (MESRI-COVID-19), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), REACTing -INSERM és a Paris Cité Egyetem.

hivatkozások

1. Conley ME. Genetikai immunhiányok: a lumperok és a hasadók egyaránt győzelmet arathatnak. Curr Opin Immunol. 1992;4(4):490–493.

2. Endersby J. Lumperek és osztók: Darwin, Hooker és a rend keresése. Tudomány. 2009;326(5959):1496–1499.

3. McKusick VA. Lumperokról és hasítókról, vagy a genetikai betegségek nozológiájáról. Perspect Biol Med. 1969;12(2):298–312.

4. Smith CIE és mtsai. A betegségek számának becslése – a ritka, az ultraritka és a hiperritka fogalma. iScience. 2022;25(8):104698.

5. Chung BHY és mtsai. Ritka versus gyakori betegségek: hamis dichotómia a precíziós gyógyászatban. NPJ Genom Med. 2021;6(1):19.

6. Dupuis S, et al. Károsodott válasz interferon-alfa/béta és halálos vírusos betegségre humán STAT1-hiányban. Nat Genet. 2003;33(3):388–391.

7. Bastard P, et al. Herpes simplex encephalitis az öröklött IFNAR1-hiány jellegzetes formájával rendelkező betegben. J Clin Invest. 2021;131(1):e139980139980.

8. Le Voyer T, et al. 32 autoszomális recesszív STAT1-hiányban szenvedő beteg genetikai, immunológiai és klinikai jellemzői. J Immunol. 2021;207(1):133–152.

9. Chapgier A, et al. Az emberi teljes Stat{1}}-hiány in vitro hibás I. és II. típusú IFN-válaszokhoz kapcsolódik, de in vivo immunitás bizonyos alacsony virulenciájú vírusokkal szemben. J Immunol. 2006;176(8):5078–5083.

10. Hambleton S, et al. STAT2-hiány és vírusos betegségekre való hajlam emberekben. Proc Natl Acad Sci US A. 2013;110(8):3053–3058.

11. Moens L, et al. Egy új rokonság, öröklött STAT2-hiány és súlyos vírusos betegség. J Allergy Clin Immunol. 2017;139(6):1995–1997.

12. Shahni R, et al. A 2-es transzkripciós hiány jelátalakítója és aktivátora a mitokondriális hasadás új rendellenessége. Agy. 2015; 138 (10. pont): 2834–2846.

13. Alosaimi MF, et al. Egy új változat a STAT2-ben, amely hemofagocitikus limfohisztiocitózissal jár. J Allergy Clin Immunol. 2019;144(2):611–613.

14. Freij BJ et al. Életveszélyes influenza, hemophagocytás limfohisztiocitózis és valószínűsíthető vakcinatörzs varicella a homozigóta STAT2-hiány új esetében. Front Immunol. 2020;11:624415.

15. Meyts I, Casanova JL. Vírusfertőzések emberekben és egerekben az I. típusú IFN válaszút genetikai hiányosságaival. Eur J Immunol. 2021;51(5):1039–1061.

16. Zhang Q és mtsai. Az I. típusú IFN-immunitás recesszív veleszületett hibái COVID-19 tüdőgyulladásban szenvedő gyermekeknél. J Exp Med. 2022;219(8):e20220131.

17. Hernandez N, et al. Életveszélyes influenza tüdőgyulladás öröklött IRF9-hiányban szenvedő gyermeknél. J Exp Med. 2018;215(10):2567–2585.

18. Bravo Garcia-Morato M, et al. Több vírusfertőzés megzavarása a teljes IRF9-hiányos családban. J Allergy Clin Immunol. 2019;144(1):309–312.

19. Levy R, et al. A SARS-CoV-2 monoklonális antitest által közvetített semlegesítése IRF9-hiányos gyermekben. Proc Natl Acad Sci USA. 2021;118(45):e2114390118.

20. Hernandez N, et al. Öröklött IFNAR1-hiány egyébként egészséges betegeknél, akiknél a kanyaró és a sárgaláz élő vakcinák nemkívánatos reakciói voltak. J Exp Med. 2019;216(9):2057–2070.

21. Gothe F, et al. A homozigóta IFNAR1-hiány új esete hemophagocytás limfohisztiocitózissal. Clin Infect Dis. 2022;74(1):136–139.

22. Bastard P, et al. A polinéziai IFNAR1-allél funkcióvesztése súlyos vírusos betegségek hátterében áll a homozigótákban. J Exp Med. 2022;219(6):e20220028.

23. Zhang Q és mtsai. Az I. típusú IFN-immunitás veleszületett hibái életveszélyes COVID-ban szenvedő betegeknél-19. Tudomány. 2020;370(6515):eabd4570.

24. Abolhassani H, et al. Öröklött IFNAR1-hiány kritikus COVID-19 tüdőgyulladásban és többrendszerű gyulladásos szindrómában szenvedő gyermeknél. J Clin Immunol. 2022;42(3):471–483.

25. Khanmohammadi S, et al. Autoszomális recesszív interferon-alfa/béta-receptor alfa-lánc (IFNAR1) hiánya súlyos COVID-vel-19. J Clin Immunol. 2022;42(1):19–24.

26. Duncan CJ és mtsai. Humán IFNAR2-hiány: tanulságok a vírusellenes immunitásról. Sci Transl Med. 2015;7(307):307ra154.

27. Passarelli C, et al. Az IFNAR2-hiány az NK-sejtek funkcióinak szabályozási zavarát okozza, és hemofagocita limfohisztiocitózissal jár. Front Genet. 2020;11:937.

28. Bastard P, et al. Az I. típusú IFN-ek elleni autoantitestek hátterében állnak a sárgaláz élő, legyengített vakcina mellékhatásai. J Exp Med. 2021;218(4):e20202486.

29. Duncan CJA et al. Életveszélyes vírusos betegség az autoszomális recesszív IFNAR2-hiány új formájában az Északi-sarkon. J Exp Med. 2022;219(6):e20212427.

30. Meyts I. A nulla IFNAR1 és IFNAR2 allélok meglepően gyakoriak a Csendes-óceánon és az Északi-sarkvidéken. J Exp Med. 2022;219(6):e20220491.

31. Nathan C. Az immunológia újragondolása. Tudomány. 2021;373(6552):276–277.

32. Paludan SR, et al. Konstitív immunmechanizmusok: a gazdaszervezet védekezésének és immunszabályozásának mediátorai. Nat Rev Immunol. 2021;21(3):137–150.

33. Zhang SY, et al. A fertőzésekkel szembeni immunitás emberi veleszületett hibái a leukocitákon kívül más sejteket is érintenek: az immunrendszertől az egész szervezetig. Curr Opin Immunol. 2019;59:88–100.

34. Eletto D, et al. Biallélikus JAK1 mutációk mycobacteriális fertőzésben szenvedő immunhiányos betegekben. Nat Commun. 2016;7:13992.

35. Daza-Cajigal V, et al. A humán Janus kináz 1 részleges hiánya túlnyomórészt rontja a gamma-interferonra adott válaszokat és a mikobaktériumok intracelluláris kontrollját. Front Immunol. 2022;13:888427.

36. Boisson-Dupuis S, et al. A tuberkulózis és a károsodott IL-23-dependens IFN-immunitás emberben homozigóta egy gyakori TYK2 missense variánssal szemben. Sci Immunol. 2018;3(30):eaau8714.

37. Fuchs S, et al. A tirozin-kináz 2 nem korlátozza a humán antivirális III-as típusú interferon válaszokat. Eur J Immunol. 2016;46(11):2639–2649.

38. Kerner G és mtsai. A TYK2 P1104A homozigótasága áll a tuberkulózis hátterében a betegek körülbelül 1%-ánál egy európai származású csoportban. Proc Natl Acad Sci US A. 2019;116(21):10430–10434.

39. Minegishi Y, et al. A humán tirozin-kináz 2 hiánya feltárja szükséges szerepét a veleszületett és szerzett immunitásban szerepet játszó számos citokin jelben. Immunitás. 2006;25(5):745–755.

40. Kreins AY, et al. Humán TYK2 hiány: mycobacteriális és vírusos fertőzések hiper-IgE szindróma nélkül. J Exp Med. 2015;212(10):1641–1662.

41. Ogishi M, et al. Az öröklött TYK2-hiányban szenvedő betegek mikobakteriális betegségének hátterében a károsodott IL-23-függő IFN-indukció áll. J Exp Med. 2022;219(10):e20220094.

42. Ciancanelli MJ, et al. Fertőző betegség. Életveszélyes influenza és károsodott interferonamplifikáció humán IRF7-hiányban. Tudomány. 2015;348(6233):448–453.

43. Campbell TM, et al. Légúti vírusfertőzések egyébként egészséges emberekben öröklött IRF7-hiányban. J Exp Med. 2022;219(12):e202202021 0282022c.

44. Andersen LL, et al. Funkcionális IRF3-hiány herpes simplex encephalitisben szenvedő betegben. J Exp Med. 2015;212(9):1371–1379.

45. Herman M, et al. A heterozigóta TBK1 mutációk rontják a TLR3 immunitást, és a gyermekkori herpes simplex encephalitis hátterében állnak. J Exp Med. 2012;209(9):1567–1582.

46. ​​Taft J et al. A humán TBK1-hiány autogyulladáshoz vezet, amelyet a TNF-indukált sejthalál okoz. Sejt. 2021;184(17):4447–4463.

47. Audry M, et al. A NEMO a herpes simplex vírussal szembeni NF-κB és IRF{3}}függő TLR3- által közvetített immunitás kulcsfontosságú összetevője. J Allergy Clin Immunol. 2011;128(3):610–617.

48. Casanova JL, et al. Útmutató az egyedülálló betegek genetikai vizsgálatához: tanulságok az elsődleges immunhiányból. J Exp Med. 2014;211(11):2137–2149.

49. Casrouge A, et al. Herpes simplex vírus encephalitis humán UNC{1}}B-hiányban. Tudomány. 2006;314(5797):308–312.

50. Guo Y és mtsai. Herpes simplex vírus encephalitis teljes TLR3-hiányban szenvedő betegnél: A TLR3 egyébként redundáns a védő immunitásban. J Exp Med. 2011;208(10):2083–2098.

51. Lim HK, et al. TLR3 hiány herpes simplex encephalitisben: magas allél heterogenitás és kiújulási kockázat. Ideggyógyászat. 2014;83(21):1888–1897.

52. Sancho-Shimizu V, et al. Herpes simplex encephalitis autoszomális recesszív és domináns TRIF-hiányban szenvedő gyermekeknél. J Clin Invest. 2011;121(12):4889–4902.

53. Liang F, et al. Ismétlődő herpes zoster ophthalmicus olyan betegnél, akinek egy új, díjszerű receptor 3-as változata van, amely a fibroblasztok aktivációs képességének romlásához kapcsolódik. J Infect Dis. 2020;221(8):1295–1303.

54. Gao D, et al. A TLR3 szabályozza a konstitutív IFN-antivirális immunitást humán fibroblasztokban és kérgi neuronokban. J Clin Invest. 2021;131(1):e134529134529.

55. Asgari S, et al. Súlyos vírusos légúti fertőzések IFIH1 funkcióvesztéses mutációkkal rendelkező gyermekeknél. Proc Natl Acad Sci US A. 2017;114(31):8342–8347.

56. Chen J és mtsai. A TLR3- vagy MDA5--függő I-es típusú IFN-immunitás veleszületett hibái enterovírus-rombencephalitisben szenvedő gyermekeknél. J Exp Med. 2021;218(12):e20211349.

57. Lamborn IT, et al. Ismétlődő rhinovírus fertőzések öröklött MDA5-hiányban szenvedő gyermekeknél. J Exp Med. 2017;214(7):1949–1972.

58. Ogunjimi B, et al. Az RNS polimeráz III veleszületett hibái állnak a súlyos varicella zoster vírusfertőzések hátterében. J Clin Invest. 2017;127(9):3543–3556.

59. Picard C, et al. Piogén bakteriális fertőzések IRAK-4-hiányban szenvedő emberekben. Tudomány. 2003;299(5615):2076–2079.

60. von Bernuth H, et al. Pyogén bakteriális fertőzések MyD88-hiányos emberekben. Tudomány. 2008;321(5889):691–696.

61. Nishimura S, et al. IRAK4-hiány, amely anti-NMDAR encephalitis és HHV6 reaktivációval jár. J Clin Immunol. 2021;41(1):125–135.

62. Tepe ZG, et al. Öröklött IRAK-4-hiány akut humán herpeszvírus-6 encephalitisben [közzététel 2022. október 7-én]. J Clin Immunol. https://doi.org/10.1007/s10875-022-01369-4.

63. Quach H, et al. Különböző szelektív nyomások alakítják a Toll-szerű receptorok evolúcióját az emberi és az afrikai nagymajom populációkban. Hum Mol Genet. 2013;22(23):4829–4840.

64. Asano T, et al. X-hez kötött recesszív TLR7-hiány az életveszélyes COVID-fertőzésben szenvedő 60 év alatti férfiak ~1%-ánál-19. Sci Immunol. 2021;6(62):eabl4348.

65. García-García A, et al. Az öröklött MyD88 és IRAK{3}} hiányosságok hipoxémiás COVID-19 tüdőgyulladásra hajlamosítanak. J Exp Med. A sajtóban.

66. Onodi F, et al. A SARS-CoV-2 humán plazmacitoid predendritikus sejtek diverzifikációját indukálja az UNC93B és IRAK4 révén. J Exp Med. 2021;218(4):e20201387.

67. Smith CIE és mtsai. Hozzájárul-e a plazmacitoid dendrites sejtek csökkent száma a COVID-19 agresszív klinikai lefolyásához krónikus limfocitás leukémiában? Scand J Immunol. 2022;95(4):e13153.

68. Bogunovic D, et al. Mycobacteriális betegség és károsodott IFN-immunitás öröklött ISG15-hiányban szenvedő emberekben. Tudomány. 2012;337(6102):1684–1688.

69. Zhang X, et al. A humán intracelluláris ISG15 megakadályozza az interferon-/túlamplifikációt és az autoinflammációt. Természet. 2015;517(7532):89–93.

70. Duncan CJA et al. Súlyos I-es típusú interferonopathia és gátlástalan interferon jelátvitel a STAT2 homozigóta csíravonal mutációja miatt. Sci Immunol. 2019;4(42):eaav7501.

71. Gruber C, et al. Homozigóta STAT2 funkciónövekedés mutáció az USP18 aktivitás elvesztésével I. típusú interferonopathiában szenvedő betegben. J Exp Med. 2020;217(5):e20192319.

72. Duncan CJA, Hambleton S. A STAT2 funkciómutációk elvesztésével és növekedésével kapcsolatos humán betegségek fenotípusai: vírusérzékenység és I. típusú interferonopathia. J Clin Immunol. 2021;41(7):1446–1456.

73. Martin-Fernandez M, et al. A fertőzés és a gyulladás hátterében az öröklött emberi USP18-hiány részleges formája áll. J Exp Med. 2022;219(4):e20211273.

74. Meuwissen ME, et al. A humán USP18 hiány az 1-es típusú interferonopathia hátterében áll, ami súlyos pszeudo-TORCH-szindrómához vezet. J Exp Med. 2016;213(7):1163–1174.

75. Alsohime F, et al. JAK-gátló terápia öröklött USP18-hiányban szenvedő gyermekeknél. N Engl J Med. 2020;382(3):256–265.

76. Chen Y és mtsai. A ritka MX1 allélváltozatok növelik az emberi érzékenységet a zoonózisos H7N9 influenzavírussal szemben. Tudomány. 2021;373(6557):918–922.

77. Staeheli P, et al. Mx fehérje: a klónozott Mx cDNS-sel transzformált 3T3 sejtekben történő konstitutív expresszió szelektív rezisztenciát biztosít az influenzavírussal szemben. Sejt. 1986;44(1):147–158.

78. Casanova JL, Abel L. Az immunitás ritka rendellenességeitől a fertőzés gyakori meghatározóiig: a mechanikai szál követése. Sejt. 2022;185(17):3086–3103.

79. Ahonen P, et al. Az autoimmun polyendocrinopathia-candidiasis-ektodermális dystrophia (APECED) klinikai változata 68 betegből álló sorozatban. N Engl J Med. 1990;322(26):1829–1836.

80. Sutphin A, et al. Öt eset (testvéreknél három) moniliasishoz társuló idiopátiás hypoparathyreosis1. J Clin Endocrinol Metab. 1943;3(12):625–634.

81. Constantine GM, Lionakis MS. Primer immundeficienciák tanulságai: autoimmun regulátor és autoimmun polyendocrinopathia-candidiasis-ektodermális dystrophia. Immunol Rev. 2019;287(1):103–120.

82. Perheentupa J. Autoimmun polyendocrinopathia-candidiasis-ektodermális dystrophia. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(8):2843–2850.

83. Borchers J, et al. Az APECED-ben szenvedő betegek endokrin okok, rosszindulatú daganatok és fertőzések miatti korai mortalitása megnövekedett. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(6):e2207–e2213.

84. Aaltonen J, et al. Autoimmun betegséget okozó autoszomális lokusz: a 21. kromoszómához rendelt I. típusú autoimmun polyglandularis betegség. Nat Genet. 1994;8(1):83–87.

85. Aaltonen J, et al. Egy autoimmun betegséget, az APECED-et, egy új, két PHD-típusú cink-ujj domént tartalmazó gén mutációi okozzák. Nat Genet. 1997;17(4):399–403.

86. Nagamine K és mtsai. Az APECED gén pozíciós klónozása. Nat Genet. 1997;17(4):393–398.