A vizelet metabolizmusa rendellenes felépülést tesz lehetővé maximális megerőltetés után női ME/CFS-betegeknél 2. rész

Miért leszünk fáradtak? Hogyan oldjuk meg a fáradtság problémáit?

【Kapcsolatfelvétel】 E-mail: george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:008613632399501/Wechat:13632399501

2.4. Az útvonal topológia elemzése kiemeli az edzés eredményeként megváltozott szénhidrát- és aminosav-anyagcserét

Az ME/CFS és a kontroll alanyok közötti különbségeket az anyagcsereútvonal szintjén a Metaboanalyst 5.{1}} webeszköz útvonalelemző moduljával (www. metaboanalyst.ca, elérve december 2-án{{1{{12}) }}}22), amely egyesíti a kvantitatív dúsítási elemzést és az útvonal-topológia elemzést. Összességében az 1154 elemzett vegyület közül 734 ismert vegyület közül 453 szerepelt ebben az elemzésben, a Human Metabolome Database (HMDB) ID-egyeztetésének korlátai miatt. Ezt az elemzést minden összehasonlításnál kétszer végezték el, a Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG), majd a kis molekulaútvonal adatbázis (SMPDB) humán referencia metabolómákkal az útvonalak meghatározásához. A kvantitatív dúsítási analízis a globális tesztet használja a két csoport összehasonlítására, amely logisztikus regressziós módszert alkalmaz annak tesztelésére, hogy az úton lévő metabolitok hozzájárulnak-e a minták ME/CFS vagy kontrollként való besorolásához, azzal a nullhipotézissel, hogy nincs metabolit. az útvonalban eltérő koncentrációjú mindkét csoportban [31,32]. Az ebből a tesztből származó p-értékeket többszörös összehasonlításhoz igazítjuk a BH eljárással, ahol q < 0.2 a szignifikancia küszöb. Ezt a küszöbértéket azért választották, hogy lehetővé tegye a potenciálisan érdekes eredmények áttekintését, tekintettel a kis mintaméretre, ugyanakkor biztosítva legyen, hogy minden jelentős útvonal p < 0,05 legyen. Ez az elemzés abban különbözik a fenti ChemRICH dúsítási analízistől, hogy lehetővé teszi az átfedést, így több útvonal is tartalmazhatja ugyanazokat a kulcsvegyületeket. A kulcsfontosságú vegyületek értékelése során az LMM-ben különálló vegyületekként is beszámolunk jelentőségükről, ahol szigorúbb határértéket alkalmaztunk (q < 0,1). A topológiaelemzés eredménye egy 0-tól 1-ig terjedő hatáspontszám. Ezt a pontszámot a metabolitcsomópontok fontossági értékeiből származtatják, amelyeket a relatív közötti központossági mérőszám segítségével számítottak ki, majd normalizálják úgy, hogy az egyes útvonalak maximális jelentősége 1 legyen. A pontszám a fontossági mértékek összege egy útvonalon lévő egyes metabolitcsomópontokhoz.

A Cistanche kimerültség- és állóképességnövelőként hathat, és kísérleti vizsgálatok kimutatták, hogy a Cistanche tubulosa főzete hatékonyan védheti a máj hepatocitáit és az endothel sejteket, amelyek károsodtak a súlyzó úszó egerekben, szabályozza a NOS3 expresszióját, és elősegíti a máj glikogén termelését. szintézis, így kifejtve a fáradtság elleni hatást. A feniletanoid-glikozidokban gazdag Cistanche tubulosa kivonat jelentősen csökkentheti a szérum kreatin-kináz-, laktát-dehidrogenáz- és laktátszintet, valamint növelheti a hemoglobin (HB) és a glükózszintet ICR egerekben, és ez kimerültség-csökkentő szerepet játszhat az izomkárosodás csökkentésével. és késlelteti a tejsavas dúsítást az energia tárolására egerekben. A Compound Cistanche Tubulosa Tablets jelentősen meghosszabbította az úszás idejét, növelte a máj glikogéntartalékát, és csökkentette a szérum karbamidszintet edzés után egereknél, megmutatva fáradtság elleni hatását. A Cistanchis főzete javíthatja az állóképességet és felgyorsíthatja a fáradtság megszüntetését az edzõ egereknél, valamint csökkentheti a szérum kreatin-kináz szintjének emelkedését terhelés után, és az egerek vázizomzatának ultrastruktúráját edzés után normálisan tartja, ami azt jelzi, hogy megvannak a hatásai. a fizikai erő növelésére és a fáradtság csökkentésére. A Cistanchis emellett jelentősen meghosszabbította a nitrittel mérgezett egerek túlélési idejét, és fokozta a hipoxia és a fáradtság elleni toleranciát.

Kattintson a krónikus fáradtság szindrómára

Ismét nem volt szignifikáns különbség a vizelet metabolitjai között a kiindulási érték között az ME/CFS és a kontrollcsoportban. Összehasonlítva azonban az ME/CFS-betegeket és a kontrollokat az edzés utáni időpontban, valamint az időbeli változást az alanyon belüli, edzés utáni/alapvonali hajtásváltást alkalmazva, mindkettőnél több lényegesen megváltozott anyagcsereút (4. ábra).

Az edzés után 24 órával hét útvonal az SMPDB-ben és egy útvonal a KEGG-ben szignifikánsan megváltozott az ME/CFS-betegeknél a kontrollokhoz képest (4A ábra, q < 0.2). A nyolc jelentősen megváltozott út közül öt részt vesz a cukoranyagcserében, ami az energiatermeléshez kapcsolódik. A fruktóz a kulcsfontosságú vegyület a cukoranyagcserével kapcsolatos összes útvonalban, p < 0.01 az LMM-ben, ha az edzés utáni ME/CFS-betegeket és kontrollokat hasonlítjuk össze; a fruktóz azonban nem szignifikáns az egyváltozós analízisben többszörös összehasonlítás korrekciója után. A legmagasabb hatáspontszámmal rendelkező útvonalak a katekolamin bioszintézis, amelyet a tirozin metabolizmus követ. Mindkét reakcióút kulcsfontosságú vegyülete a dehidroaszkorbát (p < 0.01), de ez a vegyület ismét nem szignifikáns az LMM-ben az FDR-korrekciót követően. A tirozin metabolizmusában az aszkorbát (C-vitamin) (p < 0,01) további kulcsfontosságú vegyület, de az FDR korrekciója után sem szignifikáns.

Tíz útvonal, mindegyik a KEGG adatbázisban, szignifikánsan eltérő edzés utáni/kiindulási arányt mutatott az ME/CFS-betegeknél, mint a kontrolloknál, ami azt jelzi, hogy az idő előrehaladtával eltérően változnak (4B. ábra, q < 0.2). A négy legnagyobb hatású út mind részt vesz az aminosav-anyagcserében: az arginin és prolin metabolizmus, a cisztein és metionin metabolizmus, a lizin lebontása és az aminoacil-tRNS bioszintézise. Az összes proteinogén aminosav részt vesz az aminoacil-tRNS bioszintézis útjában, ezért logikus, hogy az útvonalat jelentősen befolyásolják, mivel ezen aminosavak közül több jelentősen eltér ebben az összehasonlításban (lásd az S2 kiegészítő ábrát). A KEGG arginin és prolin metabolizmusában a prolin az egyetlen vegyület, amely szintén szignifikáns az LMM-ben (q < 0,1), és az egyik legmagasabb fontossági pontszámmal rendelkezik.

A cisztein másképp változik edzés után az ME/CFS-betegeknél, mint az LMM-modellben a kontrolloknál (q < {{0}}.1), és ez a kulcsfontosságú vegyület a KEGG folyamatokban a cisztein és metionin metabolizmusában, valamint a pantotenátban és a koenzimben. A (CoA) bioszintézis. A CoA egy mindenütt jelenlévő kofaktor, amely szükséges a zsírsav-anyagcseréhez és a trikarbonsav (TCA) ciklusához. Bioszintéziséhez ciszteinre van szükség, amely egyedülálló aminosav, mivel ez az egyetlen, amely tartalmaz tiolcsoportot. A valin részt vesz a jelentősen megváltozott pantotenát és koenzim A (CoA) bioszintézisben is, és q < 0,1 az LMM-ben.

Ennek az összehasonlításnak a legjelentősebb módja az éter-lipid metabolizmus volt, de ennek alacsony hatáspontszáma volt. Bár csak két általunk észlelt metabolit illeszkedett ehhez az útvonalhoz, mindkettő szignifikáns az LMM-ben, ahol q < {0}}.1: glicerofoszfoetanolamin és glicerofoszforil-kolin (GPC) (mindkettőt a Metabolon® foszfolipid metabolizmusként sorolta be). lásd az S2 kiegészítő ábrát). A purin metabolizmusa szintén nagyon jelentős volt, az adenozin 30, 50 -ciklikus monofoszfát (cAMP) volt a kulcsvegyület (q < 0,1 LMM-ben).

2.5. Az acil-glicinek alacsonyabb koncentrációt mutatnak a ME/CFS-betegek vizeletében a kontrollokhoz képest 24 órával edzés után

Az egyváltozós LMM analízisben az edzés utáni időpontban ME/CFS-ben szignifikánsan alacsonyabb koncentrációban talált négy metabolit (q < 0.1) a következők voltak: 3- hidroxioktanoilglicin, hexanoilglicin (C6). ), 2-oktenoilglicin és ismeretlen X–24334. A három ismert vegyület mind az acil-glicin zsírsav-anyagcsere Metabolon® alútjában található. Az 5A. ábrán látható hőtérkép ezen metabolitok edzés utáni ozmolalitásra normalizált koncentrációját mutatja minden alany esetében. Agglomeratív hierarchikus klaszterezéssel az alanyok három csoportba csoportosultak: (1) hat kontroll alany, (2) két kontroll alany és egy ME/CFS alany, valamint (3) a fennmaradó kilenc ME/CFS alany. A kontroll alanyok klasztere túlnyomórészt magasabb koncentrációt mutat mind a négy metabolit esetében, míg az ME/CFS alanyok klasztere mind a négy metabolit esetében alacsonyabb koncentrációt mutat. A mindkét csoportból származó alanyokat tartalmazó kis klaszter közepes értékeket mutat. Az 5B. ábrán látható boxplotok azt mutatják, hogy ezen metabolitok esetében az ME/CFS és a kontrollcsoportok között minimális az átfedés. E négy metabolit közül csak az X{14}} változik jelentősen eltérően az idő múlásával a kontrollcsoportban és az LMM-ben szenvedő ME/CFS-betegek között, és a kontrollcsoportban nő az edzés után.

2.6. Az edzés utáni felépülés során az ME/CFS-betegeknél a kontrollokhoz képest eltérően változó metabolitok túlnyomórészt aminosavak és lipidek

A leginkább megváltozott vegyületek szuperútvonalai az aminosavak és a lipidek, ha figyelembe vesszük azt a 11 0 vegyületet, amelyek szignifikáns kölcsönhatást mutatnak (q < 0,1) a betegség állapota (ME/CFS vs. kontroll) és az idő (alapvonal vs. edzés után) (S2 kiegészítő ábra). A 6. ábra mindkét csoport minden alanyának adatait mutatja mind a kiindulási, mind az edzés utáni, a szignifikánsan megváltozott vegyületekre több aminosav-alútban (6A–D ábra). A 7. ábra az összes alany adatait mutatja mind a kiinduláskor, mind az edzés után a kiválasztott lipid alútvonalakban jelentősen megváltozott vegyületekre vonatkozóan (7A, B ábra). Ehhez az ábrához kombináltuk az acilkarnitin zsírsav-anyagcseréjében részt vevő három alpályát (dikarboxilát, hidroxi és közepes láncú) és a négy szteroid alpályát (androgén, kortiko-, pregnenolon és progesztin). A 6. és 7. ábrán látható összes vegyület szignifikánsan nő a vizeletben edzés után az ülő kontrollok kiindulási értékéhez képest.

Négy vegyület a karbamid ciklusban; Az arginin és prolin metabolizmus alútvonala eltérően változik edzés után az ME/CFS-ben szenvedő betegeknél és a kontrolloknál: karboxi-metilarginin, prolin, szimmetrikus dimetilarginin (SDMA) és dimetilarginin (ADMA) (6A. ábra). A prolin a kollagén építőköve, ezért a kötőszövetek kulcsfontosságú összetevője. Az SDMA és az ADMA egyaránt a nitrogén-monoxid (NO) termelés szabályozói és kompetitív gátlói. A NO segíti az érrendszer fenntartását egészséges egyénekben [33], a csökkent NO-termelés pedig endothel diszfunkcióval és szív- és érrendszeri betegségekkel jár [34]. Az ADMA a vizelettel eltávolítható, vagy a májban lebontható [35]. Az SDMA és ADMA fokozott kiválasztódása a kontrollokban, de a betegekben edzés után nem, azt jelenti, hogy a kontrollok eltávolíthatják a felesleges NO-szintáz inhibitorokat az érrendszeri homeosztázis fenntartása érdekében, és hogy ez a jótékony alkalmazkodás az erőkifejtéshez nem feltétlenül következik be a betegeknél. A NO és a ME/CFS közötti kapcsolat nem világos; Az ME/CFS alanyok plazmájáról azt találták, hogy in vitro in vitro kevésbé NO-termelést indukálnak az endotélsejtekben [36], de nem ismert, hogy ez a ME/CFS plazma ADMA vagy SDMA magasabb szintjének tudható-e be vagy sem. nem mérik abban a vizsgálatban, és a NO szabályozása összetett.

A metionin, cisztein, S-adenozil-metionin (SAM) és taurin alútvonalában három vegyület jelentősen megváltozott: a metionin-szulfon, a cisztein és az s-metil-cisztein-szulfoxid (6B. ábra). A cisztein egyedülálló aminosav, mivel tiolcsoportot tartalmaz, és részt vehet a redox reakciókban [37]. A cisztein piruváttá is átalakulhat, amely a TCA-ciklus kiindulópontja.

A poliamin metabolizmus alútvonala öt jelentősen eltérő metabolitot tartalmaz: asikoga, (N(1)+N(8))-acetil-spermidin, diacetil-spermidin, N1, N12-diacetil-spermin és N-acetil-izoputreanin (6C. ábra). A poliaminok sokféle biológiai funkcióval rendelkeznek, és részt vesznek a sejtproliferációban, a differenciálódásban és az apoptózisban [38]. A poliaminok növekedése a stresszorokra adott normális válasz része, beleértve az edzést is [39].

A leucin-, izoleucin- és valin-anyagcsere alútvonala szintén öt jelentősen megváltozott metabolitot tartalmaz: 3-metil-glutaril-karnitin, tiglil-karnitin, valin, béta-hidroxi-izovalerát és béta-hidroxi-izovaleroil-karnitin (6D. ábra). A leucin, izoleucin és valin az elágazó láncú aminosavak (BCAA). Ezek az esszenciális aminosavak elősegítik a fehérje anabolizmusát az emberi izomban, ami elősegíti az izomépítést edzés után [40]. A három BCAA katabolizmusa energia-anyagcsere-útvonalakhoz vezet, a valin pedig glükogén, azaz glükóz prekurzorokká alakul, amelyek beléphetnek a TCA-ciklusba. Míg a legtöbb aminosav a májban katabolizálódik, a BCAA-k többnyire más szövetekben, például a vázizomzatban, az agyban, a vesében és a zsírszövetben katabolizálódnak [41]. Az izoleucin glükogén és ketogén, a leucin pedig ketogén. Ezek a jelentősen eltérő metabolitok mindhárom BCAA katabolizmusa során keletkeznek. A 3-metil-glutaril-karnitin, valamint a 3-hidroxi-hexanoil-karnitin (amelyet a Metabolon® acilkarnitinként kategorizál, lásd a 7A. ábrát) a leucin acetil-CoA-vá és acetoacetáttá alakulása során keletkezik. Az izoleucin acetil-CoA-vá vagy propionil-CoA-vá történő lebontása során a tiglilkarnitin két különböző lépésben képződik. A béta-hidroxi-izovalerát a valin lebontási folyamatának három különböző lépésében termelődik.

Az ME/CFS-betegek és a kontrollok között jelentősen megváltozott vegyület közül öt vesz részt az acil-karnitin zsírsav-anyagcseréjében: pimeloilkarnitin/3-metiladipoilkarnitin, 3- hidroxihexanoilkarnitin, hexanoilkarnitin, szueroilkarnitin és 3-hidroxi-nioktane 7A. ábra). Az acil-karnitinek kulcsszerepet játszanak a hosszú szénláncú zsírsav-oxidációban, amely az energia-anyagcsere elsődleges módja az aerob edzés során [42].

A jelentősen megváltozott vegyületek közül öt szteroidnak minősül (7B. ábra). A 11- ketoetiokolanolon-glükuronid egy androgén szteroid. A 3alfa, a 21-dihidroxi-5bétapregnán-11, a 20-dion-21--glükuronid és a kortolon-glükuronid kortikoszteroidok. A 17-alfahidroxi-pregnanolon-glükuronid egy pregnenolon szteroid. a pregnanediol -3-glükuronid egy progesztin szteroid. A glükuronidok a májban képződnek, hogy elősegítsék az anyagok kiválasztását azáltal, hogy vízoldékonyabbá teszik azokat. A kortikoszteroidok jelzőmolekulákként működnek számos folyamatban, ideértve a fehérjekatabolizmus elősegítését edzés vagy egyéb stresszorok során [43], a gyulladásra adott válaszok közvetítését [43], valamint az egészséges só- és folyadékszint fenntartását [44]. A megváltozott kortikoszteroid-anyagcsere hozzájárulhat az ortosztatikus intolerancia kialakulásához, ami egy másik ME/CFS tünet. A progesztin szteroidokat, androgén szteroidokat és kortikoszteroidokat szintén alacsonyabb koncentrációban találták női ME/CFS-betegek plazmájában, mint egy másik vizsgálatban, bár ez a vizsgálat csak a kiindulási szinteket vizsgálta [11].

2.7. A vizeletben és a plazmában ugyanazok a metabolitok erősen korrelálnak

Csoportunk korábban ugyanezen alanyok plazma metabolomikai adatait publikálta [25]. Ezek az alanyok a teljes kétnapos CPET protokollon estek át, és a vizeletgyűjtéssel együtt minden alanytól négy időpontban vettek vért: alapvonal (P1), 15-3{{40}} perccel a CPET után. (P2), 24 órával a CPET után (P3) és 15–30 perccel a második CPET után (P4), amelyet 24 órával az első CPET után hajtottak végre (1A ábra a [25]-ben). A Metabolon® platformjai által kimutatott 1403 vizelet metabolit és 1157 plazma metabolit közül 727 vegyületet mértek vizeletben és plazmában egyaránt. A vizelet és a plazma metabolomok közötti kapcsolatot, valamint a testmozgás ezen összefüggésre gyakorolt ​​hatását a Pearson-korrelációs együtthatók® kiszámításával értékelték ki az egyes metabolitokra vonatkozó vizelet és plazma adatkészletek között, minden lehetséges időpont- és időpontarány kombinációban (kiegészítő fájl S3). Az időpontoknál úgy döntöttünk, hogy az ugyanazon a napon vett vizelet és plazma kombinációira fókuszálunk (a kiindulási vizelet (U1) P1-vel és P2-vel, valamint az edzés utáni vizelet (U3) a P3-mal és P4-gyel). Megvizsgáltuk a korrelációkat is az edzés utáni/alapvonal arány között a vizeletben (U3/U1) és három különböző edzés utáni arány között a plazmában (P4/P1, P3/P2, P3/P1), hogy feltárjuk, hogyan változtak a metabolitszintek az edzés során. 24 órás gyógyulási időszak vizeletben vs. plazmában. A p-értékeket minden korrelációra t-próbával számítottuk ki az R=0 nullhipotézissel (BH FDR korrekció, q < 0,15). Az erős korrelációk száma, amelyet R > 0,7 vagy R < -0,7 értéknek definiáltunk, a 727 metabolit körülbelül 40%-át teszi ki, ha az időpont-korrelációkat nézzük (8. ábra). Figyelemre méltó, hogy minden időpont-pár esetében nagyon kevés erős negatív korreláció van a vizelet és a plazma között. Az arányos korrelációk esetében az erős negatív korrelációk száma nőtt az egészséges kontrollokban. Az összes korreláció esetében az erős pozitív korrelációk száma magasabb az ME/CFS betegekben, mint a kontrollokban.

2.8. A vizelet és a plazma közötti összefüggések vizsgálata, amelyek eltérőek ME/CFS-betegekben és kontrollokban

A kontrollok és a betegek között a legjelentősebb különbségeket mutató vegyületek szűrését az alábbi szigorú kritériumok alapján folytattuk: (1) |R| > 0.7, p < 0.05 és q < 0.15 ME/CFS betegekben vagy kontrollokban; (2) R < 0,3 azonos előjellel vagy R-érték ellentétes előjellel (azaz negatív, ha a szignifikáns korreláció pozitív volt) a másik kohorszban (kontrollok vagy betegek); (3) eltávolítottuk azokat a vegyületeket, amelyek szélsőséges kiugró értékei általában befolyásolták a lineáris kapcsolatot (módosított z-score módszer a kiugró értékek kimutatására, z > 6 küszöbértékkel). Amikor a kiugró értéket csak az időpont adatokban találtuk meg, ezt a vegyületet eltávolítottuk az összes, de csak az időpont-összehasonlításnál. Amikor a kiugró értéket megtalálták az arányadatokban, ezt a vegyületet eltávolítottuk az összes, de csak az arány-összehasonlításnál. A fenti kritériumoknak megfelelő vegyületek összefoglalása az R értékek hőtérképeként jelenik meg a 9. ábrán.

A hőtérkép 35 alútvonalon átívelő metabolitokat tartalmaz, amelyek közül 15-ből 11 az aminosav-szuperútvonalban felülreprezentált. Az aminosav-alútvonalakon belül a triptofán, valamint a leucin, izoleucin és valin metabolizmusa volt a leginkább érintett vegyület, 9-cel. /21 (43%), illetve 8/27 (30%)

A kinurenát a triptofán út része, és az egyik olyan metabolit, amelynél a legdrasztikusabb a korrelációs együttható különbség az ME/CFS és a kontroll kohorszok között (9. ábra, P4/P1 U3/U1-gyel). A kinurenát korrelációs grafikonjai a 9. ábra hőtérképének összes összehasonlításához az 10A. ábrán láthatók. A fordított korrelációkat láthatjuk a "P4/P1 with U3/U1" grafikonon, ahol R=0.74 (ME/CFS) és R=−0.77 (kontroll). Az erős pozitív korreláció az ME/CFS betegekben az aránykorrelációk során végig konzisztens, míg a negatív korreláció a kontrolloknál nem ilyen konzisztens. Az időpont-korrelációk hasonló mintát mutatnak, erős pozitív korrelációval az ME/CFS csoport esetében. Míg a kinurenát az egyetlen triptofánvegyület, amely korrelációt mutat mind az időpontban, mind a hőtérkép arányoldalaiban, a többi nyolc vegyület plazma és vizelet összefüggéseiben tapasztalt különbségei, amelyek a triptofán útvonal különböző helyein jelennek meg, mélyreható hatást tanúsítanak. ennek az útvonalnak a szabályozási zavara a ME/CFS betegekben a kontrollokhoz képest. Ezenkívül a hőtérképen egy másik vegyület, a kinolinát az a metabolit, amely összekapcsolja a triptofán-anyagcserét a nikotinát- és nikotinamid-metabolizmussal, ami a NAD+ és NADP+ képződésének kulcsfontosságú útja. Feltételezték, hogy a kinurenát-útvonal szabályozási zavara az ME/CFS patofiziológiájának mögöttes oka, mivel központi szerepet játszik a sejtenergia-termelésben, és részt vesz az immunválasz közvetítésében, amint azt Kavyani et al. [45].

Nyolc vegyület a leucin, izoleucin és valin alútvonalban különbözött az ME/CFS-betegek és a kontrollok közötti korrelációban a kiválasztott időpont- és arány-összehasonlítások során (9. ábra). Ezen vegyületek közül öt esetében a különbségek az edzés utáni arányban voltak, az öt vegyület közül négynél az U3/U1 (24 óra edzés utáni/alapvizelet) és a P3/P2 (az edzés utáni 24 óra) korrelációjában volt különbség. /15 perc edzés utáni plazma). A béta-hidroxi-izovalerát az egyik ilyen vegyület, amely erős és szignifikáns pozitív korrelációt mutat az ME/CFS betegekben az U3/U1 és P3/P2 között, és gyenge, nem szignifikáns negatív korrelációt a kontrollokban (10B. ábra). A béta-hidroxi-izovalerát idővel szignifikánsan változik az ME/CFS-ben szenvedő betegek vizeletében is az LMM-ben szenvedő kontrollokhoz képest (6D. ábra). Ez a nyolc vegyület felöleli a BCAA katabolizmus folyamatának mindhárom ágát. Az izovaleril-glicin és az izovaleril-karntin a leucin-katabolizmus (ketogén) során termelődik. A 2-metil-butrilkarnitin és a 3-metil-2--izovalerát az izoleucin (ketogén és glükogén) katabolizmusa során termelődik. A bétahidroxi-izovalerát, amint azt fentebb említettük, a valin katabolizmusa (glükogén) után van. Ez további bizonyíték arra, hogy az ME/CFS-betegeknél a BCAA-katabolizmus miatt az edzés utáni diszfunkcionális metabolikus felépülés tapasztalható, amely mindhárom BCAA-t érinti. A három BCAA-nak van egy közös enzime, amely az útvonal első lépésében vesz részt, a BCAA aminotranszferáz. Tekintettel azonban arra, hogy oly sok aminosav-alútban diszreguláció van, valószínű, hogy ez egy globálisabb metabolikus probléma bizonyítéka.

A lipid szuperútvonalon belül a szteroidokkal kapcsolatos négy alút is felkeltette a figyelmünket. Valójában nyolc szteroidvegyület négy alútvonalból eltérő korrelációt mutatott a plazma és a vizelet között ME/CFS-betegekben és kontrollokban, beleértve az androgén szteroidokat, a kortikoszteroidokat, a pregnenolon-szteroidokat és a progesztin-szteroidokat (9. ábra). A pregnanediol-3-glükuronid, amely egy progesztin-szteroid és a progeszteron-katabolizmus terméke, erős és szignifikáns pozitív korrelációt mutat (R=0.78) az U3/U1 és a P3/P1 között az ME/CFS-ben. betegek és erős és szignifikáns negatív korreláció az egészséges kontrollokban (R=−0.8) (10C. ábra). ME/CFS-ben szenvedő betegeknél, amikor a pregnanediol- 3-glükuronid szintje a plazmában 24 órával az edzés után emelkedik, a vizeletben is megemelkedik, és fordítva. Míg az egészséges kontrolloknál azoknál az alanyoknál, akiknél a legnagyobb mértékben nőtt a pregnanediol-3-glükuronid vizeletkoncentrációja 24 órával az edzés után, csökkent a plazmaszintje. Ugyanez a tendencia látható a vizelet és a plazma korrelációjában a többi arány-összehasonlításnál. Ez a vegyület szintén jelentősen eltérően változik az LMM-ben az ME/CFS-ben szenvedő betegek és a kontrollok között, ahol a kontrolloknál konzisztens edzés utáni vizeletkoncentráció-növekedés tapasztalható, ami nem látható az ME/CFS-betegeknél (7B. ábra). A pregnanediol-3-glükuronid plazma- és vizeletszintjei minden négy időpontban végzett összehasonlítás során erősen korrelálnak mindkét alanycsoportban, amit korábban is kimutattak [46]. Csak az edzés utáni időbeli változást vizsgálva derül ki a különbség az ME/CFS betegek és az egészséges kontrollok között. Bár a pregnanediol-3-glükuronid szintjéről nem számoltak be az akut edzéssel kapcsolatos vizsgálatok során, ezt a menstruációs ciklus során mérték a testmozgást végző nőknél, illetve az ülő nőknél, és a sportoló nők általában alacsonyabb vizeletszinttel rendelkeznek, mint az ülő nőké [46,47] . Eredményeink alapján lehetséges, hogy az akut testmozgás kezdetben a vizeletben lévő pregnanediol-3-glükuronid szintjének növekedéséhez vezet egészséges, mozgásszegény nőkben, mivel kiürítik, és nem pótolják. Ez a testmozgásra adott egészséges válasz nem jelentkezik ME/CFS-betegeknél, ami újabb bizonyítéka a testmozgásra adott általános megváltozott metabolikus válaszreakciónak.

Létrehoztunk egy másik hőtérképet, amely ismeretlen, részben jellemzett molekulákat és élelmiszer-összetevőket tartalmaz, amelyek megfelelnek a 9. ábra előállításához használt kritériumoknak (kiegészítő S5 ábra). Ez további információként szolgál néhány, még azonosításra váró metabolit lehetőségének illusztrálására. Például az X–25524 következetesen erős pozitív korrelációt mutat az ME/CFS csoportban, de nincs korreláció a kontrollcsoportban, függetlenül az edzéstől. Egy ilyen vegyület azonosítása potenciálisan elősegítheti az ME/CFS diagnosztikai markerének kifejlesztését a vér és a vizelet koncentrációjának mérésével.

【Kapcsolatfelvétel】 E-mail: george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:008613632399501/Wechat:13632399501