Lélegeztetőgép által kiváltott vesekárosodás: Az új biomarkerek a megelőzés kulcsa?

Kapcsolatba lépni:joanna.jia@wecistanche.com

Mark L. Hepokoski et al

Absztrakt

A gépi lélegeztetés az akut megbetegedések kockázatának jelentős növekedésével járvese sérülés(AKI). Az arányAKIa gépi lélegeztetés miatt és az ezzel járó mortalitás továbbra is elfogadhatatlanul magas. A megelőző és terápiás stratégiák egyértelműen hiányoznak. Szellőztető által kiváltottvesefeltételezhető, hogy a sérülés a hemodinamika rontó változásai miatt következik bevese-perfúzió, neurohumorális közvetített változások a vesén belüli véráramlásban és szisztémás gyulladásos mediátorok, amelyeket lélegeztetőgép által kiváltott tüdősérülés generál. A vese e mechanizmusok által okozott sérülésének kockázatát csökkentheti a nyitott tüdővédő lélegeztetés alacsony légzési térfogattal és magas pozitív végkilégzési nyomással. Ezek a stratégiák azonban bizonyos körülmények között növelhetik a sérülések kockázatát, és a klinikusok korlátozott eszközeikkel rendelkeznek az optimális lélegeztetőgép-stratégia meghatározására minden egyes beteg számára. Az új vizelet biomarkerek bebizonyították, hogy képesek megjósolni az AKI-t a klasszikus klinikai tünetek, például a csökkent vizeletkibocsátás és a megnövekedett kreatinin előtt. Ezek a biomarkerek korai jelzésként szolgálhatnak az intenzív lélegeztetőgép-stratégia és a hagyományos kezelés kudarcaira.

KulcsszavakSzellőztető által kiváltottvesesérülés· Vizelet biomarkerek

A Cistanche tubulosa megelőzi a vesebetegséget, kattintson ide a mintaért

Bevezetés

A kritikus állapotú betegek életmentő beavatkozásaként gyakran mechanikus lélegeztetésre van szükség. A gépi lélegeztetés azonban növeli az akut kockázatot isvesesérülés (AKI) háromszorosára [1]. Az AKI következményei mechanikusan lélegeztetett betegeknél fontosak, mivel az intenzív osztályon (ICU) az AKI független mortalitása 30-50 százalék [2], a kombinált légzési elégtelenségben és AKI-ban szenvedő betegek mortalitása pedig 60-80 százalék. [3]. A gépi lélegeztetés szisztémás hatásaival kapcsolatos kiterjedt kutatások fontos betekintést nyújtottak a lélegeztetőgép által kiváltott vesekárosodás (VIKI) lehetséges mechanizmusaiba. Sajnos a mechanikusan lélegeztetett betegeknél az AKI aránya továbbra is elfogadhatatlanul magas, a megelőző és terápiás stratégiák pedig nagyon korlátozottak. Ebben az áttekintésben ismertetjük a VIKI mechanizmusaival kapcsolatos jelenlegi ismereteinket, és megvitatjuk az új vizelet biomarkerek lehetséges szerepét, mint az intenzivisták útmutatását a vesevédő mechanikus lélegeztetési stratégia kiválasztásában.

A mechanikus lélegeztetés okozta vesekárosodás mechanizmusai és jelenlegi megközelítése

A gépi lélegeztetés káros vesehatásai már több mint 70 éve ismertek. 1947-ben Drury et al. [4] voltak az elsők, akik tudomásunk szerint vizsgálták ezt az elképzelést a karbamid-clearance mérésével olyan embereknél, akik változó szintű folyamatos pozitív légúti nyomásnak voltak kitéve. Egyértelmű, fordított összefüggést figyeltek meg a folyamatosan alkalmazott pozitív légúti nyomás szintje és a veseműködés között, és a szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a mechanikus lélegeztetés okozta "keringési stresszt", amely a csökkent vesefunkcióval azonosítható. Kutyákkal végzett későbbi vizsgálatok segítettek tisztázni az érintett mechanizmusokat azáltal, hogy kimutatták, hogy a pozitív nyomású lélegeztetés csökkenti a perctérfogatot azáltal, hogy akadályozza a vénás visszaáramlást [5]. Később kiderült, hogy a mechanikus lélegeztetés során felszabaduló neurohumorális mediátorok szintén károsan befolyásolják a vese véráramlását a kéregből a velőbe, ami nátrium-visszaszíváshoz és a glomeruláris filtrációs ráta csökkenéséhez vezet. A vesében a nátrium-visszaszívás magas oxigénfelhasználást igényel [6]; ezért a gépi lélegeztetés csökkentheti az oxigénszállítást a szisztémás hemodinamikai hatások révén, míg ezt követően a neurohumorális mediátorok révén növeli az oxigén felhasználást.

Újabban a lélegeztetőgép által kiváltott tüdőkárosodást (VILI) javasolták az AKI másik mechanizmusaként a tüdőből a vesébe történő gyulladásos áthalláson keresztül [7]. Bár a mechanikus lélegeztetésnek nagy szerepe van az életfenntartásban, a bizonyítékok arra utalnak, hogy bizonyos lélegeztetőgép-beállítások bizonyos esetekben tüdősérülést idézhetnek elő, vagy súlyosbíthatják a tüdőkárosodást, miután megállapították [8]. A pozitív nyomású lélegeztetés nagy légzési térfogattal és a kapcsolódó magas transzpulmonális nyomással megnyújthatja a tüdőt, és az alveoláris-kapilláris membrán károsodásához vezethet (pl. volutrauma és barotrauma). Ezenkívül egyes tüdőegységek, különösen a nagy felületi feszültségűek, fennállhat a tüdősérülés veszélye az ismétlődő alveoláris összeomlás és újranyitás (azaz atelectrauma) miatt [8]. A VILI károsodott tüdőhám- és endothelsejtekhez vezet, amelyek a veleszületett immunkaszkádokat aktiválják, ami proinflammatorikus citokinek, például IL-6 és TNF- felszabadulását eredményezi [8]. Ezek a citokinek ezután bejuthatnak a szisztémás keringésbe, és gyulladásos kaszkádokat terjeszthetnek a vesében a biotraumának nevezett folyamat során [8]. Imai et al. [9] kimutatták, hogy a biotrauma a VIKI valószínű mechanizmusa, kimutatva, hogy a nyulakból származó szérum, amelyet káros, nagy térfogatú lélegeztetésnek vetettek alá, in vitro vese apoptózishoz vezetett.

A nyitott tüdővédő lélegeztetés olyan lélegeztetési stratégiára utal, amelynek célja a VILI és a szisztémás biotrauma megelőzése alacsony dagálytérfogat mellett az alveoláris túlnyúlás és a magas pozitív végkilégzési nyomás (PEEP) megelőzésére az atelectrauma megelőzésére. 2000-ben az Acute Respiratory Distress Syndrome Network kutatói közzétették a mérföldkőnek számító ARMA-tanulmányt, amely kimutatta, hogy ez a nyitott tüdővédő lélegeztetési stratégia javította a vese kimenetelét a veseelégtelenségtől mentes napok alapján, és csökkentette a mortalitást az akut légzési distressz szindrómában szenvedő betegeknél [10]. . Nevezetesen, egy közelmúltban végzett szisztematikus áttekintés és metaanalízis feltárta, hogy a gépi lélegeztetés az ARMA lélegeztetési protokoll ellenére is független kockázati tényező az AKI számára [1], és jelenleg nem létezik más terápia. Az új terápiák fejlesztésének egyik akadálya az a tény, hogy az epidemiológiai tanulmányok alapján továbbra sem világos, hogy a modern gépi lélegeztetés valójában az AKI "oka", nem pedig összefüggés. Lehetséges például, hogy a mechanikusan lélegeztetett betegeknél az AKI magasabb aránya egyszerűen a gyakori komorbid betegségeknek vagy terápiáknak, mint például a szedáció és az antibiotikumok, vagy egyszerűen a betegség súlyosságának jelzője. Az ok-okozati összefüggésre erősen utal az a tény, hogy a korábban egészséges kutyákra vagy emberekre gyakorolt ​​szerény mértékű pozitív nyomás is csökkenti a vizelet mennyiségét [4, 5], de a pontos mechanizmusok még nem tisztázottak teljesen. Ezen a területen egyértelműen további kutatásokra van szükség az ok-okozati összefüggés bizonyításához és a potenciálisan módosítható terápiás célpontok azonosításához.

Vizelet biomarkerek a VIKI korai felismerésében és a "beteg-specifikus" mechanikus lélegeztetésben Jelenleg az ARMA protokollt szinte az intenzív osztályon lévő összes betegre alkalmazzák, a gépi lélegeztetés "egy méretben" megközelítéseként. A legújabb adatok azonban azt sugallják, hogy az ebben a protokollban használt légzési térfogatok (6–8 ml/kg ideális testtömeg) egyes betegeknél továbbra is VILI-hez vezethetnek, míg mások a magasabb szint miatt valamivel nagyobb légzési térfogattal jobban teljesítenek. az alacsony légzési térfogat fenntartásához szükséges szedáció [11]. Az sem tisztázott, hogy mi a „legjobb PEEP” az elektromák megelőzésére a megfelelő veseperfúzió fenntartása mellett. Ezért sok intenzivista úgy véli, hogy a betegspecifikusabb megközelítés jobb lehet, és kiterjedt munka folyik olyan új mérésekre összpontosítva, amelyek irányíthatják a klinikusokat az egyes betegek számára legmegfelelőbb lélegeztetőgép-beállítások kiválasztásában [11]. Például, ha a klinikusok tisztában lennének azzal, hogy a lélegeztetőgép jelenlegi beállításai, amelyeket egy adott betegnél használnak, hátrányosan befolyásolják a vesét, szinte biztosan fontolóra vennék a változtatást. A közelmúltban számos új vizelet biomarker bizonyította, hogy képes előre jelezni az AKI-t a klinikai kimutatás előtt. Ezeknek a biomarkereknek a VIKI megelőzésében való hasznosságát még tisztázni kell, de a közölt információk rendkívül értékesek lehetnek az intenzivisták számára, mint valós idejű kimenet a gépi lélegeztetés megkezdését követően.

Kimutatták, hogy a metalloproteináz 2 szöveti inhibitorának vizeletben mért koncentrációja az inzulinszerű növekedési faktort kötő fehérje 7 koncentrációjával megszorozva pontosan előrejelzi a közepesen súlyos vagy súlyos AKI kialakulását légzési vagy kardiovaszkuláris károsodásban szenvedő intenzív osztályos betegeknél [12, 13 ]. A biomarkerek ezen kombinációját világszerte széles körben alkalmazzák az intenzív osztályokon, és ígéretesnek tűnik, hogy képesek az AKI megelőzésére. További ígéretes vizelet biomarkerek azok, amelyek a vese mitokondriális sérülésén alapulnak, amelyet Whitaker és munkatársai fedeztek fel. [14, 15]. Ezek a kutatók állatmodellek segítségével kimutatták, hogy a mitokondriális melléktermékek, a mitokondriális DNS [15] és az ATP szintáz alegység [14] már 10 perces vese ischaemia és reperfúzió után felszabadulnak a vizeletbe. Később kimutatták, hogy ezeknek a mitokondriális fragmentumoknak a vizeletben való szintje előre jelzi az AKI kialakulását humán alanyokban szív-mellkasi műtét után. A mitokondriális alapú biomarkerek különösen hasznosak lehetnek a VIKI előrejelzésében, mivel mechanikailag logikus, hogy a VIKI elősegíti a mitokondriális károsodást. Amint azt korábban említettük, a gépi lélegeztetés olyan változásokat okoz a vese véráramlásában, amely egyszerre csökkentheti az oxigénszállítást és növelheti az oxigénfogyasztást. Az oxigénszállítás ezen kiegyensúlyozatlansága várhatóan súlyos vese-mitokondriális károsodást okoz, amely valószínűleg a csökkent vizeletkibocsátás és a kreatininszint emelkedése előtt következik be.

A biomarkerek iránti lelkesedést mérsékli az a tény, hogy hiányoznak a jobb eredményeket mutató intervenciós vizsgálatok. A VIKI megelőzése egyedülálló lehetőséget kínál az intervenciós próbára, mivel nem gyakran tudják a klinikusok pontosan, hogy mikor következik be a vese stressz (pl. pozitív nyomású lélegeztetés megkezdése). A vizelet biomarkerszintjei értékelhetők a gépi lélegeztetés megkezdése előtt és után, és az orvosok módosíthatják vagy fenntarthatják a lélegeztetőgép beállításait, vagy további hemodinamikai támogatást fontolgathatnak az eredmények alapján. Ezek a biomarkerek tüdősérülési pontszámokkal és tüdőmechanikai értékelésekkel kombinálva is használhatók azon betegek azonosítására, akik nem reagálnak a hagyományos nyitott tüdővédő lélegeztetésre, és korai neuromuszkuláris blokádra, hajlamos helyzetbe helyezésre vagy extracorporalis membrán oxigenizációra lehet szükség.

Következtetés

Az AKI gyakran mechanikusan lélegeztetett betegeknél fordul elő, és az ezzel járó halálozási arány rendkívül magas. A tüdő-vese kölcsönhatásokkal kapcsolatos ismereteink jelentős előrehaladása ellenére számos kérdés továbbra is fennáll a VIKI pontos mechanizmusait illetően. Tekintettel a jelentős klinikai hatásra, a klinikusok és tudósok előtt álló számtalan nyitott kérdésre, valamint a megelőző terápiák egyedülálló lehetőségére, javasoljuk, hogy a témára összpontosítsunk. Az új terápiás stratégiák szívesen kiegészítik fegyvertárunkat, és valószínűleg multidiszciplináris megközelítést igényelnek nefrológusok, pulmonológusok, tudósok és intenzivisták bevonásával.

Köszönetnyilvánítás

Dr. Mark L. Hepokoskit az NIH T32 DK104717 támogatja. Dr. Atul Malhotra az NIH RO1 HL085188, K24 HL132105 és T32 HL134632 PI, valamint az R21 HL121794, RO1 HL119201 és RO1 HL081823 vizsgálat társvizsgálója. Az American Thoracic Society tisztjeként Dr. Atul Malhotra 2012 óta lemondott minden külső személyes bevételről. A ResMed, Inc. jótékonysági adományt nyújtott az UC San Diego-nak egy alvásközpont támogatására. Dr. Prabhleen Singh a Veterans Affairs (VA) Merit Award BX002175 és az NIH R03 DK101841 érdemi igazgatója. Dr. Crotty Alexander az American Heart Association Beginning Grant-in-Aid 16BGIA27790079 számú, UAB-UCSD O'Brien Center Daniel O'Connor Scholar Award NIH P30-DK079337, VA BLR&D Karrierfejlesztési Díj 1IK2BX00133 és A.A. Alapítványi díj. A tartalom kizárólag a szerzők felelőssége, és nem feltétlenül képviseli a finanszírozási források hivatalos álláspontját.

Közzétételi nyilatkozat

A szerzők kijelentik, hogy nincsenek egymással versengő pénzügyi érdekek.

Hivatkozások

1 van den Akker JP, Egal M, Groeneveld AB: Az invazív mechanikus lélegeztetés, mint a kritikus állapotú betegek akut vesekárosodásának kockázati tényezője: szisztematikus áttekintés és metaanalízis. Crit Care 2013;17:R98.

2 Chawla LS, Amdur RL, Shaw AD, Faselis C, Palant CE, Kimmel PL: Az AKI és a hosszú távú vese- és kardiovaszkuláris kimenetelek kapcsolata az Egyesült Államok veteránjainál. Clin J Am Soc Nephrol 2014; 9:448–456.

3 Chertow GM, Christiansen CL, Cleary PD, Munro C, Lazarus JM: Prognosztikus rétegződés dialízist igénylő, akut veseelégtelenségben szenvedő, kritikus állapotú betegeknél. Arch Intern Med 1995;155:1505–1511.

4 Drury DR, Henry JP, Goodman J: A folyamatos nyomású légzés hatása a veseműködésre. J Clin Invest 1947;26:945–951.

5 Priebe HJ, Heimann JC, Hedley-Whyte J: A veseműködési zavar mechanizmusai pozitív végkilégzési nyomású lélegeztetés során. J Appl Physiol Respir Environ Exerc Physiol 1981;50:643–649.

6 Bullen A, Liu ZZ, Hepokoski M, Li Y, Singh P: Vese oxigenizáció és hemodinamika vesekárosodásban. Nephron 2017; 137:260–263.

7 Hepokoski M, Englert JA, Baron RM, Crotty-Alexander LE, Fuster MM, Beitler JR, Malhotra A, Singh P: A lélegeztetőgép által kiváltott tüdősérülés fokozza az expressziót, sérti a vesében lévő gyulladásos mediátoraikat. Am J Physiol Renal Physiol 2017;312:F654–F660.

8 Slutsky AS, Ranieri VM: Ventilátor által kiváltott tüdősérülés. N Engl J Med 2014;370:980.

9 Imai Y, Parodo J, Kajikawa O, de Perrot M, Fischer S, Edwards V, Cutz E, Liu M, Kes-have S, Martin TR, Marshall JC, Ranieri VM, Slutsky AS: Sérüléses mechanikus lélegeztetés és végszerv epiteliális sejt apoptózis és szervi diszfunkció az akut légzési distressz szindróma kísérleti modelljében. JAMA 2003;289:2104–2112.

10 Acute Respiratory Distress Syndrome Network, Brower RG, Matthay MA, Morris A, Schoenfeld D, Thompson BT, Wheeler A: Akut tüdősérülés és akut légzési distressz szindróma esetén a hagyományos légzési térfogatokhoz képest alacsonyabb légzési térfogattal. N Engl J Med 2000;342:1301–1308.

11 Hepokoski M, Owens RL, Malhotra A, Beitler JR: Mechanikai lélegeztetés az akut légzési distressz szindrómában az ATS 2016-ban: a páciens-specifikus stratégia keresése. J Thorac Dis 2016;8 (7. melléklet): S550–S552.

12 Kashani K, Al-Khafaji A, Ardiles T, Artigas A, Bagshaw SM, Bell M, Bihorac A, Birkhahn R, Cely CM, Chawla LS, Davison DL, Feld Kamp T, Forni LG, Gong MN, Gunnerson KJ, Haase M, Hackett J, Honore PM, Hoste EA, Joannes-Boyau O, Joannidis M, Kim P, Joyner JL, Laskowitz DT, Lissauer ME, Marx G, McCullough PA, Mullaney S, Ostermann M, Rimmele T, Shapiro NI, Shaw AD, Shi J, Sprague AM, Vincent JL, Vinsonneau C, Wagner L, Walker MG, Wilkerson RG, Zacharowski K, Kellum JA: Sejtciklus-leállító biomarkerek felfedezése és validálása emberi akut vesekárosodásban. Crit Care 2013;

17:R25.

13 Bihorac A, Chawla LS, Shaw AD, Al-Khafaji A, Davison DL, Demuth GE, Fitzgerald R, Gong MN, Graham DD, Gunnerson K, Heung M, Jordan S, Kleerup E, Joyner JL, Krell K, Letourneau J , Lissauer M, Miner J, Nguyen HB, Ortega LM, Self WH, Sellman R, Shi J, Straseski J, Szalados JE, Wilber ST, Walker MG, Wilson J, Wunderink R, Zimmerman J, Kellum JA: Validation of sejtciklus-leállási biomarkerek akut vesekárosodáshoz klinikai elbírálás alapján. Am J Respir Crit Care Med 2014;189:932–939.

14 Whitaker RM, Korrapati MC, Stallons LJ, Jesinkey SR, Arthur JM, Beeson CC, Zhong Z, Schnellmann RG: A vizelet ATP-szintáz alegysége a vese mitokondriális diszfunkciójának új biomarkere akut vesekárosodás esetén. Toxicol Sci 2015;145:108–117.

15 Whitaker RM, Stallons LJ, Knaff JE, Alge JL, Harmon JL, Rahn JJ, Arthur JM, Beeson CC, Chan SL, Schnellmann RG: A vizelet mitokondriális DNS a mitokondriális zavarok és a veseműködési zavarok biomarkereje akut vesekárosodásban. Kidney Int 2015;88: 1336–1344.