A prokineticinek és a prokineticin receptorok sokoldalú szerepe az ideggyulladásban 2. rész

3.2. Parkinson-kór

A Parkinson-kór a központi idegrendszer gyakori neurodegeneratív rendellenessége, amelyet a substantia nigra pars compacta dopaminerg neuronjainak elvesztése jellemez, ami a dopamin koncentrációjának csökkenését eredményezi a striatumban.

A Parkinson-kór egy neurológiai betegség, amely elsősorban a motoros készségeket érinti. A legújabb tanulmányok azonban kimutatták, hogy a Parkinson-kór a memóriát is befolyásolhatja.

Bár számos tanulmány kimutatta, hogy a Parkinson-kór befolyásolja a memóriát, ez a hatás nem feltétlenül negatív. Néhány betegnek javult a memóriája a Parkinson-kór kezelését követően.

A Parkinson-kóros betegeken végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a betegek gyakran kezdenek enyhe memóriazavart tapasztalni a betegség korai szakaszában. Ez a károsodás általában bizonyos részletek elfelejtésében nyilvánul meg, nem pedig globális memóriavesztésben. A betegség előrehaladtával azonban a memóriazavar mértéke fokozódhat.

Mindazonáltal nem szabad figyelmen kívül hagyni, hogy a Parkinson-kór kezelésének a betegség korai stádiumában történő megkezdése segíthet a betegeknek késleltetni a betegség progresszióját, ezáltal jobban védi a memóriáját.

Emellett a kutatók azt is megállapították, hogy a motoros edzés és a kognitív tréning segíthet a betegek memóriájának javításában a Parkinson-kór kezelésében. Ezek a tréningek segíthetnek a betegeknek az agy különböző területeinek gyakorlásában, ezáltal javítva a memóriát és a kognitív funkciókat.

Végül fontos hangsúlyozni, hogy bár a Parkinson-kór befolyásolhatja a memóriát, ez nem jelenti azt, hogy minden betegnek ilyen következményei lesznek. Sok beteg megfelelő orvosi kezelés után is megőrizheti jó memóriáját. Amíg pozitívak vagyunk, a Parkinson-kór nem akadályoz meg bennünket abban, hogy jobb életet folytassunk. Látható, hogy javítanunk kell a memórián. A Cistanche jelentősen javíthatja a memóriát, mert antioxidáns, gyulladáscsökkentő és öregedésgátló hatása van, ami segíthet csökkenteni az oxidációt és a gyulladásos reakciókat az agyban, ezáltal megóvva az idegrendszer egészségét. Ezen túlmenően, a Cistanche elősegítheti az idegsejtek növekedését és helyreállítását is, ezáltal javítva a neurális hálózatok összekapcsolhatóságát és működését. Ezek a hatások javíthatják a memóriát, a tanulási képességet és a gondolkodási sebességet, valamint megelőzhetik a kognitív diszfunkciók és a neurodegeneratív betegségek előfordulását.

Kattintson a Tudás gombra a rövid távú memória javításához

Bár a pontos etiológia még nem tisztázott, a neuroinflammációt azonosították a patológia lehetséges kiváltó okaként. Valójában számos tudományos adat igazolja a PD-ben szenvedő betegek erős mikroglia aktivációját és citokintermelését [45].

Egy posztmortem agyon végzett vizsgálat magasabb citokinek és pro-apoptotikus fehérjék szintjét mutatta ki PD betegek striatumában és cerebrospinális folyadékában (CSF), mint egészséges egyénekben [46].

Egy preklinikai in vivo vizsgálat kimutatta, hogy a PK2, amely fiziológiailag nagyon alacsony szinten expresszálódik, szignifikánsan felszabályozott a PD-ben szenvedő egerek striatumában. Mind a 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin (MPTP) modellben, mind a MitoPark transzgenikus egér modellben a PD már megfigyelhető a PK2 túlzott expressziója a neuronális degeneráció első fázisa a motoros tünetek megjelenése előtt.

A PK2 neuroprotektív funkciókat mutat. A dopaminerg neuronokban lévő receptoraihoz kötődve a PK2 csökkenti az MPTP által kiváltott neuronális sejthalált, az oxidatív stresszt és a mitokondriális diszfunkciót.

A PK2 a mitokondriális biogenezist is elősegíti a peroxiszóma proliferátor-aktivált receptor-gamma koaktivátor (PGC-1) és a mitokondriális A transzkripciós faktor A (TFAM) fokozásával, valamint az ERK és AKT túlélési jelátviteli útvonalak aktiválásával.

Ezenkívül a PK2 intrasztiatális beadása egerekben megváltoztatja az MPTP által kiváltott biokémiai és viselkedési hiányosságokat. Ezzel szemben a PKR antagonistával, a PKRA7-tel végzett kezelés fokozza az MPTP által kiváltott hatásokat.

Ugyanebben a vizsgálatban magasabb PK2 szintet találtak AD-betegek posztmortembrainjében és szérumában, mint az azonos korú egészséges egyénekben [47]. A PK2 növekedése a szérumban korrelál a CSF-ben a laktát csökkenésével, ami az oxidatív stressz és a mitokondriális diszfunkció indexe, ami a PK2 antioxidáns funkcióját jelzi.

Ugyanakkor a szérum PK2 növekedése korrelál az A 1-42 növekedésével a cerebrospinalis folyadékban, ami a PK2 protektív szerepét jelzi szinaptikus [48] és neuron-asztrocita szinten [25].

A neurotoxikus stressz során reaktívvá váló asztrociták nyilvánvalóak a PD-betegek neostriatumában, valamint a PD-s állatmodellekben [49]. Az asztrociták káros gyulladásgátló A1 fenotípussá vagy jótékony gyulladásgátló A2 fenotípussá alakulhatnak [50].

A PK2 védi a dopaminerg neuronokat PD-ben az A2 asztrocita eltolódás indukálásával és a neuroprotektív faktorok (például Nrf2) termelésével, valamint növeli a glutamát felvételt [25].

Összességében a PK2 neuroprotektív szerepére vonatkozó adatok, amelyeket a PD-ben megfigyeltek, azt sugallják, hogy a PKR-agonisták új potenciális terápiás szerek lehetnek az erre a patológiára jellemző dopaminerg-neuronális halál ellen. Ezen túlmenően, a szigorúan szabályozott szérum PK2 szint PD-ben felhasználható a betegség korai biomarkereként.

3.3. Sclerosis multiplex

A sclerosis multiplex (MS) a központi idegrendszer autoimmun és neurodegeneratív betegsége, amelyet demyelinizációval és asztroglia proliferációval (gliózissal) járó gyulladás jellemez, és ez a fiatal felnőttek nem traumás neurológiai rokkantságának fő oka [51].

A demielinizációs folyamatot a különböző sejttípusokat, például T-limfocitákat, B-sejteket, aktivált mikrogliákat és makrofágokat érintő gyulladásos válasz váltja ki, míg a neurodegenerációt különböző folyamatok váltják ki, mint például a gyulladás által indukált vagy közvetített tomitokondriális károsodáshoz vezető oxidatív stressz [52]. ].

Napjainkban az SM immunpatológiájának megértésében koncepcionális váltás történik, a tisztán T- vagy B-sejtek által közvetített szerepről más sejttípusok bevonására. Különösen a mikroglia javítási és remielinizációs folyamatokban betöltött szerepét jól leírták, ami arra utal, hogy a mikroglia potenciális célpont lehet új gyógyszeres terápiák számára [53].

A PK2 és receptorai a központi idegrendszerben [15], a csontvelősejtekben és a keringő leukocitákban expresszálódnak [14]. A PK2 hematopoetikus sejtmobilizációt és differenciálódást indukál [18] és gyulladást vált ki [24]. A PK2 expresszióját kísérleti autoimmunencephalomyelitisben (EAE) szenvedő egereken, az SM állatmodelljében, valamint relapszusos-remittingáló SM-ben szenvedő betegeken tanulmányozták [14].

EAE egerekben a PK2 felszabályozott a gerincvelőben, a gyulladásos infiltrált fehérállomány sejtekben, mind az mRNS-ben, mind a fehérjében. Ez a PK2 nemcsak a központi idegrendszerben, hanem az EAE egerek perifériájában, nyirokcsomósejtjeiben (LNC) és szérumában is kimutatható.

Emellett humán vizsgálatokban a PK2 szintje szignifikánsan magasabb a visszaeső-remittáló SM betegek szérumában, mint az egészséges egyénekben, és a PK2 transzkriptumok szignifikánsan megnövekedett perifériás vér mononukleáris sejtjei (PBMC) [14].

Mivel a makrofágok a központi idegrendszeri gyulladásos infiltrátumok fő összetevői, mind az inEAE-ben, mind az MS-ben, a GCSF-indukált PK2 forrásai lehetnek [54]. Mind a krónikus EAE, mind a relapszusos/remittáló (Proteolipid Protein, PLP) állatmodellekben a PKR antagonistákkal (PC1 vagy PC7) végzett megelőző és terápiás kezelés jelentősen csökkenti a betegség súlyosságát, valamint a központi idegrendszer gyulladását és demyelinizációját.

Ezenkívül a PKR antagonistákkal végzett kezelés csökkenti az interferon (IFN)-, IL{1}} és IL-6 termelődését, amelyek károsak az EAE-ben, mivel elősegítik a Th17 aktivációt és modulálják a myelinantigén elleni autoimmun választ LNC-ben [ 14]. Ezekkel az adatokkal összhangban ugyanezek a szerzők kimutatták, hogy a PK2 in vitro is fokozhatja a Th1 és Th17 válaszokat myelinantigén ellen aktivált lépsejtekben, és ezt a hatást antagonizálja a PC7-tel végzett előkezelés.

A PK2 elősegíti az aTh1 fenotípust az IL-1b és IL-12 szekréciójának növelésével, valamint az IL-10 és IL-4 szekréciójának csökkentésével egér makrofágokban és lépsejtekben [24].

A PK2 növekvő szerepe az SM patológiában ahhoz vezet, hogy a jövőbeni terápiás alkalmazás fontos potenciális célpontjaként azonosítsák. A cél az, hogy olyan rendkívül hatékony és tolerálható gyógyszereket találjanak, amelyek különösen a betegség korai szakaszában hasznosak, még mielőtt a maradandó rokkantság bekövetkezne.

3.4. Löket

A vér-agy gát egy olyan kifejezés, amelyet a központi idegrendszer érrendszerének tulajdonságainak leírására használnak. A BBB szabályozza az ionok, tápanyagok és sejtek mozgását a vér és a központi idegrendszer között.

Az agyi ischaemia okozta vérerek elzáródása vagy összehúzódása által okozott BBB megzavarása egyrészt csökkent tápanyagszállítást, másrészt a víz és a plazmafehérjék központi idegrendszeri mozgásának fokozódását, ödéma kialakulását eredményezi [55,56].

Az ischaemiás sejtmagban a tápanyaghiány miatti ATP kimerülése olyan intracelluláris jelátviteli eseményekhez vezet, mint például a gyors membrán depolarizáció, ami túlzott glutamát felszabaduláshoz, az extraszinaptikus NMDA receptorok aktiválásához, abnormális kalcium beáramláshoz és reaktív oxigénfajták kialakulásához, végül excitotoxikus sejthalálhoz vezet.

Ilyen sérülések esetén a hipoxia és a glutamát gyors felszabadulása számos gént aktivál, amelyek jótékony hatású fehérjéket termelnek, mint például a neurotrofinok, és más káros hatású géneket, például a gyulladást okozó citokineket.

Ez a szövetkárosodás súlyosbodásához vezet az endothel sejtek és makrofágok aktiválása, valamint a T-sejtek BBB általi toborzása révén [57]. A PK2 mRNS-expressziója indukálódik az ischaemiás kéregben és a striatumban különféle kóros károsodásokat követően, beleértve a hipoxiát, a reaktív oxigénfajtákat és az excitotoxikus glutamátot.

A stroke utáni sérülést a PK2 indukciója kétfázisú: a sérülés után 1-3 órával a glutamát kezdeti PK2 túlzott expressziót indukál, míg 24 óra elteltével egy második csúcs figyelhető meg, ami a hipoxiával indukálható 1-es faktor (HIF1) aktiválódásának köszönhető [58].

A PK2-szint emelkedése, amely kedvez a gyulladásnak, hátrányosan befolyásolja az ischaemiás stroke-ra adott patofiziológiai választ. Valójában a PK2 receptor antagonista beadása vagy a pk2 gén RNSi-vel történő elnémítása az infarktus térfogatának csökkenéséhez és a központi gyulladás blokkolásához vezet.

A PK2 ezen szerepét nemrégiben megerősítették humán vizsgálatokban, amelyek a hasi aorta szakadása után a PK2 expressziójának növekedését mutatják [59].

A prokinetika azonban kettős szerepet játszhat a neurodegenerációban és a neuroprotekcióban. Valójában a PK2 védő hatással is rendelkezik az agyi ischaemia apoptotikus és nekrotikus modelljeiben, különösen az ischaemiás tolerancia kialakulását idézi elő az ERK1/2 és az AKT jelátvitel aktiválása révén [60]. A közelmúltban kimutatták, hogy a PK2 megakadályozza az idegsejtek pusztulását traumás agykárosodásban ferroptózison keresztül azáltal, hogy elnyomja a lipid-peroxidációs szubsztrátok, az arachidonsav-foszfolipidek szintézisét, a hosszú szénláncú zsírsav CoA ligáz 4 (Acsl4) lebomlását, és gátolja a lipidperoxidációt. 61].

4. Az energiaanyagcsere szabályozása

A PK2 útvonal változásai meghatározzák a táplálkozási viselkedés és az inzulinérzékenység változásait, amelyek befolyásolják az energiahomeosztázist. A PK2 és PKR2 gének Kallmann-szindróma (KS) mutációi a hormonális szaporodási tengely megváltozását és anozmiát indukálnak, és összefügghetnek az elhízással is [22].

4.1. Elhízottság

A hipotalamusz két különböző neuronális áramkörön keresztül szabályozza a testtömeg stabilitását: a POMC/CART és az AgRP/NPY neuronokon, amelyek anorexigén, illetve orexigén hatásúak.

A neuronális áramkörök közötti egyensúly felügyeli a táplálékfelvétel és az energiafelhasználás szabályozását, a szabályozási zavar pedig az elhízás jelenségéhez vezet. A magas zsírtartalmú étrendben a keringő szabad zsírsavak feleslege a hipotalamusz szintjén éri el az agyat, és helyi gyulladást vált ki a mikroglia proliferációjával és a keringő citokinek növekedésével.

Ez a hipotalamusz gyulladása valószínűleg szinaptikus átalakulást és neurodegenerációt okoz, ami a jóllakottsági jelek megváltozásához vezet. Ebben az összefüggésben a pre-adipociták differenciálódnak, és az adipociták mérete megnő, ami az adipokinek expressziójának megváltozásához vezet.

Ezt immunológiai változások kísérik, mint a rezidens makrofágok, amelyek gyulladásgátló M2-szerű polarizációt mutatnak a sovány zsírszövetben, átmenet egy M1-szerű polarizációba, ami proinflammatorikus közvetítők expressziójához és a zsírszövet felszaporodásához vezet. keringő monociták [62]. A prokineticin 2, egy új adipokin, amely a G-protein-kapcsolt PKR1 receptorra hat, szabályozza a táplálékfelvételt [14,63].

A PK2 anorexiás hatásai az Arcuate Nucleus (ARC) neuronok aktiválódásától függenek, amelyek melanocita-stimuláló hormont szabadítanak fel, és a melanocortin 2-es kiegészítő fehérje (MRAP2) specifikus fizikai kölcsönhatása a PKR1-gyel modulálja [64,65].

Ezzel szemben a PK2 perifériás adagolása hajlamos az etetés fokozására, valószínűleg a STAT3 foszforiláció kiváltására való korlátozott képessége miatt [66]. A PK2 és PKR1 érzékenyek a tápláltsági állapotra: a 24 órás táplálékmegvonás csökkenti, míg a táplálékfelvétel indukálja expressziójukat a szervezetben. a patkány hipotalamusz [67]. A korai neonatális időszakban a PK2 expressziója a hipotalamuszban megnövekszik hím és nőstény patkányokban, ami valószínűleg kompenzálja más étvágyszabályozó rendszerek éretlenségét.

A szérumPK2 szintje szignifikánsan megemelkedik az elhízott gyermekekben és a metabolikus szindrómában szenvedő kínai populációban, és ez a növekedés korrelál a testtömeg-index (BMI) növekedésével [68,69]. A PK1 szuppresszált a metabolikusan egészséges elhízott, bariátriai műtéten átesett betegekben [70].

A PK2 anorexiás hatást is mutat perifériás beadás után, és megakadályozza a zsírszövet expanzióját azáltal, hogy elnyomja a preadipociták proliferációját és differenciálódását [14,71,72].

Valójában a PKR{0}}hiányos egerek a preadipociták proliferációja és differenciálódása felgyorsul. A zsírszövet expanziója hipoxiás környezetet hoz létre, amely összekapcsolja és kölcsönösen szabályozza az angiogenezist és a gyulladást a HIF1 aktiválása révén, szabályozva a VEGF és a prokineticinek expresszióját [71,73].

A PK2-ről kimutatták, hogy elősegíti az egér makrofágok gyulladásos fenotípusát, és csökkenti az IL-10 és IL-4 gyulladásgátló citokinek termelődését egérplenocitákban [24]. A PK2 valószínűleg szerepet játszhat az M1-ről M2-re való fenotípusos váltás kiváltásában és az M2 polarizációjának fenntartásában a megfelelő zsírsejtek működésének fenntartása érdekében, de a PK2 pontos szerepe ebben a folyamatban még tisztázásra vár.

A PK2 aktiváló PKR1 jelátvitel csökkenti a táplálékfelvételt [74], ami arra utal, hogy a szelektív PKR1 agonisták terápiás potenciállal bírhatnak az elhízás kezelésében.

4.2. Cukorbetegség

A 2-es típusú cukorbetegséget (T2D) a zsírsejtek, az izmok és más inzulinfüggő sejtek inzulinérzékenységének elvesztése okozza, ami a glükózkoncentráció hatékony kontrolljának elvesztéséhez vezet, ami gyulladáshoz és az anyagcsere-utak megzavarásához vezet.

Az endothelsejtek egyrétegű rétege választja el az intersticiumot a vértől és a nyirokszövettől, és meghatározza az oldott anyagok, makromolekulák és inzulin kétirányú átvitelét a vérgáton (BB) keresztül a metabolikusan aktív szövetekbe, például izomba, zsírba és agyba.

Cukorbetegségben a proinflammatorikus citokinek és az oxidatív stressz által előidézett krónikus, alacsony fokú gyulladás rontja a BB integritását, és megváltoztatja az inzulin és a tápanyagok diffúzióját a vérből a szövetekbe, ami a cukorbetegség olyan fontos kóros következményeihez vezet, mint a szívkárosodás, a meddőség és a terhességi szövődmények [75]. ].

Az inzulinreceptor IRS1 csomópontja két fontos jelátviteli útvonalat aktivál, az ERK-t és az AKT-t, amelyek a glükózfelvétel és -hasznosítás szabályozásával szabályozzák a sejtnövekedést és az anyagcserét.

Cukorbetegségben a gyulladásos citokinek növekedése az IRS1 foszforilációjának szabályozási zavarához vezet, ami rontja az inzulin jelátvitelt az ERK jelátviteli utak javára, miközben blokkolja az AKT aktivációt. Emberben a plazma PK2 szintje negatívan korrelál a T2D betegekkel és a gyakori egynukleotid polimorfizmussal (SNP) a pk2 gént a T2D-vel társították [76].

A PKR1 alapvető szerepet játszik az endothel inzulinfelvétel és a kapilláris képződés szabályozásában. Az endothel-specifikus PKR1 funkcióvesztést mutató egérmodell csökkentette az inzulinfelvételt az endothel sejtekben, és csökkenti az AKT aktivációt, valamint az oxidatív nitrogénszintáz expressziójának és aktiválásának hibáját [77].

A PKR1 szabályozza az inzulin felszabadulását is az endotélsejteken keresztül a vázizomzatba, ami korlátozza a glükózfelvételt. A vázizomzatban az inzulinrezisztencia körülményei között a PKR1 csökkent, és az AKT foszforilációja csökken [78].

A metformin (Met) egy széles körben használt kezelés a T2D kezelésére, mivel az AMP-kináz aktiválásával indukálja a glükózfelvételt. A Met beadása indukálja a PK2, PKR1 és PKR2 expresszióját a szívizomsejtekben és a herében, ami jótékony hatást fejt ki a cukorbetegséggel összefüggő szív- és herekárosodás ellen az AKT/GSK3 útvonal szabályozásával.

Ez az eredmény megerősíti a korábbi adatokat, amelyek szerint a PK2 részt vesz a szívizom túlélésében és az angiogenezisben az AKT és STAT3 útvonalakon keresztül [79,80]. Az inzulinrezisztencia másodlagos hiperinzulinémiához vezet, ami döntő fontosságú a terhességi szövődmények, például a visszatérő vetélés és a preeclampsia, valamint az anyagcserezavarok, például a policisztovárium szindróma (PCOS) esetében.

Az inzulin a HIF1-en keresztül szabályozza a PK1 pro-angiogén faktor expresszióját a humán endometrium stromasejtekben, befolyásolva azok migrációját, és ennek következtében az embrió megfelelő beágyazódását. A dihidrotesztoszteron (DHT), de nem a tesztoszteron, fokozza az inzulin hatását a PK1 szint növelésében [81]. A cukorbetegség súlyos ideggyulladásos szövődményekhez, például neuropátiás fájdalomhoz vezet.

A streptozotocin által kiváltott diabéteszes neuropátia állatmodelljében egerekben a PK2 és receptorai, a PKR1 és PKR2 expressziójának növekedését mutatták ki az ülőidegben és a gerincvelőben, és ez a túlzott expresszió korrelál a mechanikai allodynia kialakulásával [82].

A PC1 antagonistával végzett kezelés normalizálja a prokineticin szintet, helyreállítja a pro-gyulladáscsökkentő citokinek egyensúlyát, és csökkenti a perifériás immunaktivációt a diabéteszes egerek gerincvelőjében és idegeiben, ezáltal blokkolva mind az allodyniát, mind a betegség hátterében álló gyulladásos eseményeket [82].

5. Gastrointestinalis gyulladás

Az enterális idegrendszer (ENS), a perifériás idegrendszer egyik fő részlege, enterális és glia neuronok kiterjedt hálózatából áll, amelyek szabályozzák a gyomor-bél traktus különböző folyamatait, beleértve a mozgékonyságot, a helyi véráramlást, a transzportot és a nyálkahártya kiválasztását. Felfogja az elsődleges afferens neuronok mikroáramköreit, amelyek reagálnak a helyi ingerekre, és integrálják a motor kimenetét koordináló információkat.

Az ENS ezért egyedülálló szenzoros és motoros tulajdonságokkal rendelkezik. Az ENS az idegi gerincből származó őssejtekből származik, amelyek az elsődleges bélbe és annak mentén vándorolnak. Az ENS létrejöttének hibái enterális neuropátiákat okoznak, beleértve a Hirschsprung-kórt (HSCR), amelyet a vastagbél disztális részében az entericneural crest sejtek (NCC) hiánya jellemez.

A prokineticin szignáltranszdukciós rendszer jelen van a humán enterális neurális crest sejtekben, és a glia sejtvonalból származó neurotróf faktorral (GDNF) és a RET jelátvitellel kölcsönhatásba lépve további jelátviteli szintet biztosít az enterális NCC proliferáció és differenciálódás fenntartásához [83].

A RET (rearrangedduring transfection) egy transzmembrán glikoprotein receptor tirozin kináz, amely részt vesz a vesék és az enterális idegrendszer fejlődésében az embriogenezis során.

A GDNF család ligandumainak komplexének RET-kötése GDNF család receptorokkal több, a sejtproliferációban szerepet játszó jelátviteli kaszkádot aktivál, beleértve a MAPK és STAT3 útvonalakat [84]. A HSCR betegek egy csoportjában végzett mutációs analízis a pkr1, pkr2, pk1 és pk1 szekvencia variánsait igazolta. pk2 gének, amelyek bizonyos esetekben GDNFor RET mutációkkal kombinálva vannak jelen, és ez az első bizonyíték arra, hogy a HSCR-re való fogékonyság génjeként tekintsük őket [23].

Amint azt korábban említettük, a prokinetikát a csípőbéli tengerimalacok hosszanti simaizomcsíkjainak erőteljes összehúzó képessége miatt nevezték el [5]. Ezen túlmenően az orális PK1 beadása növeli a bélnedv szekrécióját a prosztaglandinreceptorok aktiválásával [85]. Ezek a megfigyelések, valamint az a felfedezés, hogy a PK2 modulálhatja a bélrendszeri iontranszportot, felveti annak lehetőségét, hogy a PK2-gátlók klinikailag hasznosak lehetnek gasztrointesztinális rendellenességekben, például irritábilis bélszindrómában és gyulladásos bélbetegségben [86].

A Pk2 génexpresszió erősen felszabályozott a colitis ulcerosa (RCU) betegek biopsziás mintáiban, és hasonló növekedést figyeltek meg a gyulladásos vastagbélgyulladás állatmodelljeiben [87,88]. Az anya alacsony kortikoszteronszintjének a laktáció során az utódokat (CORT-táplált patkányok) védi a 2,4,6-trinitrobenzolszulfonsav (TNBS) által kiváltott vastagbélgyulladás ellen [88].

Ez a csökkenés a Pk2 gén expressziójában szerepet játszó NF-κB kevésbé aktivációjának tudható be [88,89]. A gasztrointesztinális traktus gyulladása következtében megemelkedett PK2 szint a prokineticin receptorokon keresztül zsigeri fájdalmat is indukál; valóban, a PKR antagonista képes visszafordítani a gyulladásos zsigeri fájdalmat [86].

6. Következtetések

A neuroinflammáció az agyban vagy a gerincvelőben fellépő gyulladásos válasz, amely a glia aktiválódásához kapcsolódik, jelentős citokinek és kemokinek termelődésével, perifériás immunsejtek beszivárgásával, ödémával, fokozott permeabilitással és a vér-agy gát felbomlásával. Ez a károsodás immunsejtek beszivárgásához vezethet az agyba, ami a központi gyulladás súlyosbodását eredményezheti.

Az elhízásban, cukorbetegségben, Parkinson-kórban és Alzheimer-kórban előforduló ideggyulladás számos, egymást átfedő neurodegeneratív mechanizmust okoz, beleértve az oxidatív stresszt, a mitokondriális diszfunkciót és a gyulladást [90,91]. A prokineticin rendszer központi szerepet játszik a neurogyulladásban (2. ábra) és új terápiás célpont lehet a neurogyulladásos betegségek számára.

Mivel azonban a rendszer különböző szövetekben van jelen, és számos fiziológiai folyamatban vesz részt, a prokinetika gyulladáskeltő hatását antagonizálni képes gyógyszer alkalmazása mellékhatások kialakulását is kiválthatja.

2. ábra A gyulladásos állapot sematikus ábrázolása. Az ideggyulladás neurodegenerációhoz, valamint a mikrogliák és asztrociták túlzott aktiválódásához vezet, amelyek gyulladást elősegítő citokineket és kemokineket (kék körök) szabadítanak fel. A kemokin-szerű fehérjét, a PK2-t (piros körök) a neuronok és az asztrociták választják ki. Az endothel sejtek PKR1 és PKR2 receptoraihoz kötődve elősegíti az angiogenezist és az érpermeabilitást.

A szerző hozzájárulása: RL és RM egyformán hozzájárult a kézirathoz. Minden szerző elolvasta és elfogadta a kézirat közzétett változatát.

Finanszírozás: Ez a kutatás nem kapott külső támogatást.

Az intézményi felülvizsgálati bizottság nyilatkozata: Nem alkalmazható.

Tájékozott hozzájárulási nyilatkozat: Nem alkalmazható.

Adatelérhetőségi nyilatkozat: Nem alkalmazható.

Összeférhetetlenség: A szerzők nem nyilatkoznak összeférhetetlenségről.

Hivatkozások

1. Gonzales, H.; Pacheco, R. A neurodegeneratív betegségekben érintett neuroinflammáció T-sejt által közvetített szabályozása. J. Neuroinfl.2014, 11, 201.

2. Bagyinszkya, E.; Van Giaua, V.; Shima, K.; Sukb, K.; Ana, SSA; Kim, SY A gyulladásos molekulák szerepe az Alzheimer-kór progressziójában és diagnózisában. J. Neurol. Sci. 2017, 376, 242–254. [CrossRef]

3. Leng, F.; Edison, P. Neurogyulladás és mikroglia aktiváció Alzheimer-kórban: Hova tovább? Nat. Rev. Neurol. 2021, 17, 157–167. [CrossRef] [PubMed]

4. Sofroniew, MV Astrocyte barriers to neurotoxikus gyulladás. Nat. Neurosci tiszteletes. 2015, 16, 249–263. [CrossRef] [PubMed]

5. Liddelow, SA; Barres, BA Reaktív asztrociták: Termelés, funkció és terápiás potenciál. Immunity 2017, 46, 957–967.[CrossRef]

6. Kaser, A.; Winklmayr, M.; Lepperdinger, G.; Kreil, G. Az AVIT fehérjecsalád. Változatos funkciójú, ciszteinben gazdag, gerinces fehérjék. EMBO Rep. 2003, 4, 469–473. [CrossRef]

7. Miele, R.; Lattanzi, R.; Bonaccorsi di Patti, MC; Paiardini, A.; Negri, L.; Barra, D. Bv8 expressziója Pichia pastorisban a receptorkötés szerkezeti jellemzőinek azonosítására. Protein Expr. Purif. 2010, 73, 10–14. [CrossRef]

8. Lattanzi, R.; Sacerdote, P.; Franchi, S.; Canestrelli, M.; Miele, R.; Barra, D.; Visentin, S.; DeNuccio, C.; Porreca, F.; De Felice, M. et al. Egy Bv8 analóg farmakológiai aktivitása módosul a 24. pozícióban. Br. J. Pharmacol. 2012, 166, 950–963. [CrossRef]

9. Marsango, S.; Bonaccorsi di Patti, MC; Barra, D.; Miele, R. Bizonyíték arra, hogy a prokineticin receptor 2 dimerként létezik in vivo. Cell.Mol. Life Sci. 2011, 68, 2919–2929. [CrossRef] [PubMed]

10. Sposini, S.; Caltabiano, G.; Hanyaloglu, AC; Miele, R. A prokineticin receptor 2 dimereinek térbeli elrendezését és aktivitását szabályozó transzmembrán domének azonosítása. Mol. Sejt. Endokrinol. 2015, 399, 362–372. [CrossRef] [PubMed]

11. Désaubry, L.; Kanthasamy, AG; Nebigil, CG Prokineticin jelátvitel a szív-agy fejlődési tengelyében: Terápiás lehetőségek szív- és agysérülésekre. Pharm. Res. 2020, 160, 105190. [CrossRef] [PubMed]

12. Chen, J.; Kuei, C.; Sutton, S.; Wilson, S.; Yu, J.; Kamme, F.; Mazur, C.; Lovenberg, T.; Liu, C. A prokineticin 2 béta azonosítása és farmakológiai jellemzése a prokineticin receptor szelektív ligandjaként 1. Mol. Pharmacol. 2005, 67, 2070–2076.[CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com