Mi a neuroprotekció endogén mechanizmusa?

Kapcsolatba lépni:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

A cistanche előnyei segíthetnek a neuroprotekcióban

Sara Marmolejo-Martinez-Artesero 1, Caty Casas 1,† és David Romeo-Guitart 1,2,*

1 Sejtbiológiai, Élettani és Immunológiai Tanszék, Institut de Neurosciences (INc),

Universitat Autonoma de Barcelona (UAB), Bellaterra, 08193 Barcelona, ​​Spanyolország; Sara.Marmolejo@uab.cat

2 Laboratory "Hormonal Regulation of Brain Development and Functions" – Team 8, Institut Necker Enfants-Malades (INEM), INSERM U1151, Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité,

75015 Párizs, Franciaország

* Levelezés: david.romeo-guitart@inserm.fr; Tel.: plus 33-01-40-61-53-57 † 2020. június 29-én halt meg.

Absztrakt: A posztmitózisos sejteknek, akárcsak a neuronoknak, egy életen át kell élniük. Emiatt az organizmusok/sejtek önjavító mechanizmusokkal fejlődtek ki, amelyek lehetővé teszik számukra a hosszú élettartamot. A neuroprotektorok felfedezési folyamata az elmúlt években azon patofiziológiai mechanizmusok blokkolására összpontosított, amelyek neurodegeneráció során az idegsejtek elvesztéséhez vezetnek. Sajnos ezekből a vizsgálatokból csak néhány stratégia volt képes lelassítani vagy megakadályozni a neurodegenerációt. Meggyőző bizonyítékok támasztják alá, hogy az élőlények/sejtek endogén öngyógyító mechanizmusainak támogatása, amelyeket általában celluláris rezilienciának neveznek, felvértezheti a neuronokat és elősegítheti öngyógyításukat. Bár ezeknek a mechanizmusoknak a fejlesztése még nem kapott kellő figyelmet, ezek az utak új terápiás utakat nyitnak meg az idegsejtek halálának megelőzésére és a neurodegeneráció enyhítésére. Itt kiemeljük a védelem fő endogén mechanizmusait, és leírjuk azok szerepét a neuronok túlélésében a neurodegeneráció során.

Kulcsszavak: autofágia; sejtes rugalmasság; endogén mechanizmusok; neuroprotekció; neuronális túlélés; kibontott fehérjeválasz

1. Neurodegeneratív folyamatok

A fejlett országokban a várható élettartam növekedésével valószínűleg növekedni fog az olyan neurodegeneratív betegségek, mint az Alzheimer-kór (AD), a Parkinson-kór (PD) vagy a Huntington-kór (HD), illetve az idegrendszeri teljesítményünk életkorral összefüggő hanyatlása. Bár számos bizonyíték utal arra, hogy ezek a patológiák neuronális, asztroglia és mikroglia komponensekkel rendelkeznek, a napi funkciók hanyatlását a progresszív neuronvesztés okozza. Alacsony forgalmuk miatt a neuronok posztmitózisos sejtek, amelyeknek egy életen át kell élniük. Emiatt erős belső védelmi gépezetre van szükségük ahhoz, hogy megbirkózzanak a külső és belső sértésekkel, amelyek a halálukat okozzák. Ezek a külső/belső veszélyek a traumás sérülések vagy excitotoxikus vegyületek, reaktív oxigénfajták (ROS), fehérje-aggregátumok és más toxikus molekulák. Szerencsére a sejteknek belső gépezetük van, amely blokkolja a halált azáltal, hogy aktiválja a rugalmassági mechanizmusokat vagy elősegíti a regenerációs utakat. Míg a fiatal idegsejtek megfelelően működnek ezek az öngyógyító védőmechanizmusok, az öregedés megzavarja őket, így a neuronok védelem nélkül maradnak. Ugyanebben az irányban neurodegeneratív betegségekben is leírták ezen öngyógyító mechanizmusok diszfunkcionalitását.

Az elmúlt évtizedekben óriási erőfeszítések történtek újszerű és hatékony neuroprotektív terápiák kidolgozásában. Céljuk azonban, hogy patofiziológiai mechanizmusokat célozzanak meg, ami végül a neuronok pusztulásának felgyorsulásához vezet. Ezért miért nem erősítjük meg a neuronok természetes mechanizmusait a hatékony neuroprotektív megközelítés eléréséhez?

Ezt a védőhálót a különböző sejtfolyamatok áthallása mozgatja (pl. kibontott fehérjeválasz (UPR), autofágia stb.), de ezek ugyanabba a folyamatba konvergálnak: lehetővé teszik a sejt számára, hogy alkalmazkodjon a stresszhez és túlélje [1–3] . A közelmúltban új indokot vettünk fontolóra a neuroprotektánsok felfedezésére: fejtsük meg, hogy a neuronok milyen molekuláris mechanizmusokba kapcsolódnak be két eltérő fenotípusú idegsérülés után, a túlélés vagy a halál, amelyek hasonlóságot mutatnak az egészséggel és a neurodegenerációval/öregedéssel. Ehhez két in vivo alapú perifériás idegsérülési modellt alkalmaztunk, amelyek utánozzák az endogén védelmi mechanizmusok funkcionalitását vagy diszfunkcionalitását. A szóma-sérülés távolságától függően vagy motoneuron (MN) halált (root avulsio (RA)) vagy túlélést (distalis axotomia (DA)) provokálnak [2]. Ezen modellek segítségével és egy Systems Biology alapú megközelítést alkalmazva megerősítettük, hogy az MN-ek RA utáni halála hasonlóságot mutat a neurodegeneratív betegségekben megfigyelt neuronveszteséggel, és azt is leírtuk, hogy az MN-ek milyen mechanizmusokat alkalmaznak az idegsérülés utáni túlélésre. [2]. A degeneratív folyamatok az apoptózis, a nekrózis, az anoikis, az endoplazmatikus retikulum (ER) stressz, a nukleoláris stressz, a citoszkeletális átrendeződések és a mitokondriális diszfunkció, míg a túlélés motorjai: a helyes UPR, a hősokk-válasz, az autofágiás út, az ubiquitin- proteaszóma rendszer, a chaperon rendszerek, az ER-hez kapcsolódó degradációs gépezet és az antioxidáns védelem (1. táblázat). Érdekes módon ezeket a mechanizmusokat évekkel ezelőtt külön-külön leírták, és előkondicionáló sérüléseknek nevezték (lásd alább).

1. táblázat Az egyes endogén mechanizmusokban részt vevő fehérjék összefoglalásaneuroprotekcióideértve azt a molekuláris mechanizmust is, amellyel hatásukat közvetítik.

Bebizonyítottuk, hogy ezeknek az endogén mechanizmusoknak a fokozása aneuroprotekcióa gyógyszeres kezelés lehetővé teszi, hogy az MN túlélje a különböző halálozási forgatókönyveket, a különböző fajoktól a fejlődés különböző szakaszaiig [23,54,55].

2. Az endogén mechanizmusok első bizonyítéka: előkondicionálás

Az endogén védekezési mechanizmusok fenotípusos hatásait 40 évvel ezelőtt írták le. 1986-ban. Murry et al. leírták, hogy a szubletális fiziológiai stressz, más néven prekondicionáló sérülés, fokozza a szövetek felépülését a szívben [56]. Innentől ezeket a gyógyulási mechanizmusokat az agyban és a gerincvelőben (SC) is megfigyelték [57]. Például ezeket a sejtválaszokat idegsérülés után vagy szívregeneráció során figyelik meg, ahol a ROS, illetve az extracelluláris vezikulák termelése hajtja a funkcionális helyreállítást [58–60]. Meglepő módon egy adott szerv előkondicionálása védelmet nyújt mások számára a sérülésekkel szemben [61]. Számos specifikus effektor felelős ezekért a hatásokért. A sérülés előkondicionálása után a különböző mediátorok (nitrogén-monoxid vagy ROS) termelése aktiválja a foszfatidil-inozitol 3- kináz (PI3K)/Protein kinase B (AKT), Protein kinase C (PKC) jelátviteli útvonalakat és más olyan jelátviteli útvonalakat, amelyek modulálja az olyan transzkripciós faktorokat, mint a hipoxia-indukálható 1-alfa (Hif1- ) vagy az NF-kB. Ezek nitrogén-monoxid-szintázok (iNOS), hősokk-fehérjék (HSP-k) és ciklooxigenáz-2 (COX-2) termelődését eredményezik, amelyeket „végeffektoroknak” neveznek, és elősegítik a szöveten belüli védőhatás a jövőbeli inzultusokkal szemben [61]. Ezek a tanulmányok együttesen azt sugallják, hogy az organizmusok/sejtek endogén védőmechanizmusokkal rendelkeznek, és ezek fokozása hatékony terápiás stratégia lehet.

3. A neuroprotekció endogén mechanizmusai

3.1. Finomhangoló autofágia

A neuronoknak az intracelluláris anyagok folyamatos újrahasznosítására van szükségük a homeosztázis fenntartásához. A makro-autofágia, a továbbiakban autofágia, egy erősen koordinált molekuláris hálózat az eukarióta sejtekben, amely a citoplazmatartalom újrahasznosítására törekszik a lizoszómális lebomlással. Bár ezt a degradációs mechanizmust kezdetben csak éhezés alatt figyelték meg, a legújabb tanulmányok kimutatták, hogy a sejtek autofágia alapszinttel rendelkeznek a fehérje homeosztázis szabályozásához. Ezek az alapszintek elengedhetetlenek az axonok fenntartásához és a neuronok túléléséhez normál körülmények között [62,63]. A funkcionális autofágiás áramlás olyan folyamat, amelyet erősen koordinálnak a különböző autofágiával kapcsolatos (ATG) gének, kinázok és más szabályozó fehérjék. Mindannyian együttműködnek az autofagoszómák megfelelő iniciációjának, magképződésének, megnyúlásának, záródásának és lizoszómákkal való fúziójának megszervezésén, hogy csökkentsék a citoszol terhelést [64]. Az öregedés során a hippocampusban csökkent autofágia áramlás figyelhető meg, míg szintjének visszaállítása elősegíti az új emlékek kialakulását [65]. Az idegsejtek károsodott vagy diszfunkcionális autofágiája neurodegenerációval jár, míg az autofágia aktiválásaneuroprotekció[5,54]. Amiotrófiás laterális szklerózisban (ALS) [66,67] megfigyelték a fehérjék kezdeti és elongációs fázisához kapcsolódó változásait [66, 67], és az autofágia induktorai, mint például a rapamicin, fejtik ki hatásukat.neuroprotekcióagyi ischaemia, traumás agysérülés (TBI) és AD után [68–70]. Az ATG5 vagy ATG7 neuron-specifikus kiütése (KO) neurodegenerációt, a citoplazmatikus zárványtestek felhalmozódását és az idegsejtek pusztulását okozza [62,71], míg túlzott expressziójuk előnyös a PD modelljében [4]. Végül, a p62, amely az autofagoszóma töltését szabályozza, és kulcsszerepet játszik az autofagoszóma kialakulásának késői szakaszában, neuroprotektív a fehérje-aggregátumokkal jellemezhető légymodellekben, ami a neurodegeneratív betegségek egyik jellemzője [6].

Számos tanulmány kimutatta az autofagoszómák és autolizoszómák felhalmozódását a neurodegeneráció során, ami arra utal, hogy az autofágia túlzottan aktiválódik, és idegi halált válthat ki. Az autofág folyamatok aberráns felhalmozódását a citoplazmában inkább a lizoszómális diszfunkció okozhatja, mint a túlaktivált autofágia [72]. Az autofágia megfelelően beindul a TBI után, de az autofagoszómák nem eliminálódnak a lizoszómális diszfunkció miatt, ami megoldatlan autofágiához vezet, ami elősegíti az idegsejtek halálát [73]. Ezek a nem funkcionális lizoszómális utak gerincvelő-sérülés (SCI) után is megfigyelhetők, akadályozva a funkcionális helyreállítást [74]. Hasonló blokkolást írnak le az autofagoszómák kiürülésében a neurodegeneratív betegségekben (azaz az AD emberi agyában) [75]. Mindezen bizonyítékok integrálása arra utal, hogy az autofágia feloldásának fokozása védelmet nyújthat. Platt a közelmúltban kiemelte a lizoszómális fehérjék működésének javításának terápiás lehetőségét a neurodegeneráció megelőzésére [76]. Az EB transzkripciós faktor (TFEB) túlzott expressziója, amely a lizoszóma biogeneziséhez és működéséhez elengedhetetlen transzkripciós hálózatot modulálja, elősegítette a neuroprotektív hatásokat a PD patkánymodelljében [7] és egy AD egérmodellben [8].

Az autofágia indukciója nem olyan jó, mint szeretnénk. Bár kanonikus védőmechanizmusról van szó, gépezete vagy túlaktiválása elősegítheti a sejthalált [77,78]. Az autofágia gátlása humán prionoknak való kitettség után csökkenti az idegsejtek károsodását, jelezve, hogy az autofágia indukciója szintén halálhoz vezet [79], és a csökkent autofágia iniciáció elősegíti a funkcionális helyreállítást az SC hemisekció után, megakadályozza az apoptózist és csökkenti a piramishalált ischaemia után újszülött és felnőtt egerekben. [80–82]. Ha az axotomizált neuronokra koncentrálunk, akkor az autofágia blokkolása neuroprotektív a rubrospinalis neuronokra [80], míg az ATG5 szintjének emelkedése védi a spinális MN-eket [5]. A kemoterápiával kezelt rákos sejtek aktiválják az autofágiát, hogy legyőzzék a kezelés által kiváltott apoptotikus halált, míg az MN-függő autofágia gátolja az apoptózist [54]. Emellett az ATG-k idegsejtek halálát is kiváltják. Az ATG5 elveszíti pro-autofág képességeit, amikor lehasad, és aktivitását a sejthalál kiváltása felé mozgatja [83–85]. A Beclin1 normál körülmények között anti-apoptotikus hatással rendelkezik, de a C-terminálison történő hasadása érzékenyíti a sejteket apoptotikus jelekre [9]. Ezért áthallás van a két sejtfolyamat között, és a sejtek átirányíthatják őket, hogy növeljék túlélési esélyeiket, hogy megbirkózzanak a sértéssel [83].

Szóval mi a fontosneuroprotekció? Az autofágia fokozása vagy blokkolása? A finomhangolás a megoldás [86]. A finomhangolt autofágia indukálása jótékony hatásokat fejt ki azáltal, hogy (i) eltávolítja a nem működő fehérjéket/organellumokat, (ii) lehetővé teszi a sejt számára az új helyzethez való alkalmazkodást, és (iii) a káros hatások, például a gyulladás vagy az apoptotikus induktorok lebontásával [87, 88], amelyek az idegsejtek pusztulását közvetítik. Ennek az autofágiának azonban egy nagyon meghatározott időablakban kell aktiválódnia, elkerülve a túlzott degradációt, amely sejthalált provokál.

Végül az autofágia nem kanonikus/degradatív funkciókkal is rendelkezik, mint például a gyulladásos válasz modulálása, új emlékek kialakítása [65], a szinaptikus homeosztázis fenntartása [89] és a rakomány sejten belüli szállítása [90]. . Tehát a teljes blokkolása az idegrendszer és/vagy a neuronok visszafordíthatatlan károsodásához vezet.

A cistanche deserticola előnyei: segíthet a neuroprotekcióban

3.2. A kibontott fehérjeválasz szexi részének kezelése

A neuronok rendkívül érzékenyek a rosszul hajtogatott fehérjékre és aggregátumokra. Az ER felelős a celluláris proteosztázisért, amely a fehérjék szintézise, ​​hajtogatása és válogatása. Fitnessében bekövetkezett bármilyen változás a rosszul feltekeredett fehérjék felhalmozódásához vezet, ami ER stresszt indukál és aktiválja az ER-túlterhelési választ (ERO), az ER-asssociated degradation (ERAD) útvonalakat vagy az UPR-t, amely egy erősen konzervált sejtválasz. Az ER és az UPR eloszlásában és morfológiájában bekövetkezett változásokat figyelték meg neurodegeneratív betegségekben [91–93], valamint amikor a neuront idegsérülés után izolálják [16,94]. Binding immunglobulin protein (BIP), más néven GRP78, egy ER-rezidens chaperon, amely az UPR fő érzékelője. Inaktív állapotban a BIP kötve marad a három ma-

jor UPR effektorok: az RNS-aktivált protein kináz-szerű ER kináz (PERK), amely C/EBP homológ fehérjét (CHOP) indukál, az inozit igénylő fehérje -1 alfa (IRE1 ), amely az X-box kötő fehérjét splici 1 (Xbp1) mRNS és az aktiváló transzkripciós faktor -6 alfa (ATF6) [95,96]. Amikor a BIP hibásan hajtogatott fehérjéket észlel, ezek a transzduktorok aktiválódnak, és megváltoztatják a specifikus fehérjék (pl. chaperonok, transzkripciós faktorok) génexpresszióját azzal a céllal, hogy a génexpresszió modulálásával növeljék a sejt képességét a fehérjék helyes hajtogatására a fehérjék kiürülése vagy a fehérjeszintézis gátlása, ami lehetővé teszi a sejt számára, hogy alkalmazkodjon a stresszhez és túlélje [97]. A koncepció bizonyítékaként a BIP túlzott expressziója a dopamin neuronokban növeli túlélésüket, míg leszabályozása a nigrális dopamin neuronok pusztulását idézi elő [10]. Emellett a BIP plus / − egerek a prionok patogenezisének felgyorsult terjedését mutatják [98]. Összességében az UPR moduláció védő hatást fejthet ki a neurodegenerációra [94], amint azt csoportunk nemrégiben felülvizsgálta [99]. Az UPR aktiválása a neurodegeneratív betegségek korai eseménye, és pontos modulációja jótékony hatással van a patológia progressziójára [100,101]. Bár az UPR a sejtvédelem endogén mechanizmusaként működhet, (túl)aktiválása elősegíti az apoptózist [102] (azaz a PERK tengely pro- vagy anti-apoptotikus képességekkel rendelkezik [91]). Emellett a legújabb bizonyítékok azt sugallják, hogy az ER különböző perturbációi eltérően aktiválják az UPR 3 ágát, ami azt jelzi, hogy ezek összehangolt koaktiválása nem mindig van jelen.

Ezért a sejtnek van egy speciális programja, hogy válaszoljon egy adott sértésre. Például a CHOP-blokkolás vagy az Xbp1 túlzott expressziója növeli a neuronok túlélését idegsérülés után, jelezve, hogy az egyes ágaknak más-más szerepe van a neuronhalálban [16].

A hindi herbában található cistanche segíthet a neuroprotekcióban

A PERK korai aktiválása agysérülés után kifejti hatásátneuroprotekció, míg az ezen az útvonalon keresztüli tartós jelátvitel súlyosbítja a sejtvesztést [11]. A túlzott expresszió vagy a farmakológiai PERK aktiváció csökkenti a Tau patológiát [12], míg a tartós aktiváció megakadályozása csökkenti az idegsejtek pusztulását [13] és javítja az életkorral összefüggő memóriaromlást [14]. A PERK gátlása az asztrocitákban késlelteti a neuronok elvesztését egy prionbetegség in vivo modelljében. Érdekes módon az asztrocitákban a PERK aktiválása megzavarja a szekréciót, megváltoztatja szinaptogén funkcióját és szinaptikus veszteséget okoz [15]. Ugyanezek a szerzők leírták, hogy a PERK ezen káros hatásában szerepet játszó fő downstream mechanizmusok az extracelluláris mátrix-sejt adhéziós útvonalak, amelyek keresztkötik az UPR-t az anoikisokkal (lásd alább, 3.4. szakasz). Az aktiváló transzkripciós faktor 5 (ATF5) szintje közvetlenül függ a PERK/eukarióta transzlációs iniciációs faktor 2a (eIF2a) aktiválásától. Az ATF5-öt közvetlenül kapcsolták azokhoz a neuronokhoz, amelyek ellenállóbbak a halállal szemben humán epilepsziában [26]. E hatások későbbi következményei azonban nem ilyen egyértelműek. Az ATF5 indukálja két anti-apoptotikus effektor (lásd alább), a B-sejtes limfóma 2 (Bcl-2) és az indukált mieloid leukémia sejtdifferenciálódási fehérje (Mcl-1) [103] expresszióját, amely gátolja apoptózis. Az ATF5 emellett modulálja a rapamicin (mTOR) mechanisztikus célpontját a nem neuronális szövetekben, amely az autofágia fő modulátora, összekapcsolva az UPR-t és az autofágiát.

Az IRE1 aktiválása javítja a májelégtelenséget [17], az Xpb1 downstream effektora pedig elősegíti a szív védelmét [18],neuroprotekcióAD, PD és stroke után [19–21]. Meglepő módon egy diabéteszes és iszkémia által kiváltott retinopátiával foglalkozó tanulmány kimutatta, hogy az UPR védőhatásait az Xbp1 közvetíti [22]. Mindazonáltal az IRE1 ág krónikus aktivációja a tumor nekrózis faktor-a (TNF-) receptor-asszociált 2-es faktor (TRAF2) foszforilációjához vezet, ami különböző módokon apoptotikus sejthalált vált ki [104–106]. Az Ire1 ektopiás túlzott expressziója autofágia-dependens neuronhalálhoz vezet egy PD Drosophila modellben [107]. Ezért az IRE1 -Xbp1 beállított modulációja egy adott ablak alatt védelmet jelenthet [108].

Nemrég leírtuk, hogy a NeuroHeal farmakológiai kezelés vagy a sirtuin1 (SIRT1) túlzott expressziója az MN túlélését idézi elő idegsérülés után, és növeli a hasított ATF6 jelenlétét, miközben csökkenti az IRE1 foszforilációját [23]. Az ATF6 farmakológiai aktiválása a proteosztázis aktiválásával védelmet indukál különböző ischaemia modellekben [24], és ennek a transzkripciós faktornak a blokkolása káros hatással van. Részletesebben, az ATF6 modulálja az antioxidáns-válaszhoz kapcsolódó fehérjék expresszióját, modulálva a ROS-hormézist [109]. Az ATF6 erőltetett expressziója javítja a stroke utáni funkcionális eredményeket, és a szerzők azt sugallják, hogy ezt a hatást az autofágia indukciója közvetítheti [25].

Tehát mi a terápiásán érdekes, aktiváló vagy gyengítő UPR? A kulcsfontosságú pont az UPR meghatározott ágainak aktiválása. Az UPR pontos aktiválása elősegítheti a védőhatásokat azáltal, hogy segít a sejtnek a proteosztázis helyreállításában. Mindazonáltal ezt a koncepciót óvatosan kell kezelni, mert ha a stressz továbbra is fennáll, és a proteosztázis nem áll helyre, az UPR neuronális apoptózist vált ki, amelyet a PERK vagy IRE1 ág közvetít [110]. Ezenkívül az UPR az autofágiához is kapcsolódik, és fordítva. A BIP közvetíti az autofág választ, elősegítve a neuronok túlélését [111]. Végül az UPR 3 ága modulálja az ATG-k transzkripcióját [112], ami arra utal, hogy bonyolult kapcsolat van a két sejtfolyamat között.

3.3. „Ma nem” Apoptózis

Az apoptózis egy kaszpáz-függő programozott sejthalál (PCD), amely fenntartja a sejtplazmamembrán és az organellumok integritását [113]. Szabályozási zavara számos rák, neurodegeneratív vagy gyulladásos patológia oka. A kaszpáz által kiváltott halál egy erősen szabályozott folyamat, amelyhez több szereplő összehangolt működtetésére van szükség a végső sejthalál előidézéséhez [114]. Apoptózishoz hasonló halálozási jegyek találhatók az amiotrófiás laterális szklerózis (ALS) egérmodellekben, az AD vagy PD, bár nem világos, hogy ez a neuronális pusztulás végső végrehajtója [115]. Az evolúció során a sejtek számos mechanizmust fejlesztettek ki, hogy megakadályozzák halálukat, ha arra nincs szükség, vagy elkerüljék a korai PCD-t. A sejtek csak akkor váltanak ki hatékony apoptotikus halált, ha az apoptózist támogató vagy anti-apoptózis mechanizmusok közötti egyensúly a halál felé tolja őket. In vivo modelljeink alapján megfigyeltük, hogy az RA apoptotikus utakat indukál, de antiapoptotikus utakat is, és ezek egyensúlya egy alternatív és ismeretlen halálhoz vezet, amely nem a klasszikus apoptózis [2]. A szakterület legutóbbi publikációi arra utalnak, hogy a kaszpázok az idegrendszer átalakításával is hatnak anélkül, hogy elősegítenék a sejthalált [116], és aktivitásuk annak szubcelluláris helyzetétől függ. Ezért a kaszpázok aktív formái, amelyek a neurodegeneratív szövetekben találhatók, nem halállal kapcsolatos szerepet játszhatnak, és a neuronok végső halála más végzetes mechanizmusokon keresztül történik.

Az apoptózist akadályozhatják az anti-apoptotikus útvonalak, amelyeket három fehérjecsalád vezérel: FLICE-inhibitor proteinek, Bcl-2 és Inhibitor of Apoptosis Proteins (IAP-k). Az IAP-k gyakorolnakneuroprotekcióischaemia modellben [27], vagy elkerülje az MN-ek halálát idegsérülés után újszülöttkori stádiumban [28]. Feltételezik, hogy az IAP-k felelősek a felnőttkori axotómia utáni neuronhalál blokkolásáért [29]. Ugyanebben az irányban írták le az X-linked-IAP (XIAP) poszttranszlációs módosulását, amely blokkolja annak anti-kaszpáz 3 funkcióját, mint a PD patogeneziséhez hozzájáruló tényezőt [117].

Az ischaemiás előkondicionálás, amely részben csökkenti az ischaemia káros hatásait, az IAP-okon keresztül hat, és lehetővé teszi a sejtek túlélését a kaszpáz kaszkád aktiválása után [30]. Az IAP-k a gliasejtekből származó neurotróf faktor (GDNF) túlélést elősegítő hatását is közvetítik újszülöttkori axotómia után MN-ekre [28]. Más molekuláris útvonalak, amelyek elkerülik a sejthalált a pro-apoptotikus fehérjék modulálásával, az extracelluláris szignál-szabályozott kinázok (ERK) és az AKT. Ebben az értelemben az AKT útvonalat az apoptózis blokkolásával a túlélést támogató szereplőként írták le [31]. Az AKT gátolja a p53 apoptózis induktort azáltal, hogy elősegíti annak lebomlását, és ezért blokkolja pro-apoptotikus képességeit [32–34]. Ellenkező esetben a kaszpázok képesek gátolni az AKT-t annak hasításával, ami rámutat a sejttúlélés és -halál finomhangolt modulálására [118]. Másrészt az AKT aktivitás foszforilálja a Forkhead box protein O (FOXO) transzkripciós faktorait. Ezek az apoptózishoz kapcsolódnak [119], és módosulásuk megnöveli a sejtek túlélését [35]. A FOXO-k AKT-függő foszforilációja elkerüli a sejtmagba való bejutást, megakadályozva a pro-apoptotikus gének indukcióját, mint például a Bcl-2- kölcsönhatásba lépő sejthalál közvetítője (BIM) vagy a Bcl-2 tizenkilenc kilodaltonnal kölcsönhatásba lépő gének. fehérje 3 (Bnip3) [119–121]. Másrészt a FOXO poszttranszdukciós módosulásai finomhangolják a sejten belüli transzkripciós hálózatukat, és az apoptózis helyett az autofágia indukció felé mozdítják el [54,121–123]. Ezért a FOXO család specifikus modulálása új módszer az idegsejtek túlélésének elősegítésére az apoptózis gátlásával [54,124].

Végül, a neuronális aktivitás az NMDA-dependens anti-apoptotikus gének upregulációja által az apoptózis elleni küzdelemben is szerepet játszik [125,126]. Ezen felülszabályozott gének némelyike ​​lehetővé teszi, hogy a mitokondriumok ellenállóbbá váljanak a stresszel szemben [126], segítve a sejtet, hogy túlélje a sértést.

3.4. Újracsatolás: Anti-Anoikis

A sejt és az extracelluláris mátrix (ECM) közötti kölcsönhatás elengedhetetlen a szöveten belüli megfelelő funkcionális integrációhoz. Ha ezt az áthallást elkerüljük, a sejt elpusztul egy anoikis nevű PCD-n keresztül, amely az apoptózissal azonos útvonalon halad. Érdekes módon az intrinsic anoikis programok lebomlása rosszindulatú daganatot eredményez a daganatos sejtekben, elegendő sejtes rugalmasságot biztosítva ahhoz, hogy elpusztuljanak és visszatapadjanak más szövetekhez anélkül, hogy meghalnának [127,128]. Ezen kölcsönhatások fő effektorai az integrin fehérjék, amelyek a és alegységek kombinációjával jönnek létre. Ez a kombináció határozza meg a ligandum specifitását és az intracelluláris jelátvitelt. Az ECM-jelek integrinek útján jutnak el a neuronokhoz, amelyek nélkülözhetetlenek a sejt alakjához, túléléséhez, mozgékonyságához, proliferációjához, fejlődéséhez, neuronális kapcsolódási képességéhez és szinaptikus plaszticitásához [129]. Az integrinek a növekedési faktorok intracelluláris jelátvitelében is fontosak [130], amelyek a neuronális túlélés jól ismert modulátorai azáltal, hogy blokkolják a halált megelőző mechanizmusokat. Az 1 integrin alegység nélkülözhetetlen a sejt-ECM interakcióhoz, blokkolása pedig elegendő az anoikis [36] és a neuronális apoptózis [131] kiváltásához. Ezen túlmenően ezen alegység intracelluláris jelátvitele összefügg a retina ganglionsejtek túlélésével [132], és ezek hibái jelen vannak a neurodegeneratív betegségekben [133].

Ennek ellenére a sejtek kifejlesztettek anti-anoikis szubrutinokat a halál ellen, amelyet tirozin-kinázok, kis GTPázok [128], NF-kB [134], PI3K/AKT, proto-onkogén tirozin-protein kináz (Src) vagy ERK tengelyek indítanak el. és autofágiával [135,136]. Az NF-kB modulálja az anti-anoikist azáltal, hogy olyan anti-apoptotikus fehérjéket indít el, mint a Bcl-2 és az IAP- 1 [135], míg a PI3K/AKT szerepe a sejttúlélésben széles körben dokumentált, és hozzájárul a túléléshez. differenciált sejtek [36,37]. Az ECM leválása autofágiát is indukál, amely egy önvédelmi mechanizmus, amely bypass apoptózishoz vezet [135]. Ezek a bizonyítékok ismét egy bonyolult hálózatra utalnak az önvédelmi mechanizmusok között.

Az anoikis a TBI utáni neuronhalálban is jelen van az ECM fehérjéket elpusztító mátrix metalloproteináz (MMP) növekedése miatt [137]. Az MMP-k expressziója és szintje a neurotrauma után módosul, és különböző szerepük van az axonális degenerációban, a gliaheg képződésében és a szinaptikus remodellingben. Ami a neuronok túlélését illeti, az MMP9 gátlása védő hatást fejt ki agyi ischaemiában azáltal, hogy csökkenti a laminin lebomlását [38]. Az MMP-k a neurodegenerációban is szerepet játszanak [138]. A legújabb tanulmányok leírták, hogy az MMP9 gátlása védő hatást fejt ki a motoros egységben egy ALS egérmodellből [39,40] és AD modellekből [41]. Ezért a specifikus MMP-ket gátló kezelések közvetve fenntartják az anti-anoikis programot az idegsejtekben, elősegítve a túlélést.

3.5. Citoszkeleton és motorszállítók

A neuronális citoszkeleton három különböző szerkezeti komplexből áll: mikrotubulusokból (MT), intermedier filamentekből (IF) és aktin mikrofilamentumokból. Különböző sejtfunkciókkal rendelkeznek: az MT szabályozza a neurit- és dendritdinamikát [139], az aktin a sejtmorfológiáért [140], az IF pedig a citoszkeleton szerkezetének mechanikai stabilitását [141]. A szerkezeti komplexek hibái neurodegeneratív betegségekben, perifériás neuropátiákban, szinaptikus diszfunkcióban figyelhetők meg, és érett gerincvesztéshez vezetnek [141–146].

Az MT-k dinamikája erősen szabályozott folyamat, és egyensúlyhiánya pusztító következményekkel járhat a neuronok túlélésére vagy az axonok teljesítményére [142], míg stabilizálása blokkolja az idegsejtek pusztulását [147] és felgyorsítja az axonok növekedését a központi idegrendszerben [148]. Részletesebben a citoszkeletális struktúrák a vasutak, míg a kinezin és a dynein motorfehérjék azok a vonatok, amelyek a rakományt anterográd, illetve retrográd transzporttal szállítják. Ezért a motoros komplexek is nélkülözhetetlenek a neuronok túléléséhez. A kinezin családot a kinezin-1 (történelmi nevén KIF5c) és a kinezin-3 (KIF1A, KIF1B és KIF1B) tagok alkotják [149]. A KIF5c MN-ekben gazdag [150], és genetikai ablációja MN-betegségekkel és bénulással függ össze [149,151]. A közelmúltban az ALS patogenezisébe utalták [152]. Az MT-kkel való interakciójának megsértése axon degenerációhoz és ezt követő neuronhalálhoz vezet [153]. A KIF5c zavara mitokondriális dinamikai zavarokhoz vezet, ami az idegsejtek túléléséhez vagy halálához vezet az ingerektől függően. Ezenkívül a KIF5c finomhangolja a mitokondriális funkciókat, sejtegészséggé alakul át (lásd alább, 3.6. fejezet) [42], és modulációja elősegíthetineuroprotekció. A fehérje-aggregátumok, mint például az amiloid-, káros hatással vannak a KIF5a stabilitására, ami károsíthatja a mitokondriális mozgást és a kút működését [154].

A retrográd fehérjék is kifejtik hatásukatneuroprotekció. Ezek a dyneinek, és különböző fehérjékből álló multiprotein komplexek, amelyek közül a p150ragasztó (dynactin1/DCNT1) a legelterjedtebb alegység. Egy diszfunkcionális dinaktin 1-es alegységet (DCTN1) használtak ALS egérmodellként, és mutációja hibás axontranszportot okoz, ami ALS-szerű fenotípushoz vezet egerekben [155,156]. A KO egerek korfüggő MN-elhalást mutatnak, amihez autofágia-blokkolás társul [157]. A DCTN1-nek egyértelmű szerepe van az autofág vakuólumok neuronális testen belüli transzportjában, és zavara amfiszóma-felhalmozódást okoz a disztális axonokban, ami AD-szerű fenotípushoz vezet [158]. A dynein adapter, a Rab-interacting lysosomal protein (RILP) kulcsfontosságú szerepet játszik az autofagoszóma biogenezisében, transzportjában, gátlása autofág folyamatok felhalmozódását okozza [44]. Összességében azt figyelték meg, hogy az MT diszfunkció, valamint a kinezin és a dynein aberráns lokalizációja lizoszómális diszfunkcióhoz vezet, ami autofagoszóma felhalmozódást és preszinaptikus disztrófiát vált ki AD-ban [159]. A DCTN1 túlzott expressziója az oszteoklasztokban megakadályozza az apoptotikus halált, ami arra utal, hogy a motorfehérjéknek más sejttípusokban és szövetekben is szerepük van a sejthalál elkerülésében [43].

Összefoglalva, az axontranszport csökkenése számos neurodegeneratív betegségben és idegrendszeri sérülések után jelentkezik. Ez a hiba az MT szerkezetének és/vagy az axonális transzporthoz szükséges molekulamotoroknak a megváltozását eredményezi [5]. A megfelelő axontranszport kritikus a neuronok normális működéséhez, és ennek a folyamatnak a károsodása hozzájárul a neuronok pusztulásához. Kimutatták, hogy a sejt transzportgépezetének fokozása akár a citoszkeleton stabilizálásával, akár a motoros fehérjeszintek/aktivitás fokozásával neuroprotektív azáltal, hogy helyreállítja a megfelelő autofágia áramlást az idegsejteken belül [5].

3.6. Mitokondriális kútfunkció

A neuronok működése az energia és a kalcium (Ca2 plusz) egyensúlyától függ, ezért a mitokondriumok teljesítménye döntő fontosságú számukra. A mitokondriumok nem statikus organellumok. Megváltoztatják alakjukat, méretüket, számukat vagy lokalizációjukat a sejten belül, és képesek egyesülni vagy osztódni hasadással, hogy alkalmazkodjanak a celluláris igényekhez. Energiát termelnek a trikarbonsav cikluson (TCA) és oxidatív foszforiláción (OXPHOS) keresztül az elektrontranszport láncon (ETC) keresztül. Az OXPHOS aktiválása ROS-hoz vezet, amely fiziológiás szinten számos funkcióval rendelkezik (differenciálódás, autofágia, immunválasz) [160] és axonális regeneráció [60]. Mindazonáltal a fiziológiát meghaladó szinteken a ROS káros, mert károsítja a lipideket, a DNS-t és a fehérjéket. Ezeket a változásokat a neurodegeneratív betegségekhez, az SCI-hez és a TBI-hez kapcsolták. A mitokondriumok az idegsejtek túlélésének alapvető szabályozójaként is működnek, mivel részt vesznek az idegsejtek halálát módosító útvonalakban.

A mitokondriumokat a citoszkeleton, a motorfehérjék és a megfelelő adaptorok szállítják a sejt körül. A neuronokban főként a Miro és Milton adapterek/trafficking kinesin-binding protein 1 (TRAK) proteinek szállítják az MT-ken [161]. Ezek a mitokondriumok neuronokon belüli mozgásai elengedhetetlenek a szinapszisokon belüli optimális fittség fenntartásához, energiatermeléshez, Ca2 plusz puffereléséhez stb. [162]. A mitokondriumok gyakran az ER közelében lokalizálódnak, és mitokondrium-asszociált ER membránokat vagy mitokondrium-asszociált membránokat (MAM) képeznek. Ezek a membrán mikrodomének reverzibilis kötelékek, amelyek együtt szabályozzák és befolyásolják számos sejtfolyamatot, például a lipidek szintézisét/transzportját, a Ca2 plusz dinamikát/jelátvitelt, az autofágiát, a mitokondriális formát és méretét, az apoptózist és az energiametabolizmust [163]. A MAM-ok megváltoznak olyan neurológiai rendellenességekben, mint az AD, PD és ALS [164]. A mitokondriumok az ATG-k csomópontjaként működnek, membránokat szállítanak az autofagoszómák kialakulásához, és modulálják az autofág áramlást [165]. A mitokondriumok is szenvednek UPR(mt)-től, és az aktivált útvonaltól függően a férgek és egerek élettartamának meghosszabbodásával hozták összefüggésbe [166], de túlaktiválódása neurodegenerációt okoz [167].

A mitokondriális diszfunkció a nem megfelelő számú mitokondriumból, a szükséges szubsztrátumok biztosításának képtelenségéből, vagy az elektrontranszport és az ATP-szintézis gépezet működési zavarából adódik. A ROS és a rokon reaktív fajok (RNS) magas szintje diszmutáz enzimekkel és antioxidánsokkal semlegesíthető [168]. Ezekben az enzimekben és bizonyos mitokondriális légzőkomplexekben változást figyeltek meg olyan neurodegeneratív betegségekben, mint az ALS és a PD [169]. A mitokondriális számban és működésben fellépő zavarok súlyosan rontják a sejt homeosztázist, és kiváltják a betegség kialakulását. Ezért a sejtek arra törekszenek, hogy fenntartsák a dinamikus egyensúlyt a mitokondriális biogenezis és a kiürülés ellentétes folyamatai között. A diszfunkcionális mitokondriumok felhalmozódása és/vagy biogenezisének elvesztése sejthalált okoz. A neurodegeneráció megelőzésére a közelmúltban alkalmazott terápiás utak célja a mitokondriális biogenezis fokozása a NAD plus [170], az epigenetikai jegyek [171] vagy az agy szerotonin tengelyének modulálásával [172]. A mitofágia által okozott diszfunkcionális mitokondriális kiürülés is eredményezneuroprotekció. A PTEN-indukált kináz 1 (PINK1) túlzott expressziója, amely elengedhetetlen a mitofágia folyamat beindításához, növeli a neuronok túlélését a HD légymodelljében [45]. Ezenkívül a NAD plusz kiegészítés csökkenti a neurotoxicitást a PD PINK1-mutáns modelljében [173].

A mitokondriumok működése térhálósodik a ROS-szel és a sejtes antioxidáns válaszokkal. Ily módon a transzkripciós faktor A nukleáris faktor eritroid eredetű faktor 2-kapcsolódó 2-es faktor (Nrf2) szabályozza a citoprotektív és méregtelenítő gének expresszióját az oxidatív stressz és az ideggyulladás elleni küzdelem érdekében, az idegi károsodások csökkentése érdekében. Ezért hatékony manipuláció lehet a betegség progressziójának késleltetésében neurodegeneratív betegségekben [174–176]. A ROS stimulációja alatt az Nrf2 disszociál a Kelch-szerű ECH-asszociált fehérjétől (Keap1), ezáltal szabályozza az antioxidáns enzimek expresszióját [177]. Leírták, hogy a Keap1 közvetíti a p62 ubikvitinációját [178]. Ha a Keap1-et leszabályozzák, a p62 felhalmozódik a sejtekben, és citotoxicitást okoz, míg túlzott expressziója elősegíti a p62 lebomlását az autofágia útvonalon keresztül. A másik oldalon a p62 aktiválja az Nrf2-t az autofágia útvonalon keresztül, hogy létrehozza a p62-Keap1-Nrf2-antioxidánsokra reagáló elem (ARE) útvonalat, és ellensúlyozza a ROS által okozott oxidatív károsodást [179 ]. Ezenkívül az Nrf2 szabályozó hurkokat képez, amelyek részt vesznek a mitokondriális biogenezis szabályozásában. A Nrf2 fokozza a peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor-gamma koaktivátor 1-alfa (PGC-1 ) és a nukleáris légzési faktor (NRF1) expresszióját, amelyek közvetlenül részt vesznek az mtDNS transzkripció szabályozásában. Végül az Nrf2 szabályozza a PINK1 expresszióját, amely kulcsszerepet játszik a mitofágia indukciójában [180], ami arra utal, hogy a sejt antioxidáns kapacitása a mitokondriumok állapotára is hatással van.

A neurodegeneratív betegségek mind az Nrf2-útvonal gátlásával, mind az autofágia diszfunkciójával kapcsolatosak, ami a ROS, az öregedő organellumok és a hibásan feltekeredett fehérjék felhalmozódásához vezet [181,182]. A neurodegeneratív betegségek sok fehérje aggregátumhoz és ROS-hoz kapcsolódnak, és indukálják a p62-Keap1-Nrf2 pozitív visszacsatolási tengelyt, amely védőmechanizmus az idegsejtekben [183,184]. A Nrf2 expressziója alacsony az AD állatmodellekben és az AD-betegek agyában [185]. A Nrf2 kötődése az ARE-hez hamarosan a betegség progressziója során következik be, ami megfelel a ROS termelés növekedésének [186]. Nrf2 neuroprotektánsok a ROS képződés és az A-mediált ROS által kiváltott toxicitás csökkentésével [187,188]. HD-ben a II. mitokondriális komplex diszfunkciója áll fenn, ami a ROS növekedését okozza [48]. A HD kezdeti fázisában a Nrf2 agonistával végzett kezelés a Keap1–Nrf2–ARE révén a létfontosságú citoprotektív gének növekedéséhez vezet az asztrocitákban és a mikrogliákban [189]. A Keap1–Nrf2–ARE útvonal kis molekulák általi aktiválása az asztrocitákban felgyorsítja a neuronok rezisztenciáját a nem excitotoxikus glutamát toxicitással szemben [46–48]. A megváltozott mitokondriumfunkció, a biogenezis és a mitofágia fontos patológiás jellemzők a PD-ben, az Nrf2 pedig egy fontos transzkripciós faktor, amely szabályozza a mitokondriális minőségellenőrzést és a homeosztázist [190]. PD-ben a Nrf2–ARE rendszer aktiválódik [191,192], és farmakológiai aktiválása megakadályozza a PD progresszióját [49,50]. Az Nrf2 aktiválása védő szerepet játszik a ROS és a szuperoxid-diszmutáz 1 (SOD1) mutáns fehérje által okozott sejthalál ellen. Ezenkívül az asztrocita Nrf2 túlzott expressziója növeli az SC MN-ek túlélését és meghosszabbítja az élettartamot SOD1 transzgenikus egerekben [51,52]. Emellett a p62 és a Keap1–Nrf2 útvonal közötti áthallás az autofágiával összefüggésben fontos szerepet játszhat a ROS eltávolításában, az oxidatív károsodás megelőzésében és az ER-stressz modulálásában az agyi ischaemia-reperfúziós sérülés során [53].

Végül, a mitokondriumok a neuronok túlélését segítik elő, mivel érzékelik a belső és külső halál iniciátorait, és olyan jelátviteli kaszkádokat indítanak el, amelyek a mitokondriumoknál konvergálnak, majd egy vagy több sejthalál útra térnek át, amelyek más típusú sejthalálhoz (például belső apoptózishoz) vezetnek. ) [193].

cistanche üzem Kr. u

4. A rendszerszintű moduláció megcélzása

4.1. Kalória korlátozás

A kalóriakorlátozás (CR) meghosszabbítja az élettartamot a különböző szervezetekben, és számos szervre védő hatást fejt ki. A CR hatással van az egész szervezetre: a szisztémás környezettől a különböző szubcelluláris populációkig. 2010-ben Kromer és munkatársai azt javasolták, hogy a CR előnyei a SIRT{1}}függő autofágiától függenek [194]. Másrészt rámutattak arra, hogy a CR neuroprotektív PD betegségben a Ghrelin-AMPK tengelyen keresztül, és az AMPK az autofágia kulcsfontosságú indukálója [195]. Tekintettel a hosszú távú CR fenntartásának nyilvánvaló lehetetlenségére, a terápiás érdeklődés felkeltette az új CR „mimetikumok” (CRM) felfedezését, amelyek utánozzák a CR fiziológiai hatásait a szervezetben [196]. Mind a CR, mind a CR-mimetikumok hatékonyságát vizsgálták AD patkánymodellekben azáltal, hogy az autofágia indukción keresztül javítják a kognitív funkciókat [197], így új terápiás lehetőségeket jelentenek a neurodegeneráció kezelésében.

4.2. Gyakorlat

A testmozgás egyre nagyobb érdeklődést mutat, mivel képes csökkenteni a patofiziológiás állapotokat, például a neuropátiás fájdalmat, vagy javítani a funkcionális eredményeket a stroke modellekben [198]. Ezenkívül lassítja a PD progresszióját a gyulladásos reakció gátlásával és az antioxidáns egyensúly fokozásával [199]. Leírják, hogy az edzés a neurotróf faktorok endogén szintjének növelésével hat [200,201]. Ezenkívül modulálja az izomhormonok szekrécióját, elősegíti az agy védőhatását, a neurogenezist és javítja az agy öregedését [202]. Valójában a közelmúltban leírták, hogy ugyanannak a hormonnak, az irisinnek van szerepe a csontképzésben [203], ami azt jelzi, hogy a testmozgás az egész szervezetre kihat.

5. Hatékony neuroprotektáns keresése: mi létezik és hová megyünk

A neurodegeneratív betegségek gyakori ismertetőjegyei többek között az UPR nem megfelelő aktiválása, az autofágiás folyamatok felhalmozódása, a mitokondriális kút működési zavara. Összességében elárasztják a neuronokat, kiváltva azok pusztulását. Egy hatékony neuroprotektánsnak korrigálnia kell ezeket a mechanizmusokat azáltal, hogy a sejtet teljes mértékben ellenállóvá teszi az öregedéssel/sértésekkel szemben. Teljesen módosítanunk kell a sejten belüli molekuláris hálózatot, a funkciók teljes helyreállítása felé tolva azt. Az olyan jóváhagyott gyógyszerek, mint a riluzol ALS-re [204], vagy a folyamatban lévő klinikai vizsgálatok, mint például a rapamicin az ALS-re [204], a spermidin és a DH [205,206], csak egy ilyen degeneratív folyamatot céloznak meg, és a neuron túlterhelt. a többiek. Bár jótékony hatást fejthetnek ki, azt javasoljuk, hogy találjunk genetikai vagy farmakológiai megközelítést különböző molekuláris útvonalak – többcélú terápia – támogatására egyetlen célpont helyett.

Bizonyos fehérjék, például a SIRT1, BIP és/vagy ATG5 specifikus túlzott expressziója elősegíti a neuronok túlélését idegsérülés után ésneuroprotekcióneurodegeneratív betegségekben. Főleg az UPR vagy autofágia hálózatok finomhangolását végzik. A SIRT1 transzgenikus egerek vagy vírusvektorok használatával történő aktiválása védelmet mutatott különböző neurodegeneratív betegségekben, mint például ALS, AD és HD [207–209], valamint idegsérülés után is [55]. A SIRT1 dezacetiláz aktivitása különböző endogén védekezési mechanizmusokat támogat: autofágiát, a PERK gyengítésével modulálja az UPR-t, és fokozza az ATF6 hasítását [23,210], anti-apoptotikus hatású, és modulálja az AKT aktivitást az anoikis gátlására [211,212]. Ezért ennek pontos modulálása fokozhatja a sejtek ellenálló képességét. Legutóbbi tanulmányunkból arra a következtetésre jutottunk, hogy a SIRT1 dezacetiláz aktivitásának modulálása elengedhetetlen csomópont a molekuláris hálózat számára a celluláris reziliencia eléréséhez [54,55]. Végül a BIP túlzott expressziója véd az aggregátumok ellen, és autofágiát és mitofagiát indukál [99], így modulációja hatékony megközelítés a különböző neuroprotektív utak klaszterezésére is.

6. Záró megjegyzések

Az endogén mechanizmusok serkentéseneuroprotekcióizgalmas terápiás utakat nyit a neurodegeneratív betegségek kezelésében vagy a szöveti homeosztázis fenntartásában neurotrauma után. Bár ez ma még feltáratlan terület, hatékonyabb orvosbiológiai eredményeket tud elérni, mint egy konkrét patofiziológiai bélyeg blokkolása. Ezért a genetikai, farmakológiai vagy szisztémás modulációs terápiákkal történő jóváhagyás késleltetheti a patológia progresszióját és javíthatja a funkcionális helyreállítást. Az optimális terápiás stratégiának magában kell foglalnia az endogén védelmi mechanizmusok konkrét modulálását a teljes hálózat újramodellezése és a védelem elérése érdekében.

A szerző közreműködése: DR-G. és SM-M.-A. megírta a kéziratot, a CC pedig kritikai áttekintést készített. Minden szerző elolvasta és elfogadta a kézirat közzétett változatát.

Finanszírozás: Ez a kutatás nem kapott külső támogatást.

Adatelérhetőségi nyilatkozat: Ebben a tanulmányban nem hoztak létre vagy elemeztek új adatokat. Az adatmegosztás erre a cikkre nem vonatkozik.

Összeférhetetlenség: A szerzők nem nyilatkoznak összeférhetetlenségről.