Kapcsolatba lépni:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Kattintson ide a cikk I. részével (Bevezetés, anyagok és módszerek) vonatkozó információkért.

A vese epiteliális célzott mitokondriális transzkripciós faktor A hiánya progresszív mitokondriális deplécióhoz vezet a súlyos cisztás betegséggel összefüggésben--II. rész

Ken Ishii^1,2,11et al.

VITA

Itt meghatározzuk a TFAM mt transzkripciós faktor kritikus funkcióját a veseszövet homeosztázisában. Kimutattuk, hogy a TFAM inaktiválása a SIX2-ben, de a HOXB7 progenitor sejtekben nem, súlyos posztnatális cisztás betegség kialakulásához vezetett, amely az mt kimerülésével és az OXPHOS-ról a glikolízis felé történő metabolikus eltolódással járt. Ezenkívül a sejtes TFAM-szint csökkenése és az mt-diszfunkció az egér és a humán PKD jellemző jellemzői.(policisztás vesebetegség), ami arra utal, hogy a TFAM aktivitás csökkenése hozzájárulhat a vese cisztás betegségének kialakulásához és/vagy módosíthatja annak kialakulását.

Az mt-betegség szindrómáiban szenvedő betegek hajlamosak a kialakulásáravesepatológia.Vesebetegségebben a helyzetben gyakran tubuláris diszfunkcióként és/vagy tubulointerstitialis betegségként nyilvánul meg, míg a vese ciszta képződése ritka.12,19 22 Bár a TFAM által szabályozott génekben, mint például az MT-CO1, 23 mutációkat azonosítottak a tubulointerstitiális betegség esetén magában a TFAM-ban nem számoltak be krónikus betegeknélvesebetegség. Mindazonáltal a krónikus vesebetegség progresszióját a közelmúltban a TFAM-aktivitás csökkenésével hozták összefüggésbe, ami az mt-stressz hatására fibrotikus és gyulladásos utak aktiválódását eredményezte.14,24 Ellentétben a hattal2-Tfam^-/-mutánsok, a Ksp-Cre által közvetített Tfam inaktivációval rendelkező egerek vesefibrózist és gyulladást14 fejlesztettek ki, de nem cisztás betegséget. A két modell közötti fenotípusos különbségek valószínűleg azt tükrözik, hogy melyik vesesejteket célozták meg, valamint a Cre-t expresszáló sejtek differenciálódási állapotát. A Ksp-Cre rekombinációt közvetít a disztális nephronban, a Henle-szegmens velős vastag felszálló végtagjában és az ureterbimbóból származó CD-ben,25, míg a Six{6}}eGFP/Cre a cap mesenchymában fejeződik ki, és nem célozza meg az uretert. bimbóból származó nefronszegmensek.16 Ezekkel a megállapításokkal összhangban az extracelluláris mátrix lerakódásának növekedése és a cisztás betegség hiánya a 15-hónapos Hoxb7-Tfam /mutánsokban; Hoxb7-A Cre a húgyhólyag-eredetű nefronszegmenseket célozza meg (S5 kiegészítő ábra).26 Ezenkívül a fejlődési stádium- és sejttípus-függőség fogalmával összhangban az a megfigyelés is, hogy a Tfam inaktiválása Nph-k használatával{16 }}A Cre (Podocin-Cre) nem eredményezett fejlődési vagy felnőttkori vese fenotípust,27 míg a hat{19}}Tfam^-/- egerekben jelentős albuminuria alakult ki.

Akteozid benneCistanchearra jópolicisztás vesebetegség

A nefron-differenciálódási hibák nem voltak teljesen váratlanok a hatban2-Tfam^-/- egereket, mert a sejtdifferenciálódás összefüggésbe hozható az OXPHOS-ra való fokozott támaszkodással az ATP-termelésben, míg a differenciálatlan pluripotens sejtek az energiaigény kielégítése érdekében a glikolízist részesítik előnyben az OXPHOS-szal szemben.28 Az OXPHOS-aktivitás fokozatos elvesztése önmagában milyen mértékben járult hozzá a cisztogenezishez hatban{{1} }Tfam^-/-mutánsok további vizsgálatot igényelnek. A legújabb tanulmányok kimutatták, hogy a PKD mutációi(policisztás vesebetegség)1, amelyek az ADPKD esetek 85 százalékáért felelősek,29 fokozott glikolitikus fluxussal járnak együtt.30 Ennek a megállapításnak a patofiziológiai és terápiás jelentősége azonban nem teljesen világos, mivel a glükózmegvonásnak a ciszták proliferációjára és a PKD progressziójára gyakorolt ​​hatásai ellentmondásosak. 31,32.

Bár nem állítjuk, hogy a TFAM diszfunkció elsődleges esemény a PKD kialakulásában(policisztás vesebetegség), vizsgálataink felvetik annak lehetőségét, hogy a TFAM diszfunkció hozzájárulhat a patogeneziséhez és/vagy progressziójához. Kimutattuk, hogy a TFAM fehérje szintje csökken az egér és a humán PKD szövetekből származó cisztákat bélelő epiteliális sejtekben, és azt találtuk, hogy hat{0}}Tfam^-/- A szövetek közös molekuláris jellemzőkkel rendelkeznek a PKD-vel(policisztás vesebetegség)cisztogenezishez kapcsolódó szövetek. A kóros csillóműködés szerepet játszik a vese cisztás betegségeinek patogenezisében.29,33,34 Bár egyes PKD-k esetében a csillók hiányáról számoltak be.(policisztás vesebetegség)állatmodellek,35,36 csilló képződik a Pkd1-ben^-/-hámsejtek37, és a Six vese cisztáiban is kimutatták őket2-Tfam^-/- egerek (S3 kiegészítő ábra). Számos, a cisztogenezishez kapcsolódó jelátviteli útvonal vesz részt a csillókhoz kapcsolódó jelátvitelben. Ezek közé tartozik a mitogén által aktivált protein kináz/extracelluláris szignál által szabályozott kináz jelátvitel és a b-catenin által szabályozott útvonalak.33 Mind a p-ERK, mind a b-catenin szintje megemelkedett hatban2-Tfam^-/- vese, ami arra utal, hogy ezek az útvonalak aktiválódtak. Ezek az eredmények összhangban vannak a humán ADPKD sejtekben és számos egér PKD-ben végzett megfigyelésekkel(policisztás vesebetegség)modellek.38–43.

A peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor-gamma koaktivátor 1a (PGC{3}}a), a TFAM upstream transzkripciós szabályozója és az mt biogenezisének mozgatórugója csökkent az ADPKD-s betegekből izolált sejtvonalakban, és magán a TFAM-on kívül potenciális terápiás célpontot jelentenek a PKD számára(policisztás vesebetegség). A PGC{0}}expresszió csökkentését javasolták a ciszták proliferációjának elősegítésére a PKD fokozott mt-szuperoxid-termelése miatt(policisztás vesebetegség)1-hibás sejtek.44 Bár modellünkben nem mértük az mt ROS termelést, más sejttípusokban a szövetspecifikus TFAM inaktiváció az mt ROS termelés csökkenésével és nem növekedésével járt együtt.9 A PGC mellett -1a/TFAM tengely, a legújabb tanulmányok rávilágítottak a hipoxia és a hipoxia által indukálható faktorút lehetséges szerepére az mt betegségek terápiájában.45,46 A hipoxiával összefüggő útvonalak milyen mértékben használhatók terápiásan a kezelésre Az mt diszfunkcióval kapcsolatos betegségek, például a PKD további vizsgálatokat igényel.

Összefoglalva, adataink azt mutatják, hogy a TFAM mt transzkripciós faktor szükséges a normál nefron-differenciálódáshoz, és hogy a TFAM aktivitás elvesztése a vese epiteliális sejtjeiben reprodukálja a PKD-vel kapcsolatos molekuláris és metabolikus jellemzőket.(policisztás vesebetegség). Eredményeink erős indoklást adnak az mt egészségének és funkciójának cisztogenezisben betöltött szerepének további vizsgálatához. Javasoljuk, hogy a mt egészség javítását célzó terápiás stratégiák előnyösek lehetnek a PKD-s betegek kezelésében(policisztás vesebetegség).

7. ábra|A mitokondriális transzkripciós faktor A (TFAM) expressziója a betegek vese cisztáibanpolicisztás vesebetegségcsökken. (a) Reprezentatív képek formalinnal fixált paraffinba ágyazott metszetekről normál emberi vesékből és vesékbőlpolicisztás vesebetegség(PKD) betegek immunhisztokémiával a TFAM expressziójára, immunfluoreszcenciával (IF) a feszültségfüggő anion-szelektív csatorna 1 (VDAC) expressziójára, valamint RNS fluoreszcens in situ hibridizációval a mitokondriálisan kódolt citokróm c oxidáz 1 (MT-CO1) és mitokondriálisan kódolt ATP szintáz membrán 6-os alegység (MT-ATP6) mRNS expressziója. A nyilak azonosítják a cisztát bélelő hámsejteket, a számjelek a ciszta luminát, a csillagok pedig a glomerulusokat. =100 mm-es sáv alacsony nagyítású képekhez, 10 mm-es nagyítású képekhez. (b) Reprezentatív 3-dimenziós strukturált megvilágítási mikroszkópos képek az emberi PKD-ről (policisztás vesebetegség)vesemetszeteket IF-fel analizáltunk VDAC expresszióra. 4', 6-diamidino-2-fenilindolt (DAPI) használtunk a magfestéshez (kék fluoreszcencia). A szaggatott vonalak a tubulusokat jelölik, a számjelek pedig a csőszerű vagy cisztás luminátot. A mitokondriális (mt) térfogatot az Imaris szoftverrel (n=5) határoztuk meg. Bar=4 mm. Az adatokat átlag plusz -SEM-ként ábrázoltuk, és Student-féle t-próbával elemeztük. *P < 0.05.="" a="" kép="" megtekintésének="" optimalizálásához="" tekintse="" meg="" a="" cikk="" online="" változatát="" a="" www.kidney-international.org="">

Cistanchearra jópolicisztás vesebetegség

MÓD

A feltételes Tfam allél generálását máshol írták le.9 Az egérvonalak és a kísérleti módszerek részletes leírása a Kiegészítő módszerek és anyagok részben található. Az RNAseq adatkészletek a következő címen vannak megosztva: geo@ncbi.nlm.hih.gov(hozzáférési szám: GSE147189).

Statisztikai analízis

Az adatokat átlagos SEM-ként adjuk meg. A statisztikai elemzéseket Prism 6 szoftverrel (GraphPad Software Inc., San Diego, CA) végeztük a Student-féle t-teszt segítségével. A túlélést Kaplan-Meier módszerrel elemeztük, a csoportokat pedig log-rank teszttel hasonlítottuk össze. A 0,05-nél kisebb P értékeket statisztikailag szignifikánsnak tekintettük.

Tanulmányi jóváhagyás

Az egerekkel végzett összes eljárást az Országos Egészségügyi Intézet élő állatok felhasználására és gondozására vonatkozó irányelveinek megfelelően hajtották végre, és jóváhagyta a Vanderbilt Egyetem Intézményi Állatgondozási és -használati bizottsága.

KÖZZÉTÉTEL

Egyik szerző sem nyilatkozott egymással versengő érdekekről.

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS

A VHH-t a Vanderbilt Egyetem Krick-Brooks Nefrológiai Tanszéke, a National Institutes of Health R01-DK101791 és R01-DK081646 ösztöndíjai, valamint a Veteránügyi Minisztérium 1I01BX002348 érdemdíja támogatja. További támogatást nyújtottak a National Institutes of Health R01-DK103033 (PVT), R01-DK108433 (MS) és R01-DK56942 (ABF) támogatások; Vanderbilt O'BrienjeVeseCenter (P30-DK114809); Vanderbilt's Diabetes Research and Training Center (P30-DK20593); a Vanderbilt Egyetemi Orvosi Központ digitális szövettani megosztott erőforrásának magja (www.mc.vanderbilt.edu/dhsr); a Translational Pathology Shared Resource mag (P30-CA68485); a Vanderbilt Mouse Metabolic Phenotyping Center (U24-DK059637); és az S10-OD023475 megosztott műszerezési támogatás. A Haase laborban végzett munkával kapcsolatos információk a www.haaselab.org oldalon találhatók.

A SZERZŐ HOZZÁJÁRULÁSAI

A projektet a VHH fogta fel. A KI, a HK és a VHH tervezte a kutatási tanulmányokat, elemezte és értelmezte az adatokat, megírta a kéziratot, és ábrákat készített. KI, HK, NG, KT, AL, CT, OD és CRB végzett kísérleteket, és adatokat gyűjtött és elemzett. Az MS, az NSC és a PVT egérreagenseket és egérszöveteket, valamint fogalmi bevitelt biztosítottak, és segítettek az adatok értelmezésében. Az ABF és a MEK emberi szöveteket biztosítottak.

Cistanchearra jópolicisztás vesebetegség

KIEGÉSZÍTŐ ANYAG

Kiegészítő fájl (PDF)

S1 ábra. Az 1. ábrához kapcsolódik. A heterozigóta Tfam inaktiválása SIX2 progenitor sejtekben nem kapcsolódik avesebetegség. Formalinnal rögzített, paraffinba ágyazott reprezentatív képek láthatókvese sections from Cre littermate control and heterozygous Six2-Tfam β/ mice at (A) 3 months of age and (B) >10 months of age. Sections were stained with alcian blue/periodic acid–Schiff (AB-PAS) and analyzed by immunohistochemistry (IHC) for a smooth muscle actin (ACTA2) expression. Asterisks depict glomeruli. Bars ¼ 100 mm. Right panels show blood urea nitrogen (BUN) levels and renal mt DNA content in Cre littermate control and Six2-Tfamþ/mutant mice at 3 months of age (n ¼ 5 and 6, respectively) and age>10 hónap (n =4, illetve 3). Az adatok átlagosan 0,01-ként vannak ábrázolva. SEM és a 2-farokú Student-féle t-teszttel elemeztük; **P<>

S2 ábra. 1. ábrához társítva.Tfam^-/- a vese ciszták Six{0}}eGFP/Cre expressziójú sejtekből származnak. Az ábrán Six2-mT/mG formalinnal rögzített, paraffinba ágyazott vesemetszeteinek reprezentatív képei láthatók;Tfam^-/-az egereket immunfluoreszcenciával (IF) elemeztük a fokozott zöld fluoreszcens fehérje (eGFP) és a tdTomato vörös fluoreszcens fehérje elleni antitestekkel. Az eGFP kifejezés az mT/mG Cre-riporter allél hat2- eGFP/Cre által közvetített rekombinációját jelzi. (A) A tdTomato és/vagy az eGFP expressziójának IF-analízise inveseP7, P14 és P29 korban. A csillagok hat2-eGFP/Cre-célzott eGFP-t expresszáló sejtből származó nagy cisztákat ábrázolnak (zöld fluoreszcencia); a számjelek 2 kis cisztát ábrázolnak, amelyek nem célzott, td-paradicsomot expresszáló sejtekből származnak (vörös fluoreszcencia). A piros nyilak az eGFP-negatív sejteket ábrázolják (nincs rekombináció). A fehér nyilak az eGFP-pozitív ciszta-bélelő sejteket ábrázolják (rekombinációt jelez). Bar=100 mm. (B) A TFAM-expresszió elemzése IF segítségével a Cre-kontrollban és a Six-ben{10}}Tfam^-/-mutánsok P7 korban. A fehér nyilak TFAM-pozitív csőszerű struktúrákat ábrázolnak (vörös fluoreszcencia). gl, glomerulus. bár=25μm.

S3 ábra. 1. ábrához társítva.Tfam^-/- vesefokozott proliferatív aktivitás jellemzi. (A) Reprezentatív képek a Cre alomtárs kontroll és a Six vesemetszeteiről2-Tfam^-/-A P14 korú egereket Ki67 expresszióra elemeztük immunhisztokémiai módszerrel (IHC). A piros nyilak a Ki67-pozitív sejteket ábrázolják a kontroll és aTfam^-/- veses. Bar =100 mm. (B) Az ERK, a foszfo-ERK (p-ERK) és a b-catenin expressziójának immunblot analízisevesea Cre alomtárs kontrollból és hat 2- Tfam/mutáns egérből származó homogenátumok P14 éves korban. (C) Hasított kaszpáz 3 kifejezések formalinban fixált, paraffinba ágyazottveseszakaszok a Cre alomtárs kontrolltól és a Six{0}}mT/mG-től;Tfam^-/- P14 korú egerek IHC-vel elemezve. Piros pontokat helyeztünk a hasított kaszpáz 3-pozitív sejtekre, hogy szemléltessük a szövetek eloszlását kis teljesítményű nagyítással. A piros nyilak a hasított kaszpáz 3-pozitív sejteket ábrázolják a nagy teljesítményű nagyítású képeken. Rudak =1 mm (fent) és 100 mm (alul). (D) Ciliális axoném jelölés immunfluoreszcenciával anti-acetilált a-tubulin festéssel. Formalinnal rögzített, paraffinba ágyazott reprezentatív képek láthatókveseszakaszok a Cre alomtárs kontrolltól és a Six-től2-Tfam^-/- mutáns egerek P14 korban. A #, ##, ### kis-, közepes-, illetve nagyméretű cisztákat ábrázol. A fehér nyilak csillókat ábrázolnak. Rudak =100 mm (fent) és 10 mm (alul).

S4 ábra. A 2. ábrához kapcsolódik. A Tfam inaktiválása a SIX2 vonalban gátolja a nephron érését. Formalinnal rögzített, paraffinba ágyazott reprezentatív képek láthatókveseszakaszok a Cre alomtárs kontrolltól és a Six-től2-Tfam^-/- mutáns egerek P{{{{10}}}, P7 és P14 (n=4–6) életkorban. A metszetet lektin hisztokémiával elemeztük lotus tetragonolobus (LTL) lektin és Dolichos biflorus agglutinin (DBA) lektin felhasználásával. A Wilms tumor 1 (WT1) fehérje expresszióját immunfluoreszcenciával elemeztük. Az LTL- és DBA-tubulusokkal rendelkező területeket ImageJ-vel (National Institutes of Health, Bethesda, MD) számszerűsítettük; a glomerulusok számát manuálisan számoltuk meg. A fehér nyilak az LTL-lel vagy DBA-val reagáló nefronokat, a csillagok pedig a glomerulusokat ábrázolják. Rudak ¼ 100 mm. Az adatokat átlagos SEM-ként ábrázoltuk, és 2-végű Student-féle t-teszttel elemeztük. **P < 0,01.="" ***p=""><>

Cistanchearra jópolicisztás vesebetegség

S5 ábra. A 2. ábrához kapcsolódik. A Tfam inaktiválása HOXB7 progenitor sejtekben nem eredményez ciszta fejlődést. (A) Formalinnal rögzített, paraffinba ágyazott reprezentatív képek láthatókveseszakaszok 3-hónapos heterozigóta Hoxb7-Tfamþ/ és Hoxb7-Tfam^-/- mutáns egerek. A metszeteket Masson trikrómmal (MTrikróm) megfestettük, és immunfluoreszcenciával (IF) analizáltuk a tdTomato (TDT) és a citokróm oxidáz IV (COX IV) expresszióját. A számjelek kitágult tubulusokat ábrázolnak az MTrikróm-festett metszetekben, a csillagok pedig a tdT-pozitív HOXB7 progenitor sejtekből származó gyűjtőcsatornákat. (B) 3-hónapos heterozigóta Hoxb7-Tfam formalinnal rögzített, paraffinba ágyazott vesemetszeteinek IF és RNS fluoreszcens in situ hibridizációs (RNS-FISH) képei^-/-és a Hoxb7-Tfam^-/- mutáns egerek. A metszeteket tdT és AQP2 fehérje expresszióra elemeztük IF és tdT RNS segítségével, valamint mitokondriálisan kódolt citokróm c oxidáz 1. alegység (mt-Co1) RNS expresszióját RNA-FISH segítségével. A csillagok TD-t ábrázolnak, amely tubulusokat (gyűjtőcsatornákat) expresszál. Hoxb-ban7-Tfam^-/- a mutáns egerek tdT-t expresszáló tubulusai nem expresszálnak AQP2-t és mt-Co1-et. Bar =100 mm. (C) Reprezentatív képek aveseszakaszok a 15-month-old control és a Hoxb{2}} szolgáltatásbólTfam^-/-MTrikrómmal festett egerek. Bar =100 mm. Jobb panel, vér karbamid-nitrogén (BUN) a Cre alomtárs kontrollegerektől és a Hoxb-tól7-Tfam^-/- mutánsok (egyenként n=6). Az adatok átlagos SEM-ként vannak ábrázolva, és 2-végű Student-féle t-teszttel elemeztük őket.

S6 ábra. A 3. ábrához kapcsolódik. A nefronszegmens marker expressziójának hiánya a hatból származó cisztákban2-Tfam^-/- vese. Reprezentatív képek formalinnal fixált, paraffinba ágyazottveseszakaszok Six{0}}mT/mG-tól;Tfam^-/- egerek P14 korban. A metszeteket immunfluoreszcenciával elemeztük fokozott zöld fluoreszcens fehérjére (eGFP), megalinra, uromodulinra, tiazid-érzékeny nátrium-klorid kotranszporterre (NCC) és akvaporin 2-re (AQP2) specifikus antitestekkel. Az egyesített képek a jobb oldalon láthatók. A nyilak a megfelelő nefronszegmens markereket kifejező csőszerű struktúrákat jelzik. bár=100μm.

S7 ábra. A 4. ábrához kapcsolódik.Csapat^-/- hámsejtekben hiányzik az MT-CO1. (A) Formalinnal rögzített, paraffinba ágyazott reprezentatív képek láthatókveseszakaszok Six{0}}mT/mG-tól;Tfam^-/- egerek P7 korban. A vesemetszeteket immunfluoreszcenciával elemeztük a fokozott zöld fluoreszcens fehérje (eGFP) és a mitokondriálisan kódolt citokróm c oxidáz 1. alegység (MT-CO1) expressziója szempontjából. Az eGFP expresszió az mT/mG Cre-riporter allél hat2-eGFP/Cre által közvetített rekombinációját jelzi. A csillagok eGFP-negatív tubulusokat ábrázolnak (nincs rekombináció), amelyek MT-CO1-et expresszálnak; A számjelek eGFP-pozitív tubulusokat (rekombinált) ábrázolnak, amelyek nem expresszálnak MT-CO1-et, ami a TFAM funkció elvesztését jelzi. Bár =100μm.

S8 ábra. Az 5. ábrához kapcsolódik. A Tfam inaktiválása SIX2 sejtvonalbeli sejtekben megváltoztatja a metabolikus gének expresszióját. Az RNAseq segítségével az egész genomra kiterjedő RNS expressziós analízist a Cre-kontroll alomtárstól és hat2-Tfam^-/- mutáns egerek P7 korban. Az ábrán hőtérképek láthatók, amelyek az oxidatív foszforilációban, glikolízisben, glükóztranszportban, zsírsav-anyagcserében és trikarbonsavciklusban részt vevő gének expressziós mintázatában bekövetkezett változásokat mutatják be (mindegyik n=4).

S9 ábra. A 6. ábrához kapcsolódik. A TFAM expressziója csökken a Cyscpk/cpk vesecisztákban. (A) Az ábrán a Cys formalinnal rögzített, paraffinba ágyazott vesemetszeteinek reprezentatív képei láthatók.^cpk/cpkegerek P18 éves korukban. A metszeteket RNS fluoreszcens in situ hibridizációval elemeztük a mitokondriálisan kódolt citokróm c-oxidáz 1. alegység (mt-Co1) és a mitokondriálisan kódolt ATP szintáz membrán 6. alegység (mt-Atp6) expressziója, valamint immunfluoreszcenciával (IF) a feszültségfüggő csatorna és ion-szelektív csatorna kimutatására. 1 (VDAC) expresszióját, és lektin hisztokémiával lótusz tetragonolobus lektinnel (LTL). A fehér nyilak a cisztát bélelő hámsejteket, a szaggatott vonalak a cisztát bélelő hámsejteket, a számjelek pedig a ciszta luminátot ábrázolják. Rúd ¼ 100 mm (kis teljesítményű nagyítás) és 10 mm (nagy teljesítményű nagyítás). (B) 3D strukturált megvilágító mikroszkóp (3D SIM) vad típusú alomtársrólveseP18 évesen. Az ábrán LTL-lel megfestett és IF-vel elemezhető vesemetszetek reprezentatív képei láthatók a citokróm c-oxidáz IV. alegység (COX IV) és a VDAC expresszió szempontjából. ¼ 10 mm-es rúd (kis teljesítményű nagyítású képek) és 2 mm-es (nagy teljesítményű nagyítású képek). A csillag egy intersticiális sejtmagot jelöl.

S10 ábra. A 7. ábrával összefüggésben. A TFAM expressziója csökken a betegek vese cisztáibanpolicisztás vesebetegség. Relatív TFAM expressziós szintek vese cisztában 5 betegtőlpolicisztás vesebetegségimmunhisztokémiával értékelték (n=5). Az alacsony vagy magas TFAM-expresszióval rendelkező ciszták aránya látható a cisztát burkoló epitéliumban. A metszetenként megszámolt ciszták száma fehéren látható.

Cistanchea termékek jókpolicisztás vesebetegség

Kivonat a következőkből: „A vese epiteliális célzott mitokondriális transzkripciós faktor A hiánya súlyos cisztás betegséggel járó progresszív mitokondriális deplécióhoz vezet” Ken Ishii1,2,11 et al.

---VeseInternational (2021) 99, 657–670

IRODALOM

1. West AP, Shadel GS. Mitokondriális DNS a veleszületett immunválaszokban és a gyulladásos patológiában. Nat Rev Immunol. 2017;17:363–375.

2. Chandel NS. A mitokondriumok, mint jelzőszervecskék evolúciója. Cell Metab. 2015;22:204–206.

3. Campbell CT, Kolesar JE, Kaufman BA. A mitokondriális transzkripciós faktor A szabályozza a mitokondriális transzkripció iniciációját, a DNS-csomagolást és a genom kópiaszámát. Biochim Biophys Acta. 2012;1819:921–929.

4. Kukat C, Larsson NG. Az mtDNS megfordul a mitokondriális nukleoid számára. Trends Cell Biol. 2013; 23:457–463.

5. Taanman JW. A mitokondriális genom: szerkezet, transzkripció, transzláció és replikáció. Biochim Biophys Acta. 1999;1410:103–123.

6. Larsson NG, Wang J, Wilhelmsson H és mtsai. Az A mitokondriális transzkripciós faktor szükséges az mtDNS fenntartásához és az embriogenezishez egerekben. Nat Genet. 1998;18:231–236.

7. Larsson NG, Rustin P. Légúti láncbetegség állatmodellei. Trends Mol Med. 2001;7:578–581.

8. Torraco A, Diaz F, Vempati UD és mtsai. Az oxidatív foszforilációs hibák egérmodellei: hatékony eszközök a mitokondriális betegségek patobiológiájának tanulmányozására. Biochim Biophys Acta. 2009;1793:171–180.

9. Hamanaka RB, Glasauer A, Hoover P, et al. A mitokondriális reaktív oxigénfajták elősegítik az epidermális differenciálódást és a szőrtüszők fejlődését. Sci Signal. 2013;6:ra8.

10. Vernochet C, Mourier A, Bezy O és munkatársai. A TFAM zsírspecifikus deléciója növeli a mitokondriális oxidációt, és megvédi az egereket az elhízástól és az inzulinrezisztenciától. Cell Metab. 2012;16:765–776.

11. Hall AM, Unwin RJ, Hanna MG és társai. Vesefunkció és mitokondriális citopathia (MC): több kérdés, mint válasz? QJM. 2008;101:755–766.

12. Emma F, Montini G, Parikh SM és munkatársai. Mitokondriális diszfunkció öröklött vesebetegségben és akut vesekárosodásban. Nat Rev Nephrol. 2016;12: 267–280.

13. Kang I, Chu CT, Kaufman BA. A TFAM mitokondriális transzkripciós faktor a neurodegenerációban: új bizonyítékok és mechanizmusok. FEBS Lett. 2018;592:793 811.

14. Chung KW, Dhillon P, Huang S és mtsai. A mitokondriális károsodás és a STING útvonal aktiválása vesegyulladáshoz és fibrózishoz vezet. Cell Metab. 2019;30:784–799.e785.

15. Kis MH, McMahon AP. Az emlős vesefejlődése: alapelvek, haladás és előrejelzések. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2012;4:a008300.

16. Kobayashi A, Valerius MT, Mugford JW és társai. A Six2 meghatározza és szabályozza a multipotens önmegújuló nephron progenitor populációt az emlős vese fejlődése során. Sejt őssejt. 2008;3:169–181.

17. Wredenberg A, Wibom R, Wilhelmsson H és mtsai. Megnövekedett mitokondriális tömeg mitokondriális myopathiás egerekben. Proc Natl Acad Sci US A. 2002;99:15066–15071.

18. Guder WG, Ross BD. Az enzimek eloszlása ​​a nefron mentén. Kidney Int.1984;26:101–111.

19. Guery B, Choukroun G, Noel LH ​​és mtsai. A szisztémás érintettség spektruma vesekárosodással és mitokondriális tRNS (Leu) génmutációval járó felnőtteknél. J Am Soc Nephrol. 2003;14:2099–2108.

20. O'Toole JF, Liu Y, Davis EE és munkatársai. A mitokondriális fehérjét kódoló XPNPEP3 mutációval rendelkező egyéneknél nephronophthisis-szerű nefropátia alakul ki. J Clin Invest. 2010;120:791–802.

21. Alston CL, Morak M, Reid C és mtsai. Egy új mitokondriális MTND5 frameshift mutáció, amely izolált I-komplex hiányt, veseelégtelenséget és myopathiát okoz. Neuromusculáris rendellenesség. 2010;20:131–135.

22. Finsterer J, Scorza FA. Az elsődleges mitokondriális rendellenességek vese megnyilvánulásai. Biomed Rep. 2017;6:487–494.

23. Fervenza FC, Gavrilova RH, Nasr SH és társai. CKD egy új mitokondriális DNS-mutáció miatt: esettanulmány. Am J Kidney Dis. 2019;73:273–277.

24. Huang S, Park J, Qiu C és munkatársai. A Jagged1/Notch2 a Tfam által közvetített metabolikus átprogramozáson keresztül szabályozza a vesefibrózist. PLoS Biol. 2018;16:e2005233.

25. Shao X, Somlo S, Igarashi P. Epithelial-specific Cre/lox rekombináció a fejlődő vese- és húgyúti traktusban. J Am Soc Nephrol.2002;13:1837–1846.

26. Yu J, Carroll TJ, McMahon AP. A Sonic Hedgehog szabályozza a mezenchimális sejtek proliferációját és differenciálódását az egér metanefris vesében. Fejlődés. 2002;129:5301–5312.

27. Brinkkoetter PT, Bork T, Salou S et al. Az anaerob glikolízis a mitokondriális metabolizmustól és dinamikától függetlenül fenntartja a glomeruláris filtrációs gátat. Cell Rep. 2019;27:1551–1566.e1555.

28. Wanet A, Arnould T, Najimi M és mtsai. A mitokondriumok, az anyagcsere és az őssejtsors összekapcsolása. Stem Cells Dev. 2015;24:1957–1971.

29. Guay-Woodford LM. Cisztás vesebetegségek: a csilló/centroszóma komplexen különböző fenotípusok konvergálnak. Pediatr Nephrol. 2006;21:1369–1376.

30. Rowe I, Chiaravalli M, Mannella V és társai. A policisztás vesebetegség hibás glükózanyagcseréje új terápiás stratégiát azonosít. Nat Med.2013;19:488–493.

31. Warner G, Hein KZ, Nin V és társai. Az élelmiszer-korlátozás javítja a policisztás vesebetegség kialakulását. J Am Soc Nephrol. 2016;27:1437–1447.

32. Chiaravalli M, Rowe I, Mannella V és mtsai. 2-A dezoxi-d-glükóz javítja a PKD-t(policisztás vesebetegség)progresszió. J Am Soc Nephrol. 2016;27:1958–1969.

33. Hildebrandt F, Benzing T, Katsanis N. Ciliopathies. N Engl J Med. 2011; 364: 1533–1543.

34. Harris PC, Torres VE. Genetikai mechanizmusok és jelátviteli útvonalak autoszomális domináns policisztás vesebetegségben. J Clin Invest. 2014;124:2315–2324.

35. Pazour GJ, Dickert BL, Vucica Y et al. A Chlamydomonas IFT88 és egérhomológja, a policisztás vesebetegség génje, a tg737 szükséges a csillók és flagellák összeállításához. J Cell Biol. 2000;151:709–718.

36. Lin F, Hiesberger T, Cordes K et al. A kinezin-II alegység vese-specifikus inaktiválása gátolja a vese ciliogenezist és policisztás vesebetegséget okoz. Proc Natl Acad Sci US A. 2003;100:5286–5291.

37. Nauli SM, Alenghat FJ, Luo Y és mtsai. Az 1-es és 2-es policisztinek a vesesejtek elsődleges csillójában mechanoszenzációt közvetítenek. Nat Genet. 2003;33:129–137.

38. Saadi-Kheddouci S, Berrebi D, Romagnolo B és mtsai. A policisztás vesebetegség korai kialakulása a béta-katenin gén aktivált mutánsát expresszáló transzgenikus egerekben. Onkogén. 2001;20:5972–5981.

39. Yamaguchi T, Nagao S, Wallace DP és munkatársai. A ciklikus AMP aktiválja a B-Raf-ot és az ERK-t az autoszomális domináns policisztás vesék ciszta epiteliális sejtjeiben. Kidney Int. 2003;63:1983–1994.

40. Nagao S, Yamaguchi T, Kusaka M és mtsai. Az extracelluláris szignál által szabályozott kináz vese aktiválása autoszomális domináns policisztás vesebetegségben szenvedő patkányokban. Kidney Int. 2003;63:427–437.

41. Qian CN, Knol J, Igarashi P, et al. Cisztás vese neoplázia az APC feltételes inaktiválását követően egér vese tubuláris epitéliumában. J Biol Chem. 2005;280:3938–3945.

42. Omori S, Hida M, Fujita H, et al. Az extracelluláris szignál által szabályozott kináz gátlás lelassítja a betegség progresszióját policisztás vesebetegségben szenvedő egerekben. J Am Soc Nephrol. 2006;17:1604–1614.

43. Shibazaki S, Yu Z, Nishio S et al. Cisztaképződés és az extracellulárisan szabályozott kináz útvonal aktiválása a PKD vese-specifikus inaktiválása után(policisztás vesebetegség)1. Hum Mol Genet. 2008;17:1505–1516.

44. Ishimoto Y, Inagi R, Yoshihara D, et al. A mitokondriális abnormalitás elősegíti a ciszták képződését autoszomális domináns policisztás vesebetegségben. Mol Cell Biol. 2017;37:e00337-17.

45. Jain IH, Zazzeron L, Goli R és munkatársai. A hipoxia a mitokondriális betegségek terápiájaként. Tudomány. 2016;352:54–61.

46. ​​Ferrari M, Jain IH, Goldberger O et al. A hipoxia-kezelés visszafordítja a neurodegeneratív betegséget a Leigh-szindróma egérmodelljében. Proc Natl Acad Sci US A. 2017;114:E4241–E4250.