Mi a Cistanche játék szerepe a veseátültetésben részesülő betegeknél?

Akut vesekárosodás B-sejtes limfóma kiméra antigénreceptor T-sejt terápiáját követően vesetranszplantált recipiensben

további információ:ali.ma@wecistanche.com

Kulcsszavak:akutvesesérülés, kiméraantigénreceptor, vesetranszplantált recipiens, vese

HÁTTÉR

Az anti-CD19 kiméra antigén receptor T-sejtes terápia egy újabb és hatékonyabb terápiás lehetőség, amelyet relapszusos/refrakter akut limfoblasztos leukémiában és diffúz nagy B-sejtes limfómában szenvedő betegek számára engedélyeztek.Akutvesesérülésa kiméra antigénreceptor T-sejt terápia szövődménye, amely avesekudarc. A legtöbb esetben úgy gondolják, hogy ez a citokin felszabadulási szindróma miatti hemodinamikai változásokkal áll összefüggésben. AveseEbben a klinikai forgatókönyvben általában nem végeznek biopsziát. Beszámolunk avesetranszplantációbefogadóa 40-es éveiben járó, transzplantáció utáni B-sejtes limfoproliferatív rendellenességet alakított ki, amely ellenálló a hagyományos kezelésekkel szemben, és együttérző kezelésként anti-CD19 kiméra antigén receptor T-sejt terápiát kapott. A kiméra antigénreceptor T-sejt infúziót követő 12. naptól klinikai tünetek hiányában a glomeruláris filtrációs ráta progresszív csökkenése.vesegraft történt. Az ezt követő allograft biopszia enyhe tubulointerstitialis limfocita beszűrődést mutatott, ami a Banff-féle határelváltozások kategóriába sorolható, és egy akut immunallergiás tubulointerstitialis nephritishez hasonlított. Sem kiméra antigénreceptor T-sejteket, sem limfómás B-sejteket nem mutattak ki a graft sejtinfiltrátumban, ami arra utal, hogy avesesérülés. HabárveseA graft funkciója részben helyreállt a szteroidterápia után, a poszttranszplantációs limfoproliferatív rendellenesség előrehaladt, és a beteg 7 hónappal később meghalt.

Cistanchearra jóakutvesesérülésavesetranszplantációbefogadó

Kattintson a Cistanche vitaminbolthoz és a Cistanche vesebetegséghez

BEVEZETÉS

A poszttranszplantációs limfoproliferatív rendellenesség ritka, de súlyos szövődmény a szervátültetés után. 1 A kezelés magában foglalja az immunrendszer csökkentését vagy megvonását.

szuppresszió, majd rituximab kemoterápiával vagy anélkül. 2,3 Azok a transzplantált recipiensek, akik nem reagálnak vagy visszaesnek a hagyományos kezelések után, rossz prognózisúak. 4 A CD19 felszíni antigén ellen irányuló kiméra antigénreceptor T-sejtek az autológ adoptív transzfer sejtterápia új típusát képviselik, amelyet jelenleg jóváhagytak a relapszusos/refrakter diffúz nagy B-sejtes limfóma és más hematológiai rosszindulatú daganatok kezelésére. 5-8 A citokinfelszabadulási szindrómán és a neurotoxicitáson kívül 910 egyéb nemkívánatos eseményt írtak le, köztükakutvesesérülésés elektrolitszint-rendellenességek. 11 A közelmúltban számos szilárd szervtranszplantált recipiensről számoltak be, akiket kiméra antigén receptor T-sejt terápiával kezeltek. 12 Leírjuk az a esetetvesetranszplantációbefogadóakiknél súlyosakutvesesérüléskiméra antigén receptor T-sejt terápia után. Avesebiopsziát végeztek, ami segített tisztázni ennek az egyedülálló esetnek a patogenezisét.

ESETLEÍRÁS

A vesetranszplantációbefogadóin his 40s was diagnosed with monomorphic type B-cell posttransplant lymphoproliferative disorder approximately 18 years after transplantation; induction therapy included basiliximab. He had a large abdominal mass and supraclavicular lymphadenopathy but no additional organ involvement was detected with staging positron emission tomography-computed tomography. He was classified with Ann Arbor stage IVB disease, with an international prognostic score of 2. Histologic characterization of malignant cells showed the following: CD20+, CD79+, CD10+, bcl6+, bcl2+, p53+, c-myc+, CD3−, and CD5−. Additionally, Epstein-Barr virus-encoded small RNA and human herpesvirus-8 were negative. Fluorescence in situ hybridization was positive for BCL2 but negative for either BCL6 or c-MYC. Ki67 expression was >80 százalék. ennek az egyedi esetnek a patogenezise.

Az immunszuppresszió csökkent, a takrolimusz everolimuszra váltott, és a mikofenolát-mofetil adagja 5{20}} százalékra csökkent. Hetente négy alkalommal adták be a rituximab infúziót. A betegség progressziója miatt ezt követően 3 ciklus R-CHOP (rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin-hidroklorid, vinkrisztin-szulfát és prednizon) immunkemoterápiát kapott. Az everolimusz mennyiségét 50 százalékra csökkentették, és a mikofenolát-mofetil-terápiát leállították. A betegség fennmaradása miatt 2 ciklusos R-GDP (rituximab, gemcitabin, dexametazon és ciszplatin) immunkemoterápiás intenzifikációs kezelést alkalmaztak, és a napi 5 mg prednizon kivételével az immunszuppressziót megszakították. Autológ vérképző őssejt-transzplantációs konszolidációt végeztünk, de az autológ hematopoietikus őssejt-transzplantáció után 3 hónappal végzett pozitronemissziós tomográfia-számítógépes tomográfia relapszusát észlelték. Körülbelül 28 hónappal a kezdeti diagnózis után a beteg limfodepléciós kemoterápiát kapott intravénás fludarabinnal és intravénás ciklofoszfamiddal 3 napig, majd kiméra antigén receptor T-sejt terápia (tisagenlecleucel) infúziót kapott. A betegnél jelentős akut szövődmények nélkül 3. fokozatú neutropenia alakult ki. A kreatinin kiindulási szintje 1,5 mg/dl volt. A kiméra antigénreceptor T-sejt-infúzióját követő 12. napon a szérum kreatinin és a C-reaktív fehérje szintje emelkedni kezdett, releváns tünetek és oliguria nélkül (1. ábra). Sem citokin felszabadulási szindrómát, sem immuneffektor sejtekkel összefüggő neurotoxicitási szindrómát nem figyeltek meg. Minden potenciálisan nefrotoxikus gyógyszert (omeprazolt és acyclovirt) leállítottak. A proteinuria 0,4 g/nap fehérjekiválasztás volt, az üledék pedig enyhe leukocyturiát mutatott vörösvértestek nélkül. A mioglobin és a kreatin-kináz szintje a normál tartományon belül volt. A citomegalovírus polimeráz láncreakciója negatív volt. A Doppler ultrahang enyhe növekedést mutatottveseechogenitás, normál rezisztív indexszel és az elzáródás jele nélkül. A biopszia idején számított panelreaktív antitestszint 39 százalék volt a II. osztály elleni alloantitestek jelenlétére, donorspecifikus antitestek nélkül.

Cistancheelkerülhetőakutvesesérülés.

A kiméra antigénreceptor T-sejt terápia beadását követő 21. napon a szérum kreatininszint 6 mg/dl-re emelkedett, ésvesebiopsziát végeztek; A C-reaktív fehérje szintje ekkor 43 mg/dl volt. A biopszia intersticiális fibroadenomát mutatott mérsékelt mononukleáris infiltrátumokkal és foltos tubulussérüléssel, hám elvékonyodásával, durva citoplazmatikus vakuolizációval és enyhe izolált tubulitissel.

Az artériás elváltozások szembetűnőek voltak, és periodikus sav-Schiff-pozitív hialinlerakódásokat mutattak az izomrétegek mélyén. A glomerulusok nem voltak figyelemre méltóak. C4d és immun-

globulinok negatívak voltak a közvetlen immunfluoreszcencián. A 40-es majomvírus immunhisztokémiai festése negatív volt. A Banff-besorolás kompatibilis volt a határvonali változásokkal, nem minősítette az 1A akut sejtkilökődést (S1. ábra). A feltételezett diagnózis akut határeltolódás volt az enyhe alloimmun kilökődés és az akut immunallergiás intersticiális nephritis összefüggésében.

A továbbiakban arra törekedtünk, hogy jellemezzük a limfocita infiltrátum eredetét avesebiopszia. Amint a 2. ábrán látható, a limfocita infiltrátum kizárólag CD3 pluszból állt

limfociták, CD19 plusz sejtek nélkül. Az RNS-scope, a mesterséges kiméra antigén receptort kódoló gén expressziójának értékelésére használt technika nem mutatott bizonyítékot a kiméra antigén receptor T-sejt–19 infiltrációjáravese. A limfocita infiltrátumok csökkentését, de a kiméra antigénreceptor T-sejt funkciójának megőrzését is célul tűzték ki, a prednizont napi 1 mg/kg dózissal kezdték el. 13VeseAz allograft funkció részben helyreállt, 60 nap után elérte a 3,17 mg/dl mélypontot (2. ábra), míg a proteinuria nem változott. A prednizon adagját fokozatosan csökkentették napi 10 mg-ra a kezelést követő 40 napon belülvesebiopszia. A kiméra antigénreceptor T-sejt-terápia után 30 és 60 nappal a perifériás vér CD19 és B-sejtszáma nem volt kimutatható. A beteg körülbelül 3 évvel a kezdeti poszttranszplantációs limfoproliferatív rendellenesség diagnózisa után halt meg a rosszindulatú daganat progressziója miatt.

VITA

Tudomásunk szerint ez az első jelentés avesebiopszia végzett avesetranszplantációbefogadóanti-CD19 kiméra antigén receptor T-sejt terápiával kezelték. A kezeléssel összefüggő fő akut toxicitás a KDIGO volt (VeseBetegség: a globális eredmények javítása) IIIakutvesesérülés14, amely szteroidterápiával részben felépült.akutvese sérülésa kiméra antigénreceptor T-sejt terápián átesett betegek 19-30 százalékánál jelentették. 12,15 Az előfordulásaakutvesesérülésa kiméra antigénreceptor T-sejt terápiát funkcionálisnak, másodlagosnak tartják a citokin felszabadulási szindróma összefüggésében az artériás hipotenzióhoz képest. Ennek ellenére súlyosabbakutvesesérülésepizódok valószínűleg az akut tubularis nekrózishoz vezető súlyos hemodinamikai elváltozások tartós fennállásának köszönhetőek, 16 de egyik tanulmány sem szolgáltatott adatokat avesesérülés.

Nemrég egy tanulmány arról számolt be, hogy a B-sejtes limfoproliferatív rendellenességekben szenvedő betegek körében ésveselimfóma infiltráció,akutvesesérülésgyakori volt. 17 Ez a megfigyelés felveti azt az aggodalmat, hogy a kiméra antigén receptor T-sejt terápia károsíthatja avesefelismerésévelveseszövetben rezidens B-sejtek. Esetünkben nem észleltünk B-sejtes infiltrációt aveserajtavesebiopsziát végeztünk 3 héttel a kiméra antigén receptor T-sejt terápia infúziója után. Fontos, hogy nem mutattak ki kiméra antigén receptor19 RNS-t, ami kizárta a kiméra antigén receptor T-sejtek jelenlétét aveseallograft idején avesebiopszia. A graft szövettanában megfigyelt eredményeket elősegíthette egy kiméra antigén receptor T-sejt által kiváltott szisztémás gyulladásos állapot, ami megmagyarázza az akut immunallergiás tubulointerstitialis nephritishez való hasonlóságot. Alternatív megoldásként a biopsziás leletek olyan alloimmun választ is tükrözhetnek, amelyet endogén limfocitákkal rokon T-sejt stimulál, és akut sejtkilökődést vált ki. Úgy döntöttünk, hogy szteroidokat használunk ennek a szövődménynek a kezelésére, megfigyelve a graft funkció részleges helyreállását, ami elegendő volt a dialízis terápia megelőzéséhez és potenciálisan megőrzi a kiméra antigén receptor T-sejt funkcióját, amint azt a perifériás vér CD19 plusz sejtek hiánya bizonyítja. 18 Bár a protonpumpa-gátló használatát összefüggésbe hozták aakutvesesérülésaz immun-ellenőrzőpont-gátlókkal 19 a második találati mechanizmuson keresztül kezelt betegeknél nem számoltak be hasonló adatokról a kiméra antigénreceptor T-sejt terápiával kapcsolatban, ami arra utal, hogy a protonpumpa-gátló használata valószínűleg nem volt az okaakutvesesérülés.

KÖVETKEZTETÉS

Összefoglalva, bár nem volt bizonyíték a kiméra antigén receptor T-sejtek közvetlen infiltrációja által közvetített károsodásravese, esetünk arra utal, hogy ez az új terápia generálhatvesegraft elégtelensége közvetett gyulladásos és/vagy immunmediált mechanizmuson keresztül, hangsúlyozva a központi szerepétvesebiopszia a terápia irányításához.

IRODALOM

A forrás Edoardo Melilli stb.-től származikVeseMed. 3. cikk (4):665-668. Közzétéve online: 2021. május 28.