A nikkel hatással lesz a vesére?

További információ:ali.ma@wecistanche.com

Ⅱ rész: A nikkel autofágiát indukál a PI3K/AKT/mTOR és AMPK útvonalakon keresztül egérvesében

Heng Yin, Zhicai Zuo és társai.

ABSZTRAKT

Nikkel(Ni), egy széles körben elterjedt fém, fontos szennyező a környezetben. Habár avesea Ni kulcsfontosságú célpontja (Nikkel) toxicitása, az autofágiára vonatkozó információk és a Ni-indukált vesetoxicitás lehetséges mechanizmusai még mindig kevéssé ismertek. Amint felfedeztük, a NiCl2 vesekárosodást okozhat, beleértve a vese súlyának csökkenését, a vese szövettani elváltozásait és a vesefunkció károsodását. A kapott eredmények szerint a NiCl2 nyilvánvalóan növelheti az autofágiát, amelyet az LC3 expresszió növekedése és a p62 expresszió csökkenése jellemez. Mindeközben az ultrastruktúra megfigyelés eredménye megnövekedett autolizoszómák számát mutattaveseNiCl2 (nikkel klorid 2)-kezelt egerek. Ezenkívül a NiCl2 növelte az autofágia fluxusfehérjék mRNS- és fehérjeszintjét, beleértve a Beclin1, Atg5, Atg12, Atg16L1, Atg7 és Atg3 fehérjéket. Ezenkívül a NiCl2 autofágiát indukált az AMPK és PI3K/AKT/mTOR útvonalakon keresztül, amelyek a p-PI3K, p-AKT és p-mTOR lefelé szabályozott expressziós szintjét, valamint a p-AMPK és p-ULK1 expressziós szintjét szabályozták. Összefoglalva, a fenti eredmények azt jelzik, hogy az autofágia szerepet játszik a NiCl2 által kiváltott vesekárosodásban, és a NiCl2 által indukált autofágia a PI3K/AKT/mTOR és AMPK útvonalakon keresztül egérben.vese.

Kattintson a Cistanhe-ra a veséhez

A RÉSZÉHEZ KATTINTSON IDE Ⅰ

Vita

Mivel a széles körben elterjedt környezetszennyezés, a Ni toxikológiája (Nikkel)megerősítést nyert, azonban a mögöttes mechanizmusok még mindig nagyrészt tisztázatlanok. Mint mindannyian tudjuk, avesefő célszerv, ahol a Ni (Nikkel)felhalmozódik és mérgezés lép fel. Korábbi vizsgálatainkban az oxidatív stressz, a sejtciklus leállás, a gyulladás és az apoptózis szerepet játszott a NiCl2-ben. (nikkelklorid 2)toxikológia a brojlereknélvese(Guo et al., 2014, 2015, 2016a, 2016b, 2019). Az autofágia kritikus szerepet játszik a sejtes homeosztázisban, és az abnormális autofágia apoptózist okozhat (Denton és Kumar, 2019). Nem világos azonban, hogy az autofágia indukálódott-e aveseírta: Ni (Nikkel). A jelenlegi kutatásban a kutatási eredmények a renális autofágia fokozódását jelezték a felesleges NiCl2-vel. Ebben a tanulmányban az LC3-II/LC3-I növekedése, míg a p62 csökkenése azt jelzi, hogy a NiCl2 (nikkelklorid 2)a kezelés autofágiát válthat ki. Eközben az ultrastruktúra megfigyelési eredmények azt mutatták, hogy az autolizoszómák megnövekedtek a Ni-expozícióbanveseaz egerek közül. Hasonlóképpen kimutatták, hogy a nehézfémek (Cd, Cu, As, Pb) autofágiát indukálhatnak avese(Gu et al., 2018; Shi és mtsai, 2019; Q. Guo és mtsai, 2020; H. Guo és mtsai, 2020; Wan és mtsai, 2020). Az autofágia folyamatát számos evolúciósan konzervált gén, az úgynevezett autofágiával kapcsolatos (ATG) gén szabályozza. Hogy tovább vizsgálja, vajon a NiCl2 (nikkelklorid 2)befolyásolja az autofágia fluxusában részt vevő fehérjéket, ellenőriztük az autofágiával kapcsolatos fehérjék szintjét, mint például a Beclin1, Atg5, Atg12, Atg16L1, Atg7 és Atg3. A Beclin1, egy fontos gén, amely elősegíti az autofágia beindítását, részt vesz az autofágia beindításában (Wargasetia et al., 2015). Az Atg12-Atg5-Az Atg16L1 komplex, mint az autofagoszómák kialakításának alapvető komponense, támogatja a fagoforok terjeszkedését (Lystad et al., 2019). Az LC3-I-t az ATG7 aktiválja, és az ATG3 foszfatidil-etanol-aminhoz konjugálja, így LC3-II képződik, amelyet LC3 lipidációnak neveznek (Tan et al., 2020). Emellett az ATG12-ATG3 komplexről kiderült, hogy döntő szerepet játszik az alapvető autofágia-fluxusokban, az endolizoszómális transzportban és az endoszóma funkciókban a késői nukleáris periódusban (Murrow et al., 2015). Ebben a kutatásban az eredmények a Beclin1, Atg5, Atg12, Atg7, Atg16L1 és Atg3 mRNS- és fehérjeszintjének növekedését mutatták a NiCl2 kezelés után.

Ezek az eredmények azt mutatták, hogy a NiCl2 (nikkelklorid 2)vese autofágiát indukálhat az autofágiával rokon fehérjék fokozásával. Hasonló eredményeket figyeltek meg a közelmúltban más nehézfémekkel végzett vizsgálatok is. Zou et al. (2020) arról számoltak be, hogy a Pb és a Cd növelheti az autofágiával kapcsolatos fehérjék (Beclin-1, Atg5 és Atg7) expresszióját patkányok májában. Wan és mtsai. (2020) kimutatták, hogy a Cu hosszú távú expozíciója autofágiát indukálhat, és fokozhatja a Beclin1 és Atg5 expressziójátvesepatkányok. Az mTOR, az autofágia egyik fő negatív szabályozója, felelős a tápanyag kimerüléséért, az alacsony energiaszintért vagy az oxidatív stresszért (Parzych és Klionsky, 2014). Az ULK1-ATG13-FIP200 komplex gátlásával, különösen az ULK1 gátló foszforilációjával, az aktív mTOR van elnyomja az autofágiát (Park et al., 2016). Ezenkívül az ULK1 foszforilálhatja a Beclin 1-et is, ami kanonikus autofágiaút indukciót eredményezhet (Russell et al., 2013). A jelenlegi kutatásban a p-mTOR csökkentése és a p-ULK1 növekedése a NiCl2 képességét jelenti. (nikkelklorid 2)az mTOR aktivitások gátlásában. Ez viszont aktiválja az ULK1-et az autofágia elindításához. Az itt kapott eredményeknek megfelelően Huang et al. (2016) azt is javasolták, hogy a Ni-expozíció autofágiát idézzen elő Beas-2B-sejtekben az mTOR gátlásával. Úgy vélték, hogy a klasszikus PI3K/AKT-mTOR útvonal fontos negatív szabályozóként szolgál az autofagoszómák kialakításában. A PI3K különféle sejtfolyamatokat szabályoz, mint például a növekedés, a túlélés, az anyagcsere, az apoptózis, az autofágia és így tovább (Xu et al., 2020). Az AKT egy fő PI3K effektor. A 2. gumós sclerosis komplex (TSC2) aktivált AKT-val történő foszforilációja gátolja a gátló TSC1/TSC2 heterodimerek képződését, majd aktiválja a TOR-komplexet 1 (TORC1), amely az mTOR különböző funkcióival rendelkező komplexe (Wang et al., 2017). Ebben a tanulmányban a p-PI3K és a p-AKT leszabályozása azt jelzi, hogy a PI3K/AKT-mTOR útvonal szerepet játszik a NiCl2 által kiváltott autofágiában. Ezenkívül a legújabb kutatások azt sugallják, hogy az mTOR negatív szabályozása és az AMPK aktiválása valószínűleg autofágiát indukál (Yang et al., 2018). Emellett az AMPK közvetlenül foszforilálhatja az ULK1-et, hogy autofágiát indukáljon (Gwinn et al., 2008). A kutatási eredmények azt mutatták, hogy a p-AMPK fehérjeszintjét a NiCl2 növeli, ami azt mutatja, hogy a NiCl2 aktiválja az AMPK/mTOR útvonalat avese.

Összefoglalva, a kutatási eredmények azt mutatták, hogy az autofágia szerepet játszik a NiCl2-ben (nikkelklorid 2)-indukált vesekárosodás és NiCl2 (nikkelklorid 2)autofágiát indukált az AMPK és PI3K/AKT/mTOR útvonalakon keresztül egérbenvese. Az autofágia szerepe azonban a Ni-indukáltvesea toxicitást tovább kell vizsgálni.

A Cistanche nikkel okozta vesebetegségek kezelésére szolgál

Hivatkozások

1. Cao, W., Li, J., Yang, K., Cao, D., 2021. Az autofágia áttekintése: mechanizmus, szabályozás és kutatás előrehaladása.

2. Bika. Rák. Chen, CY, Lin, TK, Chang, YC, Wang, YF, Shyu, HW, Lin, KH, Chou, MC, 2010.Nikkel(II) által kiváltott oxidatív stressz, apoptózis, G2/M leállás és genotoxicitás normál patkánybanvesesejteket. J. Toxicol. Environ. Egészség A 73, 529–539.

3. Das, KK, Reddy, RC, Bagoji, IB, Das, S., Bagali, S., Mullur, L., Khodnapur, JP, Biradar, MS, 2018. Az elsődleges koncepciónikkeltoxicitás – áttekintés. J. Alapvető. Clin. Physiol. Pharmacol. 30, 141–152.

4. Deng, J., Guo, H., Cui, H., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Wang, X., Zhao, L., 2016. Oxidatív stressz és gyulladásos reakciók az étrendbennikkel klorid(NiCl2) által kiváltott pulmonális toxicitás brojlercsirkékben. Toxicol. Res. 5, 1421–1433. Denton, D., Kumar, S., 2019. Autofágiafüggő sejthalál. Sejthalál különbség. 26, 605–616.

5. Dodson, M., Darley-Usmar, V., Zhang, J., 2013. Cellular metabolic and autophagic pathways: traffic control by redox signaling. Free Radic. Biol. Med. 63, 207–221.

6. Elangovan, P., Ramakrishnan, R., Amudha, K., Jalaludeen, AM, Sagaran, GK, Babu, FR, Pari, L., 2018. A troxerutin jótékony védő hatásanikkel- veseműködési zavar okozta Wistar patkányokban. J. Environ. Pathol. Toxicol. Oncol. 37, 1–14.

7. Fang, J., Yin, H., Zheng, Z., Zhu, P., Peng, X., Zuo, Z., Cui, H., Zhou, Y., Ouyang, P., Geng, Y., Deng, J., 2018. A Se protektív szerepének molekuláris mechanizmusai az AFB1 által okozott jejunum G2/M fázisleállásán. Biol. Nyomelem. Res. 181, 142–153.

8. Gathman, KH, Al-Karkhi, IHT, Jaffar AL-Mulla, EA, 2013. Hepatic toxicity ofnikkelklorid egerekben. Res. Chem. Közbülső. 39, 2537–2542. Genchi, G., Carocci, A., Lauria, G., Sinicropi, MS, Catalano, A., 2020.Nikkel: emberi egészség és környezet toxikológia. Int. J. Environ. Res. Nyilvános. Egészségügy 17, 679.

9. Gomez-Sanchez, R., Yakhine-Diop, SM, Rodriguez-Arribas, M., Bravo-San, PJ, Martinez-Chacon, G., Uribe-Carretero, E., Pinheiro, DCD, Pizarro-Estrella, E. , Fuentes, JM, Gonzalez-Polo, RA, 2016. Az autofágia markerek (LC3 és p62) mRNS és protein adatkészlete több sejtvonalban. Data Brief 7, 641–647.

10. Gong, L., Pan, Q., Yang, N., 2020. Autofágia és gyulladás szabályozásaakut vese sérülés. Elülső. Physiol. 11, 576463.

11. Gu, X., Qi, Y., Feng, Z., Ma, L., Gao, K., Zhang, Y., 2018. Lead (Pb) induced ATM-dependent mitofagi via PINK1/Parkin pathway. Toxicol. Lett. 291, 92–100.

12. Guo, H., Chen, L., Cui, H., Peng, X., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Wang, X., Wu, B., 2016a. A kutatások előrehaladása az utakat illetőennikkel- indukált apoptózis. Int. J. Mol. Sci. 17, 10.

13. Guo, H., Cui, H., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Wang, X., Zhao, L., Chen, K., Deng, J., 2016b.Nikkelklorid (NiCl2) a májtoxicitásban: apoptózis, G2/M sejtciklus leállás és gyulladásos válasz. Öregedés 8, 3009–3027.

14. Guo, H., Cui, H., Peng, X., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Wang, X., Wu, B., Chen, K., Deng, J., 2015. A csirke tubuláris apoptózisában szerepet játszó PI3K/Akt útvonal és a Bcl-2 család fehérjéinek modulálásanikkelklorid (NiCl2). Int. J. Mol. Sci. 16, 22989–23011.

15. Guo, H., Liu, H., Jian, Z., Cui, H., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Li, Y., Wang, X., Zhao, L., Ő, R., Tang, H., 2020a. Immuntoxicitásanikkel: kóros és toxikológiai hatások. Ecotoxicol. Environ. Saf. 203, 111006.

16. Guo, H., Liu, H., Wu, H., Cui, H., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Li, Y., Wang, X., Zhao, L., 2019.Nikkelkarcinogenezis mechanizmusa: DNS-károsodás. Int. J. Mol. Sci. 20, 4690.

17. Guo, H., Wu, B., Cui, H., Peng, X., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Wang, X., Deng, J., Yin, S., 2014. A NaCl 2-leszabályozott antioxidáns enzim mRNS expressziója oxidatív károsodást okoz a brojlerekvese. Biol. Nyomelem. Res. 162, 288–295.

18. Guo, Q., Sun, Z., Niu, R., Manthari, RK, Yuan, M., Yang, K., Cheng, M., Gong, Z., Wang, J., 2020. Az arzén hatása /vagy fluorid gesztációs expozíció a vese autofágiájára utód egerekben. Chemosphere 241, 124861.

19. Gwinn, DM, Shackelford, DB, Egan, DF, Mihaylova, MM, Mery, A., Vasquez, DS, Turk, BE, Shaw, RJ, 2008. A raptor AMPK foszforilációja metabolikus ellenőrzési pontot közvetít. Mol. 30. cella, 214–226.

20. Hasanein, P., Felegari, Z., 2017. A karnozin kelátképző hatásai a meliorációbannikkel-indukált nefrotoxicitás patkányokban.Lehet. J. Physiol. Pharmacol. 95, 1426–1432.

21. Huang, H., Zhu, J., Li, Y., Zhang, L., Gu, J., Xie, Q., Jin, H., Che, X., Li, J., Huang, C., 2016. Az SQSTM1/p62 felszabályozása hozzájárul ahhoznikkel- humán hörgőhámsejtek rosszindulatú átalakulása indukálta. Autofágia 12, 1687–1703.

22. Lee, SH, Choi, JG, Cho, MH, 2001. Apoptózis, bcl2 expresszió és sejtciklus elemzéseknikkel(II)-kezelt normál patkányvesesejteket. J. Korean Med. Sci. 16, 165–168.

23. Li, W., Zhang, L., 2019. Az ATG és az autofágia beindításának szabályozása. Adv. Exp. Med. Biol. 1206, 41–65.

24. Livak, KJ, Schmittgen, TD, 2001. Relatív génexpressziós adatok elemzése valós idejű kvantitatív PCR és 2∃ ΔΔCT módszerekkel. Methods 25, 402–408.

25. Lystad, AH, Carlsson, SR, Simonsen, A., 2019. Az emlős ATG12-ATG5-ATG16L1 komplex funkciója felé az autofágiában és a kapcsolódó folyamatokban. Autofágia 15, 1485–1486.

26. Martin, LM, Jeyabalan, N., Tripathi, R., Panigrahi, T., Johnson, PJ, Ghosh, A., Mohan, RR, 2019. Autofágia a szaruhártya egészségében és betegségeiben: tömör áttekintés. Ocul. Hullámtörés. 17, 186–197.

27. Murrow, L., Malhotra, R., Debnath, J., 2015. Az ATG12-ATG3 kölcsönhatásba lép az Alixszel, hogy elősegítse a bazális autofág fluxust és a késői endoszóma működését. Nat. Cell Biol. 17, 300–310.

28. Nishimura, T., Tooze, SA, 2020. ATG fehérjék és membránlipidek feltörekvő szerepe az autofagoszóma kialakulásában. Cell Discov. 6, 32.

29. Park, D., Jeong, H., Lee, MN, Koh, A., Kwon, O., Yang, YR, Noh, J., Suh, PG, Park, H., Ryu, SH, 2016. A rezveratrol indukálja autofágia az mTOR közvetlen gátlásával az ATP-versenyen keresztül. Sci. Rep. 6, 21772.

30. Parzych, KR, Klionsky, DJ, 2014. Az autofágia áttekintése: morfológia, mechanizmus és szabályozás. Antioxidáns. Redox jel. 20, 460–473.

31. Russell, RC, Tian, ​​Y., Yuan, H., Park, HW, Chang, YY, Kim, J., Kim, H., Neufeld, TP, Dillin, A., Guan, KL, 2013. Az ULK1 autofágiát indukál a Beclin-1 foszforilálásával és a VPS34 lipidkináz aktiválásával. Nat. Cell Biol. 15, 741–750.

32. Schrenk, D., Bignami, M., Bodin, L., Chipman, JK, Del, MJ, Grasl-Kraupp, B., Hogstrand, C., Hoogenboom, LR, Leblanc, JC, Nebbia, CS, Ntzani, E ., Petersen, A., Sand, S., Schwerdtle, T., Vleminckx, C., Wallace, H., Guerin, T., Massanyi, P., Van Loveren, H., Baert, K., Gergelova, P., Nielsen, E., 2020. A kockázatértékelés frissítésenikkelélelmiszerben és ivóvízben. EFSA J. 18, e6268.

33. Shi, Q., Jin, X., Fan, R., Xing, M., Guo, J., Zhang, Z., Zhang, J., Xu, S., 2019. Kadmium-közvetített miR{{2} }a-GRP78 JNK-függő autofágiához vezet a csirkébenvese. Chemosphere 215, 710–715.

34. Son, Y., Pratheeshkumar, P., Divya, SP, Zhang, Z., Shi, X., 2017. Az eritroid nukleáris faktor 2-kapcsolódó 2. faktora fokozza a karcinogenezist azáltal, hogy elnyomja az apoptózist és elősegíti az autofágiátnikkel- átalakult sejtek. J. Biol. Chem. 292, 8315–8330.

35. Su, P., Aschner, M., Chen, J., Luo, W., 2017. Metals and Autophagia in Neurotoxicity, Biometals in Neurodegenerative Diseases. Elsevier, 377–398.