Zebrafish, Medaka és Türkiz Killifish Az emberi neurodegeneratív/idegfejlődési rendellenességek megértéséhez 5. rész

5. Emberi idegfejlődési rendellenességek kis halakban

Az emberi idegrendszeri fejlődési rendellenességeket az egyén viselkedése és a társadalom közötti relatív kapcsolat alapján diagnosztizálják, mint például a fejlődési jellemzők és a társadalmi élet nehézségei, nem pedig genetikai diagnózis vagy biomarkerek, például MRI-vizsgálatok [123].

Az idegfejlődési rendellenességek az idegrendszer gyermekkori fejlődésének bizonyos nehézségeit vagy akadályait jelentik, amelyek befolyásolják a gyermek testi, kognitív és viselkedési fejlődését. Ez a betegség gyakori a gyermekek körében, és sok gyermek érintett. Az idegrendszeri fejlődési rendellenességek azonban nem jelentik azt, hogy a gyermekek egész életükben érintettek lesznek. Tudományos beavatkozással és családi gondozással a gyerekek egészségesen nőhetnek fel és fejlődhetnek felnőtté.

A memória az emberi lények egyik fontos kognitív képessége. Mindennapi életünk és tanulmányi munkánk szerves része. Az idegrendszeri fejlődési rendellenességek memóriára gyakorolt ​​hatása elsősorban a következő szempontokban nyilvánul meg: Először is, az idegrendszeri fejlődési rendellenességek hatással lehetnek a gyermekek tanulási képességére. Mivel az idegrendszer fejlődése érintett, a gyermeknek nyelvi és kommunikációs nehézségei lehetnek, ami megnehezítheti a pedagógus által tanított ismeretek, tananyagok megértését. Ugyanakkor előfordulhat, hogy a gyerekek nem tudnak koncentrálni a tanulási folyamat során, és nehezen tudnak koncentrálni a feladatok elvégzésére, ami szintén kihat a memóriájukra.

Másodszor, az idegrendszeri fejlődési rendellenességek befolyásolhatják a gyermek szocializációs és érzelmek kezelésének képességét. Emiatt a gyerekeknek nehézségei támadhatnak a társaikkal való interakcióban és a velük való mély kapcsolatok kialakításában. Ez a szociális és érzelmi egészségügyi probléma a gyermek mentális instabilitásához vezethet, ami befolyásolhatja a memóriát.

Bár az idegrendszeri fejlődési rendellenességek hatással vannak a memóriára, ez nem jelenti azt, hogy a gyerekek nem rendelkeznek jó memóriakészségekkel. Tudományos beavatkozással és családi gondozással a gyerekek fokozatosan leküzdhetik ezeket a nehézségeket. A szülők segíthetnek gyermekeiknek az igényeiknek megfelelő tanulási szokások kialakításában, célzott korrepetálást biztosíthatnak, és a tanárokkal közösen jó környezetet teremthetnek gyermekeik növekedéséhez és fejlődéséhez.

Ezen túlmenően azok a gyerekek, akik valamilyen számukra megfelelő sporttevékenységben, zenei tevékenységben vesznek részt, a testi és értelmi fejlődésükre is jótékony hatással lehetnek. Segíthet szociális és érzelmi képességeik erősítésében is, ezáltal javítva a memóriájukat.

Röviden, az idegrendszeri fejlődési rendellenességek bizonyos hatással lehetnek a gyermekek memóriájára, de ez nem befolyásolja a gyermek egészséges növekedését. A tudományos beavatkozás és a családi gondozás révén a gyerekek fokozatosan leküzdhetik az akadályokat, fejleszthetik a jó memóriakészséget, és hasznos tehetségekké nőhetnek. Látható, hogy javítanunk kell a memórián, a Cistanche deserticola pedig jelentősen javíthatja a memóriát, mert a Cistanche deserticola szabályozhatja a neurotranszmitterek egyensúlyát is, például növelheti az acetilkolin és a növekedési faktorok szintjét. Ezek az anyagok nagyon fontosak a memória és a tanulás szempontjából. Ezenkívül a Cistanche deserticola javíthatja a véráramlást és elősegítheti az oxigénszállítást, ami biztosítja, hogy az agy elegendő tápanyagot és energiát kapjon, ezáltal javítva az agy vitalitását és állóképességét.

Kattintson a know-kiegészítőkre a memória javítása érdekében

A kis halak idegrendszeri fejlődési rendellenességek tanulmányozására való felhasználásának egyik korlátja az, hogy nem valószínű, hogy a kis halak megfelelnek az emberi idegrendszeri fejlődési rendellenességek diagnosztikai kritériumainak.

Bár nehéz az emberek összetett magasabb rendű funkcióit a zebrahalra alkalmazni, az elmúlt években arról számoltak be, hogy a zebrahal az emberi szociális válaszokat utánzó viselkedéselemzés alkalmazásával modellállatként használható idegrendszeri fejlődési rendellenességekre.

Ezen túlmenően, amint már említettük, a kis halak laboratóriumi mintaállatként való felhasználása idegrendszeri fejlődési rendellenességek esetén számos érdekes eredményhez vezetett a következetes megfigyelések tekintetében a sejt- és molekuláris skálától a szövetek, fejlődési és viselkedési elemzésekig. Autizmus spektrumzavar Az ASD) az egyik leggyakoribb idegrendszeri fejlődési rendellenesség.

Bár az ASD patogenezise nem tisztázott, az ASD-ben szenvedő betegek átfogó genetikai elemzéséből származó eredményeket felhalmoztak, és létrejött az ASD kialakulásának kockázati gének adatbázisa. A SFARI (https://gene.sfari.org/; hozzáférés: 2021. november 30.), az egyesült államokbeli Simon Alapítvány által üzemeltetett adatbázis elérhető referenciaként. Jelenleg 1023 regisztrált gén van kockázati intenzitás szerint besorolva.

Ezenkívül genetikai tényezőket is felismertek a figyelemhiányos/hiperaktivitási rendellenesség (ADHD) patogenezisében, és az elmúlt években a genomszintű asszociációs elemzések metaanalíziseinek eredményei felhalmozódtak [124–126]. Az alábbiakban összefoglaljuk azokat a kutatási jelentéseket, amelyek zebradán mutáns gének modelljeit használták, amelyekről úgy gondolják, hogy ezekkel az idegrendszeri fejlődési rendellenességekkel hozhatók összefüggésbe (2. táblázat).

A DYRK1A egy szerin/treonin kináz, amely nélkülözhetetlen az agy fejlődéséhez és működéséhez, és ennek a fehérjének a túlzott aktiválódása figyelhető meg Down-szindrómában [133]. Ezenkívül a DYRK1A az 1. ponthoz tartozik a SFARI adatbázisban, és az ASD szempontjából rendkívül releváns kockázati génnek tekinthető. Kim et al. generált és elemzett Dyrk1aa knockoutzebrafish, a DYRK1A ortológusa.

Kimutatták, hogy a felnőtt kiütéses halak mikrokefáliát mutattak, a viselkedésanalízis azt mutatta, hogy a szorongásos viselkedést csökkentette a noveltank teszt, és a társas interakciót rontotta a shaaling teszt és a szociális preferencia teszt.

Arra a következtetésre jutottak, hogy ez egy autista viselkedésbeli változás a halakban [127]. Ugyanígy a SHANK3 és NRXN2 zebrafish ortológ kiütési vonalait generáltuk, amelyek a SFARI adatbázisban az ASD kockázati gének 1. pontjához tartoznak. A SHANK3 széles körben expresszálódik az agyban, és főként a posztszinaptikus váz kialakításában és a neurotranszmisszióban vesz részt [134].

Liu et al. Shank3b knockout zebradát generált, amely viselkedési elemzés alapján károsodott szociális interakciókat mutatott, és a Homer1, egy SHANK-kötő fehérje csökkent expressziójáról számolt be a felnőtt halak agyában [128]. Az NRXN2 egy transzmembrán fehérje, amely a preszinaptikus terminálisban található, és részt vesz az inszinapszisok felépítésében és a neurotranszmitterek felszabadulásában [135].

Az NRXN2 kiütött egereket az autizmus modelljeként használták, és kimutatták, hogy fokozott szorongásszerű viselkedést mutatnak olyan vizsgálatok során, mint a világos/sötét doboz teszt és az emelkedett plusz labirintus teszt [136]. Koh et al. A Nrxn2a knockout zebradánt generált, és fokozott szorongásszerű viselkedést talált az új akvárium-teszt során, ami arra utal, hogy autizmushoz hasonló viselkedési változások a zebradán is előfordulnak [129].

A PER1 óragénként ismert, és az ADHD-betegek genomszintű asszociációs elemzése arra utal, hogy ez a gén az ADHD kockázati génje [124]. Huang et al. létrehozta a Per1bknockout zebradát, és kimutatta, hogy a fiatal egyedek hiperaktívak, megnövekedett támadási gyakoriságuk a tükörképes támadási tesztben, és per1b mRNS mikroinjekciójával mentették meg őket.

Azt is kimutatták, hogy a dopamintartalom csökkent a Per1b-knockout zebrahal-agyokban, és hogy a túlaktív fenotípust szelegilin (monoaminoxidáz B inhibitor) vagy metilfenidát (dopamin transzporter inhibitor, humán ADHD-kezelés) megmentheti.

Elemezték a PER1 knockout egereket is. A zebrafish modellhez hasonlóan a PER1 knockout egerek is hiperaktivitást és csökkent dopamintartalmat mutattak az agymintákban, ami arra utal, hogy a PER1 rendellenességek szerepet játszhatnak az ADHD dopaminerg idegrendszeri rendellenességeiben [131]. Ez a jelentés meglehetősen lenyűgöző, mert a gerinces fajok között erősen konzervált fenotípusra utal, beleértve a viselkedési jellemzőket is.

Összefoglalva, hogy a zebrahal viselkedési jellemzői hogyan fejezik ki az emberi idegrendszeri fejlődési rendellenességek tüneteit, a „szorongásos reakció” az autizmus spektrum zavaraiban az érzékszervi túlérzékenységnek/érzéki deprivációnak, a „zsúfoltság hiányának”, a szociális kommunikáció és interperszonális interakciók nehézségeinek, valamint a „hiperaktivitásnak” és az agressziónak felel meg. Az ADHD hiperaktivitás/impulzivitás tüneteinek fenotípusai mindegyik vizsgálatban értékelhetők.

Még akkor is, ha az anatómiai és fiziológiai különbségek nem egyértelműek egy betegségmodellben, ha valamilyen fenotípus kimutatható viselkedési elemzéssel, ez mérföldkőként használható fel annak felmérésére, hogy valamilyen beavatkozás képes-e megmenteni, mint például a farmakológiai nagy áteresztőképességű szűrés [130– 132].

Amit alaposan meg kell fontolni, az az értelmezése a viselkedéselemzésben. Míg az egerek viselkedéselemzése hosszú múltra tekint vissza, és számos kutató szabványosította, a zebrahal viselkedéselemzése még mindig a fejlesztési fázisban van.

Például az új tartályteszt nyomon követi a zebrahal viselkedését, miután áthelyezték őket egy új tartályba, és összesíti és statisztikailag feldolgozza, hogy mennyi időt töltöttek milyen mélységben, és milyen messzire utaztak. Ebben a vizsgálatban a zebrahalak először a tartály alján bújva töltik az időt, majd fokozatosan kiterjesztik tevékenységeik körét a felszínre.

Ha azt észleljük, hogy a zebrahalak kevesebb időt töltenek a tartály alján, és azonnal közeledni kezdenek a felszínhez, ennek eltérő jelentése lehet attól függően, hogy „nem érzi könnyen magát a szorongást” vagy „hiperaktivitás és impulzivitás”. Tekintse meg a hivatkozásokat a zebrahal viselkedéseinek listájához [137], a viselkedéselemzés összefoglalásához és korlátaihoz, valamint az egereken végzett viselkedésanalízishez [138–140].

A viselkedéselemzés a halak szokásait vizsgálja, de ezeket kritikusan figyelembe kell venni, amikor emberre alkalmazzuk. Meggyőzőbb lenne, ha a fenotípusok tendenciáit több vizsgálatban is megfigyelhetnénk, ahelyett, hogy egyetlen viselkedési elemzés eredményein alapuló feltételezéseket tennénk.

A viselkedéselemzésen kívül más típusú módszereket is fontolóra vesznek, amelyek értékelhetik a stresszre adott válaszokat; például a kortizol szintjének értékelésével, amely a stresszhormonok egyike [141–143].

Még mindig sok ismeretlen vonatkozása van a kis halak mint modellnek az emberi magasabb agyi funkciók és az emberi idegrendszeri fejlődési rendellenességek modelljeként, és reméljük, hogy egyre több kutatás gyűlik majd össze.

Ezenkívül a zebrahalat a pszichiátria területén is használják a skizofrénia és a depresszió elemzésére. Nagyon érdekes látni a zebrahal fenotípusát, mint a pszichiátriai tünetek modellállatát [144,145]. Annak ellenére, hogy a mezők eltérőek, a zebrahalat az ebben az áttekintésben leírtakhoz hasonló módon használják. További információkért tekintse meg a többi kiváló publikációt [139,146,147].

6. Következtetések

Ebben az áttekintésben megvitattuk a zebrahal, a medaka és a türkizkillihal laboratóriumi jellemzőit, valamint a neurodegeneratív betegségek és idegrendszeri fejlődési rendellenességek tényleges elemzését ezen kis halak felhasználásával. Az emberi neurológiai rendellenességek elemzésében a kis halak nagyon jó modellállatok, és a jövőben továbbfejlesztik őket. Ezen a ponton alázatosnak kell lennünk az emlős modellállatokkal szemben. Még ha különféle kísérleti eredményeket mutatnak is ki kis halakon, ha ugyanazt lehet kimutatni egereken, a hatás nagyobb lehet egereknél.

A kis halak használatának értelmének és értékének demonstrálására a kutatási terveknek ki kell használniuk a kis halak jellemzőit és laboratóriumi előnyeit, amint azt ebben az áttekintésben leírtuk. Ezenkívül nem szabad elfelejtenünk, hogy az emberi idegrendszert vizsgáljuk. rendszer kis halakon keresztül. Nem biztos, hogy világos, mit jelentenek a kishalak RNS-ében és fehérjéjében bekövetkezett változások az emberi betegségek és rendellenességek összefüggésében, ha csak a kishalakra figyelünk.

Ugyanez vonatkozik a morfológiai és fiziológiai funkciók szervi szintű változásainak jelentésére, valamint a viselkedési elemzéssel kapott viselkedési változások jelentésére. A kis halakból nyert eredmények jelentése világossá válik, ha az eredményeket emlősállatmodellekre, például egerekre, majd humán analízisre vetjük át. Ha ilyen kapcsolatot sikerül létrehozni a kis halak és más minták között, ezek a halak egyre erősebb és hasznosabb eszközökké válhatnak az emberi neurológiai rendellenességek megoldásában.

A szerző közreműködése: HM és KK írta a kéziratot. Minden szerző elolvasta és elfogadta a kézirat közzétett változatát.

Finanszírozás: Ezt a munkát az AMED (JP19gm6110028 és JP19dm0107154 (HM) támogatási számok), a Takeda Tudományos Alapítvány (HM), a JSPS KAKENHI (JP 14516799 (HM), JP 1669073P (7) 1669073P (7)75M) támogatások és JST [Moonshot R&D] [GrantNumber JPMJMS2024] (HM).

Az intézményi felülvizsgálati bizottság nyilatkozata: Nem alkalmazható.

Tájékozott hozzájárulási nyilatkozat: Nem alkalmazható.

Adatok elérhetőségi nyilatkozata: A jelen kéziratban leírt adatok és eszközök kérésre rendelkezésre állnak.

Köszönetnyilvánítás: Köszönetet mondunk Shinano Kobayashinak és Noriko Matsuinak a hasznos megbeszéléseken való részvételért és a folyamatos támogatásért. Elismerjük Ai Itót az illusztrációkon végzett munkájáért.

Összeférhetetlenség: A szerzők nem nyilatkoznak összeférhetetlenségről.

Hivatkozások

1. Delomas, TA; Dabrowski, K. Zebrafish lárvanevelése az optimálisnál alacsonyabb hőmérsékleten. J. Therm. Biol. 2018, 74, 170–173. [CrossRef]

2. Shima, A.; Mitani, H. Medaka mint kutatószervezet: Múlt, jelen és jövő. Mech. Dev. 2004, 121, 599–604. [CrossRef]

3. Kirchmaier, S.; Naruse, K.; Wittbrodt, J.; Loosli, F. A teleost medaka (Oryzias latipes) genomikai és genetikai eszköztára. Genetics2015, 199, 905–918. [CrossRef]

4. Reichard, M.; Polacik, M.; Sedlácek, O. A legrövidebb élettartamú gerinces, a Nothobranchiusfurzeri afrikai ölőhal elterjedése, színpolimorfizmusa és élőhelyhasználata. J. Fish. Biol. 2009, 74, 198–212. [CrossRef]

5. Dodzian, J.; Kean, S.; Seidel, J.; Valenzano, DR A Protocol for Laboratory Housing of Türkiz Killifish (Nothobranchius furzeri).J. Vis. Exp. 2018, 134, 57073. [CrossRef]

6. Valenzano, DR; Benayoun, BA; Singh, PP; Zhang, E.; Etter, PD; Hu, CK; Clément-Ziza, M.; Willemsen, D.; Cui, R.; Harel, I. et al. Az afrikai türkiz Killifish genom betekintést nyújt az evolúcióba és az élettartam genetikai felépítésébe. Cell 2015, 163, 1539–1554. [CrossRef]

7. Poeschla, M.; Valenzano, DR A türkiz hal: Egy genetikailag követhető modell az öregedés tanulmányozására. J. Exp. Biol. 2020, 223 (1. melléklet), jeb209296. [CrossRef]

8. Lowery, LA; Sive, H. A zebradán agykamrák kezdeti kialakulása a keringéstől függetlenül megy végbe, és a nagie oko és a snakehead/atp1a1a.1 géntermékekre van szükség. Fejlesztés 2005, 132, 2057–2067. [CrossRef]

9. Holzschuh, J.; Ryu, S.; Aberger, F.; Driever, W. A dopamin transzporter expressziója megkülönbözteti a dopaminerg neuronokat a többi katekolamin neurontól a fejlődő zebradán embrióban. Mech. Dev. 2001, 101, 237–243. [CrossRef]

10. Tay, TL; Ronneberger, O.; Ryu, S.; Nitschke, R.; Driver, W. Az átfogó katecholaminerg projekciós elemzés feltárja a zebradán felszálló és leszálló dopaminerg rendszereinek egy-neuronos integrációját. Nat. Commun. 2011, 2, 171. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com