Absztrakt

A Zishen Pill-t, más néven Tongguan Pill vagy Zishen Tongguan Pill felvételét előszörLanshi Mizang(Lan Shi Mi Cang) a Yuan-dinasztia idején. Ez állPhellodendri Chinensis Cortex(Huangbo),Anemarrhenae Rhizoma(Zsimu), ésCinnamomi Cortex(Rougui). Klasszikus formulaként ma is széles körben alkalmazzák a klinikai gyakorlatban. Ezért át kell tekinteni a legújabb kutatási eredményeket, hogy hasznos hivatkozásokat adjunk a jövőbeli tanulmányokhoz.

A szakirodalom válogatása és áttekintése után azt találtuk, hogy a kutatás aanyagi alapa Zishen Pill főként magában foglaljaminőségi értékelésés a kompatibilitás hatása aa hatóanyagok in vivo eloszlása. Összességében a vonatkozó tanulmányok továbbra is korlátozottak és nem elég mélyek. Javasolt a feltörekvő technikák kombinálása – mint pltömegspektrometriás képalkotáséscélhorgászat- a képlet kémiai összetevőinek átfogó elemzése, ezzel megalapozva a racionális minőségi szabványok felállítását.

A farmakológiai vizsgálatok olyan betegségekre összpontosítottak, mint plpyelonephritis, cukorbetegség, jóindulatú prosztata hiperplázia (BPH), éskrónikus prosztatagyulladás. Vannak azonban problémák, ideértve a minta-előkészítési folyamatok és a receptek összetételének eltéréseit, a hagyományos értékelési mutatókat és az elégtelen mechanikai mélységet. Javasoljuk, hogy tisztázza a Zishen tabletta klasszikus formula kulcsfontosságú információit és alkalmazzamulti-omikafarmakológiai hatásainak értékelésére szolgáló technológiák, hogy a mechanizmusok egyértelműen tisztázhatók legyenek.

Klinikailag a Zishen tabletta főként javallottdysuria obstrukcióvalA belső nedves hőtermelés, az esszencia és a qi kimerülése, valamint a qi transzformáció zavara okozza, és gyakran használják krónikus vesebetegségek és húgyúti rendszerrel kapcsolatos szindrómák esetén. A klinikai vizsgálatok azonban többnyire esetalapúak, és az alkalmazásokat gyakran kombinálják más terápiákkal. Javasoljuk, hogy több jó minőségű vizsgálatot végezzenek a Zishen tablettán egyetlen képletként, beleértve a retrospektív esetelemzéseket és a randomizált kontrollált vizsgálatokat (RCT), hogy tisztázzák az optimális klinikai helyzetet.

Kulcsszavak:Zishen tabletta; kémiai összetevők; farmakológiai hatások; klinikai alkalmazás; a kutatás előrehaladását

 

Bevezetés

A Zishen Pill-t, más néven Tongguan Pill vagy Zishen Tongguan Pill felvételét előszörLanshi Mizangírta Li Gao (Li Dongyuan) a Yuan-dinasztia idején. A képlet három kínai gyógyászati ​​anyagból áll:Huangbo (Phellodendri Chinensis Cortex), Zhimu (Anemarrhenae Rhizoma), ésRougui (Cinnamomi Cortex) [1].

 

Cistanche Zishen tabletta férfi vitalitás és prosztataproblémák kezelésére

Huangbo azfő gyógynövény, eltávolítja a hőt és szárítja a nedvességet, valamint elvezeti a tüzet és méregteleníti. Zhimu azhelyettes gyógynövény, megtisztítja a hőt és elvezeti a tüzet, táplálja a jint és hidratálja a szárazságot. Ez a két gyógynövény hasonló hatású, és általában együtt használják a hatás fokozásáratápláló jint és tisztító hőt, éstüzet ürít és méregtelenít[2]. Rougui szolgál aasszisztens és futár, felmelegíti és tonizálja a yangot, felmelegíti és feloldja a csatornákat, és „ellensúlyozó” szerepet játszik. Egyszerre kiegészítheti az alsó égő tüzét, hogy támogassa a qi átalakulását, és lefelé terelje a gyógynövényeket, hogy bejussanak a vesébe, hogy eloszlassa a patogén tényezőket [3]. A három gyógynövény együtt kiegészíti egymást, és együttes hatását fejti kitáplálja a jint és tonizálja a vesét, elősegíti a vizeletürítést és feloldja a járatot [4].

Jelenleg a Zishen tablettát továbbra is széles körben használják, és a hagyományos kínai orvoslásban (TCM) általánosan alkalmazott klasszikus formulák egyike.lin szindrómaésvizeletvisszatartás (longbi). E képlet kutatási előrehaladásának áttekintése nagy jelentőséggel bír további alkalmazása és fejlesztése szempontjából. Korábbi tudósok összegezték kutatási előrehaladását; az elmúlt évek kutatásának folyamatos gazdagodásával és elmélyülésével azonban új eredmények születtek. Ezért szükséges az elmúlt évek tanulmányainak összeállítása és összegzése, hogy referenciaként szolgálhassunk e klasszikus képlet klinikai alkalmazásához és készítményfejlesztéséhez.

 

1. Kémiai összetevők

Összességében viszonylag kevés jelentés szól a Zishen Pill [5] anyagi alapjairól. Az elmúlt öt évben ezen a területen korlátozott volt az előrelépés. A korábbi áttekintések által nem érintett szempontokkal kombinálva a legújabb tanulmányok főként két területet érintenek:

(1) Minőségértékelés

A Zishen tablettát klinikailag olyan formákban használják, mint a szabadalmaztatott kínai gyógyszerek és a kórházi készítmények. A minőségértékelési kutatás segít biztosítani a klinikai gyógyszeres kezelés biztonságát és hatékonyságát. Ennek alapján Zhang Chunling et al. [6] egy átfogó kvalitatív értékelési módszert és egy kvantitatív elemzési módszert hozott létre, amely nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás (HPLC) ujjlenyomatvételen alapul. Összesen11 közös csúcsazonosították az ujjlenyomatból, éshat alkotóelem-neomagiferint, mangiferint, pellodendrint, magnoflorint, jatrorrhizint és berberint használtak a mennyiségi értékeléshez.

Ezenkívül egyes tudósok ultra-nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás-tandem tömegspektrometriát (UHPLC-MS/MS) használtak az azonosításra.nyolc lehetséges minőségjelző (Q-marker)Zishen Tongguan kapszulákban [7], amelyek minőségellenőrzésre és értékelésre használhatók. Más tudósok létrehoztak egy HPLC-módszert a hatékony összetevők meghatározására.timosaponin BIIésberberin-hidroklorid- a Zishen Pill kivonatában, és megállapította, hogy ennek a két összetevőnek a tartalma a legmagasabb a70%-os etanol elúciós frakció, amely referenciaként szolgálhat ennek a vegyületkészítménynek a minőségi szabványok kidolgozásához [8].

(2) Kémiai összetevők és kompatibilitási tanulmányok

A Zishen Pill kompatibilitási szerkezete egyszerű. A Huangbo és Zhimu gyógynövénypárt általában kölcsönösen erősítő kombinációként használják. Jelenleg viszonylag bőséges tanulmányok állnak rendelkezésre ennek a gyógynövénypárnak a kémiai összetevőiről. Liu Shun és mtsai. [9] több adatbázist is előkeresett és átvizsgált, és Huangbo-val és Zhimu-val rokon jelölt aktív molekulákat kapott. A kvercetin, a tetrahidropalmatin (az eredetiben felsoroltak szerint) és a kaempferol a fokérték alapján a legjobb jelöltek közé kerültek, alapot adva a Huangbo–Zhimu gyógynövénypár mechanizmusának további feltárásához.

Su Meng et al. [10] először – hálózati farmakológián és molekuláris dokkoláson keresztül – jósolta meganhidrokaritina Zhimu–Huangbo gyógynövénypár fő gyulladáscsökkentő összetevője lehet, majd LC–MS segítségével számszerűsítettük, és a tartalom a következőképpen számolt be.18.04%a gyógynövénypárban.

Mivel az in vivo környezet összetett hatást gyakorol a kínai gyógyászati ​​anyagokra, csak a vérbe felszívódó összetevők képezhetik a hatékonyság anyagi alapját. Egyes tudósok nyulakat használtak kísérleti alanyként, és UHPLC–kvadrupólus–elektrosztatikus terepi orbitrap nagy felbontású tömegspektrometriát alkalmaztak a Zhimu–Huangbo gyógynövénypár vérből felszívódó összetevőinek elemzésére. Észlelték46 prototípus alkotóelemfelszívódik a vérbe éskilenc metabolitberberinből, palmatinból, jatrorrhizinből és mangiferinből állítják elő [11].

A kóros állapotok megváltoztathatják a kínai gyógyszerek in vivo viselkedését. Ezért a patológiás modellállatokon végzett vérből felszívódó összetevők vizsgálata különösen fontos a hatékonyság anyagi alapjainak mélyebb értékeléséhez. Xu et al. [12] UHPLC–kvadrupol–repülési idő MS-t használtak a Zhimu–Huangbo gyógynövénypár kémiai összetevőinek azonosítására, amelyek cukorbeteg patkányok szérumában felszívódnak, és kimutatták.hét kémiai összetevő, beleértveegy xanton-glikozidéshat alkaloid. Ezenkívül Cao és mtsai. [13] kidolgoztak egy UHPLC-lineáris csapda kvadrupól-orbitrap nagy felbontású MS-módszert a normál patkányok és a 2-es típusú diabéteszes patkányok plazmájában lévő felszívódott összetevők és metabolitok összehasonlítására. Azt találták, hogy a kategóriák a16 felszívódó összetevőés11 metabolitnem mutatott különbséget a normál és a modell állatok között, de a farmakokinetikai összehasonlítások szignifikáns különbségeket tártak fel.

Kis mennyiségű Rougui (Cinnamomi Cortex) hozzáadása a Huangbo–Zhimu gyógynövénypárhoz elősegítheti az aktív összetevők eloszlásátphellodendrineéstimosaponin AIIIpatkány máj-, szív-, lép-, tüdő- és veseszövetekben. Ebből arra következtethetünk, hogy a Rougui ellensúlyozó kompatibilitása befolyásolhatja az aktív összetevők transzmembrán transzportját, ezáltal elősegítve a felszívódást és eloszlást a szövetekben és szervekben [14].

Az irodalomban közölt kémiai összetevők összefoglalásával és osztályozásával [6–14] a főbb kategóriák a következők:

Alkaloidok:magnoflorin, tetrahidroepiberberin (a felsoroltak szerint), pellodendrine, 13-hidroxi-oxiberberin, palmatin, berberin, jatrorrhizine, koptizin (a felsoroltak szerint) stb.;

Szerves savak:klorogénsav, 3-O-feruloil-kinsav, 5-O-feruloil-kinsav stb.;

Flavonoidok:mangiferin, izomagiferin, neomagiferin stb.;

Szaponinok:timosaponin BII, timosaponin AIII, timosaponin N, timosaponin C, timosaponin E1 stb.;

Laktonok:limonin stb.;

Glikozidok:2-(p-hidroxi-fenil)-etanol 1-O- -D-glükozid stb.;

Egyéb:syringin, nyasol stb.

 

2. Farmakológiai hatások

2.1 Pyelonephritis

A pyelonephritis a húgyúti rendszer gyakori fertőző betegsége. A betegség időtartama szerint akut és krónikus pyelonephritisre osztható [15]. Ennek okai összetettek, és közé tartozik a húgyúti elzáródás, az immunrendszer gyengülése és az egészségtelen életmódbeli szokások. Bár a pyelonephritis közvetlenül nem okoz halált, a késleltetett kezelés súlyos szövődményekhez vezethet, amelyek veszélyeztetik az életet és az egészséget.

Az antibiotikum-terápia a fő kezelési mód, de előfordulhatnak mellékhatások. Ebben az összefüggésben a TCM-nek vannak bizonyos előnyei [16–17]. Beszámoltak arról, hogy a Zishen tablettának jelentős gyulladáscsökkentő és antibakteriális hatása van. Erősítheti a húgyúti nyálkahártya immunválaszát, növelheti a szekréciós immunglobulin A (SIgA) szintjét patkányokban, csökkentheti a kórokozók adhézióját és proliferációját a húgyúti rendszerben, valamint jelentősen csökkentheti az interleukinok (IL-4, IL-6, IL-10) szintjét a húgyúti nyálkahártya szöveteiben. Csökkentheti a gyulladásos válaszokat és enyhítheti a pyelonephritis tüneteit azáltal, hogy leszabályozza a Toll-szerű receptorokat (TLR4, TLR5), és csökkenti a downstream fehérjék expresszióját a myeloid differenciációs faktor – NF-κB (MyD88–NF-κB) útvonalon [18–19].

Ennek alapján az elmúlt években egyes tudósok létrehoztak egy akut pyelonephritis (AP) modellt, és olyan gyulladásos faktorokat használtak, mint a IL-1, IL-1, a tumor nekrózis faktor (TNF-), a monocita kemoattraktáns protein-1 (MCP-1) és a kemokin ligandum 2, mint a Pilshenl gyulladásra kifejtett hatásának feltárása (CXCL2). Az eredmények azt mutatták, hogy a formula képes modulálni a gyulladásos faktorok immunválaszát, gyulladáscsökkentő hatást fejt ki, valamint megvédi a vesét és más húgyúti szerveket a kétirányú szabályozás révén [4].

2.2 Cukorbetegség

A cukorbetegség szisztémás anyagcserezavar, amelyet főként inzulinrezisztencia jellemez. Az inzulinrezisztencia az inzulin célszerveinek/szöveteinek (például máj, vázizom és zsírszövet) csökkent érzékenységében nyilvánul meg az inzulin biológiai hatásainak normál szintjére [20]. Amikor a máj inzulinrezisztenciája lép fel, a glükoneogenezis és a glikogén szintézis szabályozási zavara glükóz anyagcserezavarokhoz vezet. Emellett túlzottan serkenti a de novo lipogenezist, ami lipidfelhalmozódást okoz a májban, és lipidanyagcsere-zavarokhoz vezet [21].

Tanulmányok kimutatták, hogy a Zishen Pill jelentősen csökkentheti az éhomi vércukorszintet és a glükóz tolerancia teszt görbe alatti területét (AUC) spontán diabéteszes egérmodellekben, növelheti az éhgyomri inzulinszintet és csökkentheti az inzulinrezisztencia indexet. Aktiválja a PI3K/Akt jelátviteli útvonalat az upstream növekedési faktorok és receptor tirozin kinázok (RTK) felszabályozásával. A PI3K/Akt útvonal képes foszforilálni a glikogén szintáz kináz 3-at (GSK3), hogy gátolja annak aktivitását, ezáltal növelve a glikogén szintézis (GYS) aktivitását, amely kulcsfontosságú tényező a glikogén szintézisben, és elősegíti a glikogén szintézist. A PI3K/Akt útvonal a forkhead box protein O1-et (FoxO1) is foszforilálhatja, elősegítve annak a sejtmagból történő exportját, és leállítja a transzkripciót, ami fokozza a glükokináz (GCK) expresszióját. A GCK katalitikus hatása elősegíti a glikogén szintáz aktiválását, növelve a glikogén tartalmat. Eközben csökkenti a glükóz-6-foszfatáz (G6-páz) működését, gátolja a glükoneogenezist és javítja a glükóz anyagcserét. A Zishen Pill emellett jelentősen csökkentheti a BMI-t, valamint csökkentheti a szérum triglicerid- és összkoleszterinszintjét egerekben, javítva az elhízást és a lipidanyagcserét, ezáltal javítva az inzulinrezisztenciát és potenciálisan kezelve a 2-es típusú cukorbetegséget [22–24].

Ezenkívül Liu Tonghua csapata feltárta a Zishen Pill lehetséges mechanizmusait a db/db egerek glükóz- és lipidanyagcseréjének javításában a bélgát funkció és a vázizom működés szempontjából. Az eredmények azt mutatták, hogy a képlet szignifikánsan javította a vázizomzat és az ileum patológiás változásait, és szignifikánsan növelte az occludin és a zonula occludens-1 (ZO-1) fehérjék expresszióját az ileumban. A mechanizmus magában foglalhatja a vázizom-anyagcsere javulását és az inzulinérzékenység növekedését [25].

2.3 Diabéteszes vesebetegség (DKD)

A DKD a cukorbetegség leggyakoribb és legsúlyosabb szövődménye, valamint gyakori másodlagos krónikus vesebetegség, amely végső soron veseelégtelenséghez vezethet. A gyulladásos sérülés kulcsfontosságú tényező előfordulásában és kialakulásában [26–27].

A hiperglikémia közvetlenül indukálhatja a sejteket gyulladásos faktorok kiválasztására és piroptózist indíthat el. A piroptotikus sejtek aktiválják az NLRP3 gyulladást, és a IL-1-t érett IL-1-vé alakítják. A IL-18-mal együtt más gyulladásos citokineket indukál, aktiválja az immunsejteket, és elősegíti a toborzást, felgyorsítva a gyulladást. Az NLRP3 a gyulladás egyik magfehérje, amely CARD-ot (ASC) tartalmazó, apoptózissal összefüggő foltszerű fehérjét toboroz, és aktiválja a gyulladásos biohatásokat. Az ASC aktiválja a kaszpáz-1-et, ezáltal elősegíti az epiteliális-mezenchimális átmenetet (EMT) a vese tubuláris epiteliális sejtjeiben.

A Zishen Pill csökkentheti az NLRP3, az ASC és a kaszpáz-1 expresszióját cukorbeteg egerek veseszövetében, jelezve, hogy gátolja az NLRP3 gyulladásos aktiválódását. Ez lehet a fő mechanizmus, amellyel elnyomja a piroptózist és az EMT-t a DKD vese tubuláris epiteliális sejtjeiben [28–29].

Ezenkívül a szerzők hálózati farmakológiát használtak a Zishen Pill fő célpontjainak feltárására a DKD javításában, a PI3K-Akt és a p38 MAPK jelátviteli útvonalakat választották ki főbb gyulladással kapcsolatos útvonalakként, és in vivo kísérleti validációt végeztek. Az eredmények azt mutatták, hogy a Zishen Pill szignifikánsan gátolta a gyulladásos citokinek, például a IL-1, IL-6, TNF- és MCP-1 túlzott felszabadulását db/db egerekben, és csökkentette a p38 MAPK és PI3K-Akt jelátviteli útvonalait [30].

2.4 Jóindulatú prosztata hiperplázia (BPH)

A BPH a mirigy- és stromasejtek hiperpláziás betegsége, amelyet számos tényező, köztük nemi hormonok, citokinek és gyulladás okoz [31]. Patogenezise elsősorban több növekedési faktor szabályozási zavarával és csökkent apoptózissal függ össze.

A CCL3 és CCL5 kemokin ligandumok leukocitákat toborozhatnak a gyulladásos helyekre, és indukálhatják a leukocitákat vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) és epidermális növekedési faktor (EGF) termelésére. A VEGF az angiogenezis és az érpermeabilitás kulcsfontosságú hajtóereje. Az EGF úgy működik, hogy kötődik a specifikus receptorához, az EGFR-hez, serkenti a prosztata epiteliális sejtek növekedését, és részt vesz a BPH patogenezisében. A Zishen Pill tartós anti-VEGF hatást fejt ki, és csökkenti a CCL3 és CCL5 expresszióját, ami fontos mechanizmus lehet a BPH javításában [32].

A T-limfociták, B-limfociták és makrofágok beszűrődése a prosztataszövetbe ellenállhat a káros vegyi anyagok és kórokozók inváziójának. Ezek a sejtek fenntartják a krónikus immunitást azáltal, hogy proinflammatorikus citokineket szabadítanak fel, amelyek a hámsejteket ciklooxigenáz-2 (COX-2) termelésére késztetik. Ezenkívül a prosztatasejtek maguk is képesek COX-2 és 5-lipoxigenáz (5-LOX) felszabadítására gyulladásos környezetben. A COX-2 elősegíti a Bcl-2 anti-apoptotikus fehérje expresszióját és elősegíti a különböző növekedési faktorok szintézisét, ezáltal gátolja az apoptózist. 5-A LOX szabályozza a leukotrién termelést, és részt vesz a gyulladásos jelátviteli útvonalakban, például az arachidonsavban (AA), a TNF-ben, az NF-κB-ben és a VEGF-ben, és megzavarja a gyulladásos folyamatokat.

A Zishen Pill hatékonyan csökkentheti a COX-2 és 5-LOX fehérje- és génexpresszióját, és jelentősen gátolja a citokinek, például a TNF-, CCL3, CCL5, IL-4, IL-12 és IL-6 felszabadulását a prosztataszövetekben [33]. A kutatók a Zishen Pill kivonatokból származó COX-2 és 5-LOX inhibitorokat is szűrték, ami arra utal, hogy a formula részben szabályozhatja az AA metabolizmust a COX és LOX expresszió gátlásával, ezáltal megfordítva a BPH progresszióját [34–36].

A PI3K/Akt/mTOR jelátviteli útvonal befolyásolhatja a BAD Bcl-2-hez való kötődését, inaktiválhatja a kaszpáz-9-et és a kaszpáz-3-at, és ezáltal gátolja az apoptózist. Ez az út szabályozhatja a gyulladásos citokinek felszabadulását is, növelve a gyulladásos sejtek érzékenységét. Ezenkívül elősegítheti az NF-κB útvonal aktiválását, ezáltal súlyosbítva a gyulladást és súlyosbítva a betegséget. Ennek az útvonalnak a Zishen Pill általi beavatkozása fontos megközelítés lehet a BPH javításában [33].

A CD14, az IFIT1 és az RCN1 eltérően expresszálódó fehérjék a folyamat során, amellyel a Zishen Pill javítja a BPH-t. A CD14 képes felismerni és megkötni az LPS-t vagy az LPS/LBP-komplexeket, és közvetíteni LPS-indukálta sejtválaszokat, ami sejtaktivációhoz, valamint proinflammatorikus citokinek és kemokinek termeléséhez vezet. Az IFIT1 az egyik leghatékonyabb természetes immunfehérje, amelyet emlősök termelnek vírusfertőzés során, és negatívan szabályozhatja az LPS által kiváltott TNF-et- . A kóros sejtproliferáció és az apoptózis a BPH gyakori patogén mechanizmusa, az RCN1 pedig gátolja az endoplazmatikus retikulum stressz által kiváltott apoptózisát. A Tongguan Pill beadása után ezek a differenciálisan expresszált fehérjék helyreálltak a BPH modellben, ezáltal szabályozva a gyulladásos válaszokat, és potenciálisan kulcsszerepet játszhatnak a BPH javításában [37].

2.5 Krónikus prosztatagyulladás (CP)

A modern orvostudomány úgy véli, hogy a CP patogenezise magában foglalja a patogén mikrobiális fertőzést, az autoimmun rendellenességeket, az oxidatív stresszválaszokat, az endokrin rendellenességeket, a neurofunkcionális rendellenességeket és a pszichoszociális tényezőket. A Zishen Tongguan formula a Zishen tabletta módosításával, Liuwei Dihuanggal/kapcsolódó kiegészítésekkel kombinálva, az eredetileg csökkentett IL-1, IL-6, IL-8 és TNF-ben leírtak szerint képződik CP patkányokban, kétirányúan szabályozott IL-10 expressziót gátol, és javíthatja a prosztata expresszióját, és így a JAK expresszióját csökkenti a IL-6 hisztopatológiai változásokat. jelátvitel (JAK2 mRNS, STAT3 mRNS és foszforilált JAK2). Csökkentette a gyulladásos sejtek beszűrődését az interstitiumban, és lelassította a simaizom- és kollagénfibrózisos folyamatokat, ezáltal potenciálisan megfordította a krónikus prosztatagyulladás progresszióját [38].

A CP megnövekedett patogén Bacteroides és csökkent probiotikus Lactobacillus kialakulásához is vezethet a patkánybél mikrobiótában. A Zishen tabletta enyhítheti a CP-t azáltal, hogy csökkenti a gyulladásos faktorokat, mint például a TNF-, COX-2 és leukotrién B4 (LTB4), szabályozza a bél mikrobiótáját, és jobb hatást mutat, ha a Huangbót és a Zhimu-t sóval feldolgozzák és a képletbe kombinálják [39]. Ezenkívül a "bél-prosztata tengely" elmélete alapján a tudósok megvizsgálták a Zishen Pill és Rougui hatásait és mechanizmusait a krónikus nem bakteriális prosztatagyulladás (CNP) javításában. Az eredmények azt mutatták, hogy a Rougui hozzáadásával optimalizálható a bélmikrobióta összetétele, ezáltal elősegítve az immunrendszer gyulladáscsökkentő hatását CNP-patkányokban, ami a beavatkozás kulcsmechanizmusa lehet [40].

Összefoglalva, a Zishen tabletta farmakológiai hatásai elsősorban agyulladáscsökkentő, hipoglikémiás, éslipidcsökkentőolyan betegségeket, mint a pyelonephritis, cukorbetegség, DKD, BPH és krónikus prosztatagyulladás. A vonatkozó mechanizmusokat az 1. táblázat és az 1. ábra foglalja össze.

 

1. táblázat: A Zishen Wan (Zishen tabletta) mechanikai elemzése

Betegség	Célok / Kulcstényezők	Útvonalak	Hivatkozások
Pyelonephritis	IL-4, IL-6, IL-10, TLR4, TLR5, IL-1, IL-1, TNF-, MCP-1, CXCL2	MyD88–NF-κB	[4, 18–19]
Cukorbetegség	Occludin, ZO-1, GSK3, FoxO1, RTK, GYS, GCK, G6pase	PI3K/Akt	[22–25]
Diabéteszes vesebetegség (DKD)	NLRP3, ASC, Caspase-1, IL-1, IL-6, TNF-, MCP-1	MAPK, PI3K–Akt	[28–30]
Jóindulatú prosztata hiperplázia (BPH)	VEGF, CCL3, CCL5, COX-2, 5-LOX, TNF, IL-4, IL-12, IL-6, CD14, IFIT1, RCN1	PI3K/Akt/mTOR	[32–37]
Krónikus prosztatagyulladás (CP)	IL-1, IL-6, IL-8, TNF-, IL-10, COX-2, LTB4	JAK2/STAT3	[38–39]

3. Klinikai alkalmazások

Klinikailag a Zishen tablettát főként krónikus vesebetegségek és húgyúti rendellenességek kezelésére használják. Jelenleg viszonylag kevés a kapcsolódó tanulmány, és többnyire esetalapú tanulmányok, amelyek a képlet módosítását tartalmazzák.

Például Chen Liping et al. [41] kiterjedt klinikai tapasztalatokról számolt be a módosított Zishen Tongguan tablettával a krónikus vesebetegség kezelésére. A krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél gyakran van hiány hosszan tartó betegség miatt; A patogén tényezők kihasználják a hiányt, a nedves hő lefelé ömlik, és a vese és a hólyag qi transzformációs funkciója működésképtelenné válik, ami zavart folyadék-anyagcseréhez és dysuriához vezet. A Zishen Pillben a Zhimu és a Huangbo megtisztítja a hőt és elvezeti a tüzet, hogy eloszlassa a patogén tényezőket, a Rougui pedig segíti a jangot és elősegíti a qi átalakulását a qi transzformációs funkciójának normalizálása érdekében. Idős és gyengék, illetve krónikus betegségben szenvedők esetén a kollaterálisba kerülő kezelés a mintázat differenciálódása szerint módosítható.

Zhang Peiqing et al. [42] gyakran használták a Zishen Tongguan tablettát Shenqi Dihuang főzettel kombinálva a BPH kezelésére, hogy tonizálják a lépet és a vesét, segítsék a yangot és elősegítsék a qi átalakulását, tisztítsák a hőt és méregtelenítsék, valamint aktiválják a vért és feloldják a pangást, jó klinikai hatások elérése érdekében. Zhang Peiqing et al. [43] emellett rugalmasan alkalmazta a módosított Zishen Tongguan tablettát neurogén hólyag, húgyúti fertőzések, hólyagnyak-szklerózis, vizeletretenció és egyéb húgyúti betegségek kezelésében, jelentős javulással és stabil állapottal.

Luo Junhui et al. [44] a Zishen Tongguan tablettát Jisheng Shenqi tablettával kombinálva használta a diabéteszes neurogén hólyag kezelésére. Ez az állapot a soványság-szomjúságból (xiaoke) ered, a yin-hiány és a belső hő befolyásolja a vesét. A yin károsodása magában foglalja a jangot, a vese yang hiányossá válik, és a hólyag qi átalakulása károsodik. A Zishen Tongguan tablettában a Zhimu táplálja a jint és nedvesíti a szárazságot, a Huangbo elvezeti az alacsonyabb égő hőjét, a Rougui pedig feloldja a yang blokkolását és elősegíti a qi átalakulását. Jisheng Shenqi tablettával kombinálva a beteg hajlamos volt a gyógyulásra.

Ezenkívül néhány tudós módosított Zishen Tongguan tablettát és Zhuling főzetet használt a yin-hiányos vér-hő mintázatú húgyhólyagrák kezelésére, a yin táplálására és a szárazság nedvesítésére, valamint a tűz elvezetésére és méregtelenítésére. Ez a megközelítés a rehabilitációs szakaszban lévő és hosszan tartó betegségben szenvedők számára alkalmas. Chai Kequn et al. [45] megjegyezte, hogy a hólyag "anyagában jin, működésében jang", és a Zishen Tongguan tabletta táplálja a lépet és tonizálja a vesét, mind az anyag, mind a funkció szempontjából, ami nagyon megfelelő.

A Zishen tabletta prosztatagyulladással összefüggő állapotokban való klinikai hatékonyságát illetően Dai Ruixin et al. [46] a Zishen tablettát használta alapformulaként, és hozzáadta a Biejia-t, a Muli-t és a Wangbuliuxing-t a "Zishen Tongguan tabletták" elkészítéséhez. A BPH-tünetek bevonási kritériumai, valamint a vesehiány és a vérpangás TCM-mintája felhasználásával egy prospektív, kontrollált, nagymintás klinikai vizsgálatot terveztek a hatékonyság értékelésére. Az eredmények megerősítették a terápiás hatásokat enyhe és közepesen súlyos BPH betegeknél.

Chen Zhiwei [38] létrehozta a Zishen Tongguan tablettán alapuló "Zishen Tongguan módszert", és bizonyítékokon alapuló orvosi megközelítéseket alkalmazva átfogóan megvizsgálta a kínai gyógynövényvegyületek randomizált, ellenőrzött vizsgálatait ezzel a módszerrel a CP-re, és szisztematikus értékelést végzett a hatékonyságról és a biztonságosságról, tudományos bizonyítékot szolgáltatva annak klinikai alkalmazásához.

A húgyúti fertőzések kezelésére Li Huawei [47] Zishen Tongguan kapszulákat használt kezelési csoportként, és nitrofurantoint pozitív kontrollként. Hatvan olyan beteget, akik megfeleltek a felvételi és kizárási kritériumoknak, egyenlő arányban randomizáltak; feljegyeztük a 12 hónapon belüli kiújulások kumulatív számát, és középső vizelettenyésztést végeztünk. Az eredmények nem mutattak szignifikáns különbséget az átlagos recidíva időkben a csoportok között, míg a Zishen Tongguan csoport jobb hatást fejtett ki a gyógyszerrezisztencia ellen.

Xia Jinbin [48] 60 krónikus húgyúti fertőzésben szenvedő beteget választott ki a Pekingi Hagyományos Kínai Orvoslási Kórház (Shunyi Kórház) járó- és fekvőbeteg nefrológiai osztályairól, és véletlenszerűen besorolta őket egy módosított Zishen Tongguan tabletta csoportba és egy szenzitív antibiotikum kontrollcsoportba (csoportonként 30). A vizelet rutin leukocitaszámának, telepszámának, klinikai hatékonyságának és a TCM-szindróma hatékonyságának összehasonlításával azt találták, hogy a módosított Zishen Tongguan tabletta jó klinikai hatékonysággal rendelkezik a krónikus húgyúti fertőzések esetén.

4. Az adagolási forma (formuláció) tanulmányozása

A Zishen Formula adagolási formáival kapcsolatos jelenlegi kutatások főleg pirulákat, kapszulákat, tablettákat és hidrogél tapasz készítményeket foglalnak magukban.

A tabletták a Zishen Formula hagyományos adagolási formája, gyors felszívódással és viszonylag magas gyógyszerfelhasználással. Vannak azonban olyan problémák, mint a minőség-ellenőrzés nehézségei és a rossz ízlés. A kapszulák elfedhetik a kellemetlen szagokat és javíthatják a stabilitást. A Zishen Tongguan kapszulákkal kapcsolatos kutatások [49–52] alapot biztosítanak a kiterjesztett gyártáshoz és a jobb minőségellenőrzéshez. A tabletták pontos adagolással, egységes tartalommal, magas gépesítéssel és automatizáltsággal, valamint alacsony költséggel rendelkeznek. A Zishen Formula tablettákkal kapcsolatos alapkutatások [53–55] bizonyítékot szolgáltatnak a hagyományos pirula adagolási formák javítására, és hivatkozásokat adnak a Zishen Tongguan tabletták minőségi értékelésére.

A hidrogél tapasz készítmények a TCM "belső betegségek külső kezelésének" elméletén alapulnak. A krónikus prosztatagyulladás kezelésében hatást fejtenek ki közvetlenül az érintett területre, javítják a betegek együttműködését, és csökkentik a hosszú távú orális gyógyszermellékhatásokat és az első passzív hatásokat [56]. Mindegyik adagolási formának vannak előnyei és hátrányai. Javasoljuk a különböző gyógyszerformákra vonatkozó alapkutatás bővítését, hogy az orvosok a páciens igényeinek megfelelően tudják kiválasztani a megfelelő formákat.

 

5. Megbeszélés és kilátások

Összefoglalva, a Zishen Pill kémiai összetevőivel kapcsolatos jelenlegi kutatások elsősorban a Huangbo és Zhimu sófeldolgozása előtti és utáni összetevők típusának és tartalmának változásaira, valamint a Rougui ellensúlyozó szerepére összpontosítanak. A kémiai összetevők kutatásának fő megközelítése a HPLC ujjlenyomatok létrehozása az aktív összetevők jellemzésére és tartalmuk meghatározására. Kényelmes, pontos és reprodukálható analitikai módszerek kidolgozása alapot adhat a minőségi szabványok megállapításához és a gyógyszerbiztonság biztosításához.

A farmakológiai vizsgálatok elsősorban a pyelonephritisre, a cukorbetegségre, a BPH-ra és más állapotokra összpontosítanak. A Zishen tabletta terápiás hatást fejthet ki a gyulladásos faktorok és útvonalak, például a PI3K-Akt szabályozásával, ezáltal késlelteti vagy megfordítja a betegség progresszióját. Klinikailag a Zishen tablettát főként krónikus vesebetegségek és húgyúti rendszerrel kapcsolatos szindrómák kezelésére használják, de gyakran kombinálják más képletekkel, és a minták szerint módosítják. Összességében a Zishen Pill-lel kapcsolatos kutatások továbbra is korlátozottak és viszonylag sekélyek, a módszerek és technológiák viszonylag elavultak. Mindeközben számos kérdés merül fel a kutatásban, mint például az olyan vényköteles készítmények, amelyek nem felelnek meg a klasszikus képlet adagolási arányának és mennyiségének, a farmakológiai kutatások során a hálózati farmakológiára való gyakori támaszkodás, valamint az esetleírások által dominált klinikai vizsgálatok.

A közelmúlt kutatási előrehaladásának áttekintése alapján a jövőbeni kutatások megerősítése javasolt a következő szempontok szerint:

A legfontosabb információk szerint az állam által kiadott klasszikus képletek ellenőrzési eredményei, kombinálvaGyógyszerészeti szabványok (a minisztérium által kiadott gyógyszerszabványok), meghatározza a kulcsfontosságú információkat, például a vényköteles összetételt, a gyógynövények adagját és arányait, valamint a napi adagot, hogy biztosítsa a kutatási tárgyak pontosságát és következetességét.

Az anyagalapú kutatás integrálhatja a fejlett detektálási technológiákat és kutatási módszereket, mint például az LC–MS, a tömegspektrometriás képalkotás és a célhalászat [57–60], hogy támogassa a mélyebb kutatást, és megalapozza a mechanizmusok tisztázását és a szabványok megfogalmazását.

Javasoljuk, hogy a farmakológiai kutatás túllépjen a hagyományos modellértékelési mutatókon, és a korábbi kutatások alapján mélyrehatóan tárja fel az upstream és downstream célokat a megfelelő útvonalak mentén, hogy további mechanizmusokat és célokat azonosítson.

A klinikai kutatásnak meg kell kísérelnie az esetleírások alapján RCT-k és retrospektív esetelemzések elvégzését egyetlen képlet alkalmazásával, hogy meghatározzák a kezelésre optimális betegségeket, és bizonyítékot nyújtsanak a klinikai alkalmazásra.

 

Hivatkozások

[1] Li Dongyuan.Lanshi Mizang[M]. Szerkesztette Wen Kui és Ding Guohua. Peking: People's Medical Publishing House, 2012: 97–98.
[2] Zhang Zidong, Bai Haodong, Zeng Yuanning és mások. A Zhimu és gyógynövénypárjai kutatásának előrehaladása [J].Chinese Journal of Traditional Chinese Medicine, 2023, 41(10): 98–101.
[3] Liu Tongzhi, Jin Guoe, Hu Xuebing. Li Dongyuan Zishen tabletta dysuria obstrukció kezelésére [J].Journal of Clinical Traditional Chinese Medicine, 2018, 30(6): 1033–1035.
[4] Wang Xun, Liu Shun, Zou Kaiping és mások. A Rougui-kompatibilitás hatása a "Huangbo-Zhimu" gyógynövénypárral a gyulladásos faktorokra pyelonephritis patkányokban [J].Kínai Kórházi Gyógyszerértékelés és -elemzés, 2021, 21(3): 257–261, 268.
[5] Zhang Chunling, Fan Linhong, Fan Shunming és mások. A Zishen Pill kutatási előrehaladása [J].Hagyományos Kínai Orvoslás és Klinika, 2019, 10(5): 59–64.
[6] Zhang Chunling, Fan Shunming, Luo Ting és mások. A Zishen Pill HPLC ujjlenyomata és többkomponensű tartalom meghatározása [J].Zhongcaocai (kínai gyógyászati ​​anyagok), 2020, 43(5): 1176–1180.
[7] LI C, PENG G, ZOU K et al. Nyolc potenciális Q-marker egyidejű meghatározása Zishen Tongguan kapszulákban UHPLC-MS/MS alapján [J].Curr Pharm Anal, 2021, 17(1): 47–56.
[8] Wu Xiaoying, Shi Zhangpeng, Sun Zhaolin. A Tongguan Pill kivonat makropórusos gyanta elúciós frakcióiban lévő hatóanyag-tartalom összehasonlítása [J].Ázsiai-csendes-óceáni hagyományos orvoslás, 2017, 13(2): 14–16.
[9] Liu Shun, Zou Kaiping, Dong Chen és mások. Hálózati farmakológiai alapú vizsgálat a Huangbo–Zhimu gyógynövénypár anyagi alapjáról és mechanizmusáról [J].Közép-Dél Gyógyszertár, 2020, 18(1): 147–153.
[10] Su Meng, Tan Fuxiong, Lü Jie et al. A Zhimu–Huangbo gyógynövénypár gyulladáscsökkentő anyagi alapjainak vizsgálata hálózati farmakológia, molekuláris dokkolás és kísérleti verifikáció alapján [J].Természetes termékek kutatása és fejlesztése, 2022, 34(4): 687–698.
[11] Xia Tianli, Wang Yan, Wang Di és mások. A Zhimu–Huangbo gyógynövénypár vérből felszívódó összetevőinek elemzése UPLC-Q-Exactive Orbitrap-MS [J] alapján.Kínai Gyógyszerészeti Lap, 2024, 59(4): 330–337.
[12] XU PC, LIN BF, DENG XH és mások. Az Anemarrhenae Rhizoma/Phellodendri Chinensis Cortex gyógynövénypár és főbb aktív komponenseinek csontritkulás elleni hatásai cukorbeteg patkányokban és zebrahalban [J].J Ethnopharmacol, 2022, 293: 115269.
[13] CAO YY, SUN ZG, HUANG HL és mások. A felszívódott összetevők és metabolitok összehasonlító elemzése, valamint a Zhimu-Huangbai gyógynövénypár farmakokinetikai vizsgálata normál és 2-es típusú diabetes mellitus patkányok plazmájában UHPLC-Linear Trap Quadrupol-Orbitrap MS és LC-MS/MS módszerrel [J].J Sep Sci, 2021, 45(3): 664–676.
[14] Sun Lei, Wang Xun, Zhao Chenguang és mások. A Rougui ellensúlyozó kompatibilitás hatása a Zishen Tongguan Formula-ban a Huangbo–Zhimu gyógynövénypár aktív összetevőinek szöveti eloszlására patkányokban [J].Kínai Gyógyszergyár, 2023, 32(1): 36–40.
…
[60] CHEN X, WANG YT, MA N. Természetgyógyászat cél azonosítása kémiai proteomikai megközelítéssel: szondaszintézis, célhalászat és fehérje azonosítás [J].Signal Transduct Target Ther, 2020, 5(1): 72.