Az exogén ketogén kiegészítők jótékony hatásai az öregedési folyamatokra és az életkorral összefüggő neurodegeneratív betegségekre 4. rész

Kimutatták, hogy az öregedő sejtek szenolitikumokkal (például kvercetint és dasatinibet tartalmazó aszenolitikus koktélokkal) történő eliminációja enyhítő hatásokat válthat ki az életkorral összefüggő betegségekben, mint például az Alzheimer-kór és a Parkinson-kór, és javíthatja az idős emberek egészségi állapotát [192, 203, 219].

Az emberi élettartam meghosszabbodásával az öregedésgátló gyógyszerek egyre nagyobb figyelmet kapnak. Amellett, hogy lassítják az izomsorvadást és csökkentik a krónikus betegségeket, az öregedésgátló gyógyszerek pozitívan befolyásolhatják a memóriát.

Először is, az öregedésgátló gyógyszereknek gyakran antioxidáns funkciójuk van. A szabadgyökök okozta károk az öregedés egyik oka, az antioxidánsok pedig segíthetnek csökkenteni a szabad gyökök által okozott károkat. Egyes tanulmányok rámutattak arra, hogy az olyan antioxidáns anyagok, mint a C-vitamin, E-vitamin stb., hatékonyan megelőzhetik az agysejtek károsodását, és így pozitív hatással vannak a memóriára.

Másodszor, egyes öregedésgátló gyógyszerek elősegíthetik az agyi neuronok növekedését, valamint javíthatják a tanulási és memóriaképességet. Például az étrend-kiegészítők, cerebrovasoaktív gyógyszerek, amidázok és más gyógyszerek hosszú távú bevitele potenciálisan javítja a memóriát.

Végül, az öregedésgátló gyógyszerek moduláló hatása is segíthet a memória javításában. Például egyes szteroid gyógyszerek pozitív szerepet játszhatnak a memória javításában azáltal, hogy szabályozzák a neurotranszmitterek egyensúlyát az agyban.

Fontos megjegyezni, hogy az öregedésgátló gyógyszerek csak a memóriavesztési hajlam enyhítésében segíthetnek, nem változtatják meg az emlékezőképességet. Ezen túlmenően, a mellékhatások elkerülése érdekében a legjobb biztonságos és megbízható öregedésgátló gyógyszereket választani, és a gyógyszer használati utasításában szereplő ajánlások szerint alkalmazni.

Összességében pozitív kapcsolat van az öregedésgátló gyógyszerek és a memória között. Az öregedésgátló gyógyszerek megfelelő használatával, megfelelő alvással és egészséges táplálkozással lelassíthatjuk az öregedés folyamatát, miközben megőrizzük a jó memóriát és a kognitív funkciókat. Javítanunk kell a memóriát, és a Cistanche deserticola jelentősen javíthatja a memóriát, mert a Cistanche deserticola egy hagyományos kínai gyógyászati ​​anyag, számos egyedi hatással, amelyek közül az egyik a memória javítása. A Cistanche deserticola hatékonysága a benne található számos hatóanyagnak köszönhető, beleértve a csersavat, poliszacharidokat, flavonoid glikozidokat stb. Ezek az összetevők számos úton elősegíthetik az agy egészségét.

Kattintson a Tudjon meg 10 módszerre a memória javítására

Egy másik kemoterápiás stratégia xenomorf anyagok (pl. metformin és rapamicin) beadása az öregedés jellemzőinek (pl. a SASP faktorok termelésének és felszabadulásának csökkenése) enyhítésére (eltörlésére) (1. ábra) az öregedő sejtek eliminálása nélkül, ami késleltetheti az öregedést és a fejlődést. életkorral összefüggő betegségek [194]. Feltételezték, hogy az mTOR szerepet játszik többek között az élettartam szabályozásában [220].

Valójában a rapamicin (szirolimusz; mint mTOR-gátló) (1. ábra) felvázolja az életkorral összefüggő betegségek, például a neurodegeneratív betegségek kialakulásának kockázatát, javítja a memória és a tanulási funkciók életkorral összefüggő csökkenését és meghosszabbítja az élettartamot [74,220].

A rapamicin csökkenti az A és Tau sed felhalmozódását, ami csökkenti a neuronok elvesztését, gyengíti az ideggyulladást, és enyhíti a kognitív diszfunkciókat az Alzheimer-kór egérmodelljeiben [221]. A resveratrol emellett elősegíti az A peptidek kiürülését [95], valószínűleg az mTOR gátlásán és az AMPK aktiválásán keresztül [,5], és megakadályozza a kognitív károsodást [222] az Alzheimer-kór különböző sejtvonalaiban és modelljeiben.

Így ezek az eredmények arra utalnak, hogy a resveratrol és a rapamicin neuroprotektív, enyhítő hatást fejt ki az egészségi állapotra, az élettartamra és az életkorral összefüggő betegségekre, valószínűleg az autofágia és a proteosztázis modulációja révén (mTOR-gátláson keresztül), valamint a gyulladások miatt [211,212,220] (1. .

A rapamicin és a metformin (egy antidiabetikus gyógyszer, amely csökkenti az IGF-szintet, az egyszeri inzulinrezisztenciát és az inzulinszintet) csökkentette a szinuklein felhalmozódását, és javította a viselkedési zavarokat a Parkinson-kór modelljeiben [74,220,223].

Ezenkívül a metformin gátolja a mitokondriális elektrontranszport láncot (ETC komplex I: NADH/ubikinon-oxidoreduktáz; ezáltal oxidatív foszforiláció), következésképpen a citoplazmatikus AMP/ATP és ADP/ATP arányok megnövekedtek, ami az AMPK gdirekt aktiválódását (foszforilációját) és az AMPK22 [2]24 csökkenését eredményezi. ROS szint [226]. Az AMPK aktiválása (pl. metformin által) (1. ábra) fokozza a mitokondriális biogenezist (viaSIRT1/PGC-1 ) és a lipid béta-oxidációt (ACC-kon keresztül), gátolja a máj glükóztermelését és enyhíti a proteosztázist (a mTOR gátlás), fokozza az autofágiát (az mTOR gátlásán és az ULK1 aktiválásán keresztül), hipoglikémiát idéz elő (csökkenti a plazma glükózszintjét, pl. a máj inzulinérzékenységének javulása révén, ami a máj glükóztermelésének csökkenéséhez vezet), javítja a tápanyag-érzékelést (IIS/mTOR/SIRT1-en keresztül) gátolja az NF-κB-t, javítja a DNS-javítást és csökkenti a proinflammatorikus citokinek szintjét (pl. a SIRT1 aktiválásával) [6,12,225–228], ami enyhíti az öregedési folyamatokat és a kapcsolódó neurodegeneratív betegségeket.

AMPK-független hatásokként a metformin gátolhatja a ROS termelést (pl. a mitokondriális ETC gátlásával és az antioxidáns transzkripciós faktor nukleáris faktor eritroid 2-kapcsolódó faktor 2/Nrf2 aktiválásával) (1. ábra), fokozhatja az autofágiát (az mTOR közvetlen gátlása révén). ), fokozza a SIRT1 aktivitást (különösen, ha a NAD+ szint erősen csökkent), aktiválja a DNS-károsodás-szerű választ (és elősegíti a DNS-javítást valószínűleg a p53-on keresztül), gyengíti az NF-κB jelátvitelt és a proinflammatorikus citokinek szintézisét (felszabadulását), gátolja a SASP faktorokat az Nrf2-n keresztül és csökkenti inzulinszint és IGF{12}} szintje, ezáltal inzulin/IGF-1 jelátvitel (amely csökkenti az mTOR aktivitást) [66,86,225,229–232].

Mindezek a folyamatok növelhetik az élettartamot, és enyhítő hatást válthatnak ki mind az öregedés, mind az életkorral összefüggő betegségek, mint például az Alzheimer-kór és a Parkinson-kór [224,225,233]. Ezenkívül a metformicanto gátolja a korai őssejtek öregedését (Nrf2-n keresztül), fokozza az őssejtek megújulását (AMPK-n keresztül) ) [234], AMPK-függő és független útvonalakon keresztül befolyásolják a hiszton módosulásokat (pl. a SIRT1 aktiválásával, a II. osztályú HDAC-k és a HAT foszforiláció gátlásával) [235], növelik számos miRNS szintjét, amelyek szerepet játszanak az öregedés és az öregedés szabályozásában. sejt öregedés, valószínűleg az AMPK [236] és a redukált telomer rövidülés révén (pl. AMKP/PGC-1 /telomer ismétlődést tartalmazó RNS/TERRAútvonalon keresztül; A TERRA telomerekből íródik át, és fontos szerepet játszik a telomerek integritásának védelmében) [225,237,238 ] (1.ábra).

Valójában bebizonyosodott, hogy az AMPK aktiválása egyrészt fokozhatja a génexpressziót (pl. a HDAC-k foszforilációjával/inaktiválásával, másrészt a HAT{0}}kiváltott hisztonok acetilációjával) és gátolja a géntranszkripciót (pl. a megnövekedett celluláris NAD+ szinteken, és , ennek következtében megnőtt a SIRT1 dezacetilációs aktivitása) [235]. Ezenkívül a rezveratrol meghosszabbíthatja az élettartamot és megelőzheti a neurodegeneratív betegségeket [239].

Például a resveratrol gyulladáscsökkentő és antioxidáns hatást válthat ki (pl. csökkenti a ROS, p53, NF-κB és a proinflammatorikus citokinek, például a TNF- és IL{5}} szintjét) [5] és növeli a várható átlagos élettartamot. és a maximális élettartam az Alzheimer-kór modelljeiben [240]. Ezenkívül a resveratrol javította a motoros neuronok működését és meghosszabbította az élettartamot az amiotróf laterális szklerózis egérmodelljében [241].

Feltételezték, hogy a resveratrol az AMPK/SIRT{0}}modulált útvonalak aktiválásán keresztül fejtheti ki hatását [242] (1. ábra), amelyek révén ez a gyógyszer számos szubsztrátot, például asp53-at, PGC-1-t, FOXO-t (pl. A FOXO3) és a SREBP1 sejtciklus-leállást, mitokondriális biogenezist, DNS-javítást, oxidatív stresszválaszt, autofágiát és a lipidmetabolizmus szabályozását idézi elő [6,101,243]. Például a SIRT1 csökkentheti a ROS és NF-κB által kiváltott hatásokat (pl. ideggyulladás) az Nrf2-n keresztül [5] (1. ábra).

Ugyanakkor azt is felvetették, hogy nem csak a SIRT, hanem a PGC1- is növelheti a Nrf2 expresszióját [244,245], és az AMPK fokozza a Nrf2 nukleáris transzlokációját [246]. Ezen eredmények alapján hatékonyabb sirtuin-aktiváló vegyületeket fejlesztettek ki, mint például az SRT2104, amely ígéretes öregedésgátló gyógyszer lehet (pl. növeli az élettartamot és csökkenti a gyulladásos folyamatokat) [247].

Más természetes termékek, mint a kurkumin, beriberi,ne és kvercetin [6] szintén pozitív hatást gyakorolhatnak az élettartamra (az öregedés lassításával), az életkorral és az életkorral összefüggő betegségekre, például az AMPK aktiválása és az mTOR gátlása révén (pl. autofágia), a SIRT1 aktiválása (a mitokondriális biogenezis elősegítésére) és gyulladásgátló hatások [74,248–250].

A kemoterápiás gyógyszerek beadása azt sugallja, hogy a terápiás eszközök és gyógyszerek bizonyos jelátviteli utak aktiválásával vagy gátlásával módosítják az öregedési folyamatokat, és megszüntethetik a neurodegeneratív betegségek (például Alzheimer-kór, Parkinson-kór és amyotrophiás laterálszklerózis) kialakulását (vagy javíthatják a tüneteket) , javítja a memóriát és a tanulási funkciókat, valamint meghosszabbítja az élettartamot.

3. A ketózis hatásainak enyhítése az élettartamra, az öregedésre és az életkorral összefüggő neurodegeneratív betegségekre

3.1. Ketózis által kiváltott neuroprotektív hatások és downstream jelátviteli útvonalak

Kimutatták, hogy a ketózis és a HB (mint a glükóz alternatív energiahordozója) adása növelheti a mitokondriális ATP-termelést és az ATP-felszabadulást, ami a purin-nukleozid-adenozin extracelluláris szintjének növekedéséhez vezet (az ATP metabolizmusán keresztül) [251–253].

Az adenozin aktiválhatja receptorait, ami csökkenti az oxidatív stresszt (ROS-szintet) [254] és csökkenti a gyulladásos folyamatokat [255]. Valójában a megnövekedett ROS szint aktiválhatja (megnyithatja) az mPT-pórust, ezáltal leválaszthatja az elektrontranszport rendszert az ATP-termelésről, a ROS-termelés HB-kiváltotta csökkenése [94] javíthatja a mitokondriális légzést és az ATP-termelést [49].

Azt is javasolták, hogy a terápiás ketózis fokozza a gátló GABAerg hatásokat [22,256], csökkenti a glutamát felszabadulását és a glutamát által kiváltott idegi ingerlékenységet [256,25,7], valamint modulálja (növeli) a dopamin, adrenalin, noradrenalin, ne és szerotonin szintjét [22,256]. 258 259].

Epigenetikai génszabályozóként a HB gátolhatja a klasszikus HDAC-család (I. és IIa. osztályú HDAC-k) aktivitását, ami a hisztonmaradékok fokozott acetilációjához vezet, ezáltal a DNS-hez hozzá lehet férni a transzkripciós faktorokhoz, például a FOXO3A-hoz [53,132,260].

A FOXO3A különböző antioxidáns gének fokozott expresszióját generálja, fokozza a mitokondriális homeosztázist (pl. a mitokondriális biogenezis és az ATP szintézis szabályozása révén), és csökkenti az oxidatív stresszt [260,261]. Ezenkívül r, az oxidatív stressz csökkenését a HDAC-k HB által kiváltott gátlása is előidézheti az ER-stressz csillapításán keresztül [262].

Kimutatták azt is, hogy az agyból származó neurotróf faktor (BDNF) expressziója fokozható a HDAC-ok HB által kiváltott gátlása révén [263], ami által a HB gyulladáscsökkentő hatást vált ki (az NLRP3, NF-, κB és proinflammatorikus citokin gátlásán keresztül szint) [264,265], növeli a mitokondriális légzést és az ATP-szintet [266], fokozza az antioxidáns enzimek (például SOD) aktivitását, és megvédi a szöveteket a glutamát által kiváltott excitotoxicitástól [267,268].

Azt is kimutatták, hogy a HB képes modulálni a génexpressziót a hiszton és nem hiszton acetiláció HAT-ok általi erős elősegítése révén [266,269]. Ezenkívül közvetlenül kötődhet egy RNS-kötő fehérjéhez, a hnRNPA1-hez (heterogén nukleáris ribonukleoprotein A1), amely fehérje szabályozza például az RNS feldolgozását és működését, valamint az mRNS stabilizálását [59,270,271].

Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy a HB a HCAR2-n keresztül aktiválja az AMPK-t, ami NAD{1}}generációhoz vezet, ami növeli a SIRT-ek aktivitását (pl. SIRT1 és SIRT3; HB/HCAR2/NAD+/SIRTs útvonalak) [272] (1. ábra). és ezáltal neuroprotektív hatást vált ki [53,83,273,274]. Mind a HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/NF-κB, mind a HB/HCAR2/AMPK/mTOR útvonalon keresztül a HB gyulladásgátló hatást válthat ki, például gátolja a proinflammatorikus transzkripciót NF-κB faktor és az autofágia fokozódása [55,272,275], ami a proinflammatorikus szerek (pl. TNF-, IL-1) szintjének csökkenéséhez vezet [50,55,57,276]. A HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A útvonal antioxidáns hatásokat válthat ki, csökkentve az oxidatív stresszt az antioxidánsok génjeinek fokozott expressziójával (pl. mangán-szuperoxid-diszmutáz/MnSOD: HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A/MnSODpathway,27) . A ketontestek nemcsak a HCAR2 [278,279], hanem a SIRT-ek (pl. SIRT1 és SIRT3) és a PGC1- [164,278,280] expresszióját is fokozzák.

Ezek az eredmények arra utalnak, hogy mind a HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/PGC{2}}, mind a HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC{5}} útvonalak működhetnek a központi idegrendszerben. Valójában a PGC1- neuroprotektív hatásai (pl. gyulladáscsökkentő hatások és a mitokondriális funkciók elősegítése) nemcsak az SRT1-en, hanem a SIRT3-on is módosíthatók [278,281–283]. Azt is felvetették, hogy a mitokondriális funkciókra (pl. mitokondriális biogenezisre) kifejtett HBevoked hatások a HB/HDAC/BDNF/PGC{13}} útvonalon keresztül generálhatók [284].

Ezenkívül a ketózis fokozhatja a PPAR-ok expresszióját és az Nrf2 aktivitását az agyban, valószínűleg a HB/HCAR2/AMPK/Nrf2 vagy HB/HCAR2/AMPK/SIRTs/PGC1- /Nrf2 útvonalon [285–287].

Feltételezték, hogy a ketózis fokozhatja az UCP-k expresszióját, ezáltal csökkenti a ROS termelését [23 288 289], valamint megvédi a mitokondriumokat és a mitokondriális funkciókat (pl. az oxidatív stressz csökkentésével) a HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC aktiválása révén{{5 }} /UCP1 útvonal [283] és/vagy HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP2pathway [278].

Sőt, nemcsak a ketózis (a HB, hanem a glükózszint csökkenése is mérsékelheti a gyulladásos folyamatokat az NLRP3 gyulladásos aktivitás csökkenésén keresztül. A HB ugyanis az NLRP3 gyulladás endogén inhibitora, valószínűleg a HB/NLRP3/IL-1R() IL-1 receptor)/NF-κB útvonal, míg a megnövekedett glükózszint fokozhatja az NLRP3 aktivitását és a gyulladásos folyamatokat.

Ezenkívül a megnövekedett glükózszint általában növeli az inzulinszintet, ami a ketontestszintézis csökkenéséhez vezet [290–292]. Az EKS-ek bizonyítottan csökkentik a glükózszintet [21,26,28,36,293], ezáltal növelhetik az AMPK/SIRT jelátviteli útvonalak aktivitását és gátolhatják az mTOR által kiváltott hatásokat (1. ábra).

Így korábbi tanulmányok alapján a HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/NF-κB, HB/HCAR2/AMPK/mTOR és HB/NLRP3/IL-1R/NF-κB útvonalak (gyulladásgátló hatások) , HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A útvonal (javítja a mitokondriális funkciókat, antioxidáns hatások), HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/PGC1- /Nrf2, HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC{18} } /Nrf2 és HCAR2/AMPK/Nrf2 útvonal (javítja a mitokondriális funkciókat, antioxidáns és gyulladáscsökkentő hatás), HB/HDAC/BDNF/PGC1- útvonal (javítja a mitokondriális funkciókat; antioxidáns és gyulladáscsökkentő hatások), HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP1 és/vagy HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP2 útvonalak (antioxidáns és gyulladásgátló hatások, javító mitokondriális funkciók) és a HB neurotranszmisszióra kifejtett moduláló hatásai (pl. purinerg, GABAerg, dopaminerg, noradrenerg és glutamáterg rendszerek), génexpresszió (pl. hisztonmaradékok fokozott acetilezése HB/HDAC-okon keresztül, hiszton és nem hiszton acetiláció elősegítése HB/-n keresztül A HAT-ok és a hisztonok hidroxibutirilációja) és az RNS-funkciók (pl. RNS-kötő fehérjéken keresztül) aktiválódhatnak a ketózis során (2. ábra).

Következésképpen az EKS-ek által kiváltott ketózis (a vér HB-szintjének emelkedése) befolyásolhatja az összes fent említett (pl. mTOR-, AMPK- és SIRT-kiváltotta) downstream jelátviteli útvonalat és moduláló hatásokat, ami enyhítő hatások kialakulásához vezethet (pl. gyulladáscsökkentő hatások) az életkorral összefüggő folyamatokra (öregedési jellemzők) (1. és 2. ábra).

Ezen túlmenően elméletileg ezeknek a jelátviteli útvonalaknak és hatásoknak az EKS-ek által generált modulálása képes lehet javítani a tüneteket és/vagy késleltetni a nem öregedéssel összefüggő jellemzők kialakulását (például a tápanyag-érzékelő útvonalak aktivitásának változásai, a telomerek rövidülése, a genomi instabilitás, epigenetikai elváltozások, mitokondriális diszfunkció, megváltozott intercelluláris kommunikáció, sejtek öregedése, proteosztázis elvesztése és őssejt-kimerülés), de az életkorral összefüggő neurodegeneratív betegségek és az élettartam meghosszabbítása is (mind a megnövekedett HB-szint, mind a csökkent glükózszint által kiváltott változások több jelátviteli útvonal aktivitásában ) (1. és 2. ábra).

For more information:1950477648nn@gmail.com