Az exogén ketogén kiegészítők jótékony hatásai az öregedési folyamatokra és az életkorral összefüggő neurodegeneratív betegségekre 3. rész

2.4. Mitokondriális diszfunkció

A mitokondriális diszfunkció összefügg a mitokondriális aktivitás csökkenésével, például a légzési lánc hibájával, az ATP szintézis és szint csökkenésével, valamint a ROS termelés növekedésével.

Egyre több kutatás bizonyítja, hogy a csökkent mitokondriális aktivitás károsíthatja az emberek memóriáját. A mitokondriumok fontos alkotóelemek a sejten belül. Ők felelősek az energia átalakításáért a sejtnek szükséges vegyi anyagokká, ezáltal támogatva a sejt túlélését és működését. A mitokondriumok nemcsak az energiaátalakítás központjai, hanem szorosan kapcsolódnak a sejtmembránokhoz, az endoplazmatikus retikulumhoz és más sejtszerkezetekhez is. Létfontosságú szerepet játszanak a sejtanyagcsere szabályozásában, a sejtek homeosztázisának fenntartásában, és megvédik a sejteket az oxidatív stressz károsodásától.

Tanulmányok kimutatták, hogy a mitokondriális diszfunkció szorosan összefügg a memória hanyatlásával. Például az Alzheimer-kóros betegek agysejtjeiben a mitokondriumok száma és funkciója jelentősen lecsökken, és a mitokondriális DNS-károsodás vagy mutációk szintén demencia kialakulásához és progressziójához vezethetnek. Emellett egyes tanulmányok azt is megállapították, hogy a gyengült mitokondriális antioxidáns kapacitás, a lelassult energia-anyagcsere és a rendezetlen kalciumion-anyagcsere szintén összefügg a memória romlásával.

Meg kell azonban néznünk a pozitív oldalát is. A mitokondriális működés és az egészség elősegítésével javíthatjuk a memóriát és megelőzhetjük számos, az életkorral összefüggő betegséget. Íme néhány egyszerű módszer az egészséges mitokondriumok megőrzéséhez:

1. Egyél kiegyensúlyozott étrendet. Az étrendben megfelelő mennyiségű tápanyagot kell fogyasztani, beleértve a vitaminokat, ásványi anyagokat, fehérjéket, szénhidrátokat és zsírokat. Különös figyelmet fordítsunk a B-vitaminban, C-vitaminban, E-vitaminban, szelénben, cinkben stb. gazdag antioxidánsok bevitelére.

2. Folytassa az edzést. A mérsékelt testmozgás elősegítheti a szív- és érrendszeri és a légzőrendszer egészségét, valamint javíthatja a mitokondriumok anyagcsere-hatékonyságát és működési kapacitását.

3. Kerülje az olyan rossz szokásokat, mint a túlzott ivás, dohányzás, túlevés stb., amelyek károsak az egészségére.

4. Aludj jól. Az alvás fontos szerepet játszik a mitokondriális funkció helyreállításában és fenntartásában. Javasoljuk, hogy 7-8 órát aludjon éjszaka, tartsa be a rendszeres biológiai óraritmust, és próbálja meg elkerülni a késő esti ébrenlétet.

Összefoglalva: oda kell figyelnünk a mitokondriumok egészségére és működésére, és az egészséges életmód és a kiegyensúlyozott táplálkozás fenntartásával elősegíteni a mitokondriumok normális működését és anyagcseréjét, ezáltal javítva a memóriát és megóvva a testi egészséget. Látható, hogy javítanunk kell a memórián, a Cistanche deserticola pedig jelentősen javíthatja a memóriát, mert a Cistanche deserticola szabályozhatja a neurotranszmitterek egyensúlyát is, például növelheti az acetilkolin és a növekedési faktorok szintjét. Ezek az anyagok nagyon fontosak a memória és a tanulás szempontjából. Ezenkívül a Cistanche deserticola javíthatja a véráramlást és elősegítheti az oxigénszállítást, ami biztosítja, hogy az agy elegendő tápanyagot és energiát kapjon, ezáltal javítva az agy vitalitását és állóképességét.

Kattintson a Tudnivaló kiegészítőkre a memória javításához

Az öregedésnek ezt a jellemzőjét idézheti elő például a mitokondriális biogenezis csökkenése, a mitofágia hibája és az olyan folyamatokhoz (pl. a gyulladásos folyamatok fokozódásához) vezető mtDNS mutációk, amelyek csökkenthetik az élettartamot, fokozhatják az életkorral összefüggő betegségek kockázatát [69,153] ].

Valójában bebizonyosodott, hogy a mitokondriális funkciók csökkenése vagy a mitokondriumok károsodása is állhat a neurodegeneratív betegségek kialakulásának hátterében [154] a túlzott ROS-képződéssel, amely gyulladáshoz és genomiális instabilitáshoz vezet. Ezek a folyamatok fokozhatják a sejtek öregedését, az öregedési folyamatokat és az életkorral összefüggő betegségek kialakulását [154].

Kimutatták azt is, hogy a megnövekedett ROS szint védő, homeosztatikus (enyhítő) folyamatokat generálhat (pl. az élettartamot korlátozó sejtfolyamatokat ROS-függő, védő, stressz-válasz utakon), de az öregedés előrehaladtával egy bizonyos szint felett. , a ROScan az életkorral összefüggő károsodásokat idézi elő (súlyozza) [155].

Kimutatták, hogy az autofágia (és a mitofágia) az életkorral csökkent [156], ami károsodott mitokondriumok felhalmozódását idézheti elő, ezáltal fokozza a gyulladást (pl. az NLRP3/NOD-szerű receptor pirin 3-as doménjének és az NF-κB-nek a ROS-szint által kiváltott aktiválódása révén). ), sejthalál (pl. a kaszpázok és a mitokondriális permeabilitási átmenet/mPT pórus aktiválása révén a felesleges ROS miatt) és a DNS-károsodás (a ROS által, ami az apoptotikus jelátvitel fokozásához vezet, mint például a p53) [153].

Ezenkívül bebizonyosodott, hogy a mitokondriumok és az autofágia hibái (ezáltal nemcsak a szinuklein és A peptid aggregációja, hanem a károsodott mitokondriumok is) szerepet játszhatnak a neurodegeneratív betegségek, például a Parkinson-kór és az Alzheimer-kór kialakulásában [153, 156–158].

Így a gyógyszerek vagy beavatkozások, mint például a kalóriakorlátozás, amelyek elősegíthetik az autofágiát és a mitofagiát, ezáltal gátolják a mitokondriális diszfunkciót, a ROS-termelést, a toxikus fehérjék aggregációját, a gyulladást, a sejthalált és a sejtek öregedését, késleltethetik az életkorral összefüggő degenerációt, meghosszabbíthatják az egészséges élettartamot és enyhíthetik az eurodegeneratív betegségeket. [159–161].

Valójában például bebizonyosodott, hogy a SIRT1 szerepet játszik a sérült mitokondriumok autofágián keresztül történő eliminálásában (az autofágia fehérjék fokozott aktivitása révén) [162–164] és a mitokondriális biogenezisben (a mitokondriális biogenezis fokozása) a megnövekedett transzkripciós kofaktor PGC révén{3 }} aktivitást [87] (1. ábra), míg a mitokondriális deacetiláz SIRT3 szabályozza (csökkenti) a ROS szintet azáltal, hogy fokozza a szuperoxid-diszmutáz 2 (SOD2) antioxidáns aktivitását a kalóriakorlátozás során, ami az oxidatív stresszrezisztencia növekedéséhez vezet [165].

Ezenkívül azt is kimutatták, hogy a megnövekedett SIRT3 aktivitás elnyomhatja az mPT pórusok képződését, ami megakadályozhatja a mitokondriális diszfunkciókat [166]. Azt is kimutatták, hogy a PGC-1 aktiválása fokozhatja a mitokondriális biogenezist és javíthatja a mitokondriális energia-anyagcserét, ezáltal meghosszabbítja az élettartamot és védelmet nyújt a neurodegeneratív betegségek ellen [167].

A PGC-1 képes megkötni és együtt aktiválni a PPAR transzkripciós faktort (a nukleáris receptorok szupercsaládjába tartozik), és nemcsak a mitokondriális biogenezist, hanem az SOD- és a katalázaktivitást, a glükóz metabolizmust és az oxidatív foszforilációt is elősegíti [162,168-170]. csökkenti az NF-κB és a gyulladást elősegítő citokinek szintjét [171,172], valamint az A generációt [173,174].

Valójában a PGC1- csökkent szintje csökkent mitokondriális légzést és fokozott gyulladásos folyamatokat eredményezhet [175]. Ezen túlmenően, a mitokondriális szétkapcsolás az uncoupling protein 1 (UCP1) túlzott expressziója révén szintén megnövelheti az élettartamot [176].

2.5. Megváltozott sejtközi kommunikáció: fokozott gyulladásos folyamatok

Az öregedési folyamatok összefüggenek a sejt-sejt kapcsolat és a sejtközi kommunikáció szabályozási zavarával is, ami többek között sterilhez (az immunválasz aktiválása kórokozók megjelenése nélkül), krónikus, alacsony fokú gyulladáshoz ("gyulladás") az NF-κB aktiválásával. , valamint a proinflammatorikus citokinek (pl. IL-1 és TNF- /tumor nekrózis faktor-) fokozott szintézise és felszabadulása [69,125,177,178].

A gyulladásos folyamatok és a proinflammatorikus citokinszintek növelése szintén fokozhatja (kiválthatja) az öregedési folyamatokat, például az intracelluláris multiproteinszenzoros NLRP3 gyulladás fokozott aktiválódása, az öregedő sejtek által kiváltott proinflammatorikus citokinek és NF-κB szint és jelátvitel révén [177,179,180]. Szintén kimutatták az autofágia elégtelenségét idős szervezetekben (pl. az autofágia aktivitásának csökkenése), valamint Alzheimer- és Parkinson-kóros betegekben [181,182].

Felmerült, hogy az öregedés (pl. az életkorral csökkent autofágia) serkentheti az NF-κB jelátvitelt, amely transzkripciós faktor az NF-κB (hasonlóan a ROS növekedéséhez a mitokondriumok és az A aggregáció által) stimulálja a gyulladásos folyamatokat, például a fokozott NLRP3 expresszió és IL-1 felszabadulása [161,179,183–185], míg a sérült mitokondriumok autofág felvétele (ami a ROS-szint csökkenését eredményezi) elnyomja az NLRP3 stimulációt [161]. Ezért azt feltételezték, hogy az autofágia gyulladáscsökkentő hatást válthat ki az NLRP3 gyulladás gátlása révén, ezáltal mérsékelve a pro-IL-1 NLRP3-kiváltott hasadását az aktív formájára/IL-1 kaszpáz hatására. -1 [186,187], ami az öregedési folyamatok késleltetéséhez vezet [180].

Ezenkívül az AMPK jelátvitel érzékenysége csökken az életkorral [180, 188], ami mérsékli az NF-κB jelátvitelt gátló aktivitását [82] (1. ábra), és rontja az autofágis aktivitást, ami megnövekedett oxidatív stresszhez és a gyulladásos sejtek aktiválódásához [180] és csökkentheti az élettartamot [82]. ].

Mivel az mTORC1 képes gátolni az autofágiát (pl. mitofágia vagy megváltozott fehérjék makroautofágiája), minden olyan gyógyszer vagy beavatkozás, amely gátolhatja a TORC1-et (pl. kalóriakorlátozás, amely az mTOR gátlásához vezet), az öregedési folyamatok erőteljes késleltetése és a gyulladás gátlásán keresztül az élettartam növelése lehet [180 ] (1. ábra), mellyel nemcsak az ideggyulladást, hanem a neurodegenerációt és a kapcsolódó betegségeket is enyhítheti, mint például az Alzheimer-kórt, a Parkinson-kórt és az amiotrófiás laterálszklerózist [183,189]. Valójában az NF-κB jelátvitel gátlása képes volt megakadályozni az egérmodellek életkorral összefüggő jellemzőit, amelyek meghosszabbították élettartamukat [190].

2.6. Sejtes öregedés

A sejtek öregedését intracelluláris és extracelluláris, genomiális és epigenomikus káros ingerek és károsodások idézhetik elő, amelyek az öregedés jellemzőit idézik elő (pl. életkorral összefüggő stressz: oxidatív stressz és telomer rövidülés; metabolikus, valamint ER stressz; mitokondriális diszfunkció, proteosztázis elvesztése) [ 191–193].

Az öregedés egyik fő jellemzője a sejtek öregedésének fokozása (a sejtciklus visszafordíthatatlan leállása, amelyet pl. a telomerkopás/DNS-károsodás által kiváltott p53-függő DNS-károsodási válasz szabályoz, amelyben a p53 aktiválódik).

Az öregedő sejtek túlzott felhalmozódása, amelyek csökkentik a szöveti regenerációt és rezisztensek az apoptózissal szemben (pl. az antiapoptotikus Bcl-2/Bcell lymphoma-2 család fehérjéinek felszabályozása, ami apoptózist indukáló jelekkel szembeni rezisztenciát eredményez) káros hatásokat idézhet elő A környező sejteken zajló folyamatok gyulladáskeltő szerek (SASP faktorok, pl. IL-1 ,) és más komponensek (pl. IGF-1) szekréciója révén [2,191,194,195].

Korábbi tanulmányok például azt mutatják, hogy az IGF-1 akut beadása elősegítheti a sejtproliferációt és a túlélést, míg az IGF-1 hosszan tartó alkalmazása elősegíti a sejtek növekedésének megállítását és öregedését (ez utóbbi pedig fokozza az öregedési folyamatokat és gátolja a daganatképződést) a SIRT1-en keresztül. gátlás és megnövekedett p53 aktivitás (fokozott acetiláció révén) [196] és az autofágia elnyomása (pl. mTOR-on keresztül) [197] (1. ábra).
Valójában a SIRT1 nemcsak a DNS-károsodást, hanem a sejtek öregedését is gátolja a p53 deacetilációja (gátlása) révén, ami öregedésgátló hatást eredményez [198]. A celluláris öregedéssel ellentétben a celluláris nyugalom akkor következik be, amikor a táplálkozás vagy a növekedési faktor szintje nagyon alacsony (vagy hiányzik), ami reverzibilis sejtciklus leálláshoz vezet. Ebben az állapotban a sejtek gátolhatják a sejtek öregedésének megindulását [199], és szerepet játszhatnak a szár fenntartásában [200]. A sejtegyensúly fenntartása mellett azonban a sejtek öregedése kétélű fegyver [2].

Például a celluláris öregedés csökkentheti a májfibrózist [201], elősegítheti a szövetek helyreállítását, és nemcsak fiziológiai, hanem kórélettani folyamatokban is szerepet játszik (pl. embriogenezis és sebgyógyulás) [195], valamint megelőzheti a rák kialakulását [202], de eltúlzott. a sejtszenszcenciás folyamatok gyengülése és az öregedő sejtek felhalmozódása öregedést idézhet elő (vagy fokozhatja), és ennek következtében az életkorral összefüggő betegségek, mint például az Alzheimer-kór és a rák kialakulását [192,195,203–205].

Ezért a sejtöregedés elleni gyógyszeres kezelés gondos odafigyelést igényel. Glükózhiányos körülmények között az AMPK-indukált p53 aktiváció fokozza a sejttúlélést (p53-dependens metabolikus leállás), de a túlzott (tartós) AMPK aktiváció fokozott p53-dependens celluláris öregedéshez vezet [206,207]. Azonban nemcsak a SIRT, hanem az AMPK aktiválása is javíthatja a sejt öregedését, például a gyulladásos mediátorok gátlásán keresztül [5,81,82] (1. ábra).

2.7. A proteosztázis elvesztése és az őssejt-kimerülés

Az öregedés és a kapcsolódó betegségek (pl. neurodegeneratív betegségek) hátterében a fehérje homeosztázis károsodása (proteosztázis elvesztése) is állhat, ami a fehérjeszintézis, a degradáció és a fehérje aggregáció, a szétesés, az összerakás, a feltekeredés és a kereskedelem szabályozási zavarához vezet [208] ].

Például a f ubiquitin-proteasoma rendszer és az autofágia aktivitása csökkent az életkorral [209], míg az f proteosztázis hálózat fokozott aktivitása (pl. fokozott autofágia) meghosszabbította az egészségi állapotot és az élettartamot [210]. Az mTOR-útvonalak gátlása (pl. kalóriakorlátozás a csökkent fehérjeszintézis és az autofágia aktiválása révén) javíthatja a fehérje homeosztázist és meghosszabbíthatja az élettartamot [211,212] (1. ábra).

Kimutatták, hogy a fenntartott mitokondriális proteosztázis meghosszabbította az élettartamot és csökkentette az A fehérje aggregációt Alzheimer-kór modellekben [213]. Ezenkívül az f autofágia-lizoszómális útvonal csökkent aktivitása szerepet játszhat mind az Alzheimer-kór, mind a Parkinson-kór és más neurodegeneratív betegségek kialakulásában [77].

Valójában a mitofág aktiválása (amely által az autofágia-lizoszómális pálya a sérült/diszfunkcionális mitokondriumokat mozgatja) megnövelte a férgek élettartamát és az Alzheimer-kór modelljeiben a reverzkognitív hiányosságokat [214,215]. Az AMPK aktiválása részt vehet a proteosztázis fenntartásában az mTOR gátlásán és az eIF2 foszforilációján keresztül (eukarióta iniciációs faktor 2; ami a fehérjeszintézis gyengülését eredményezi), valamint az autofágia aktiválásán keresztül [79,80] (1. ábra). Ezenkívül azt is kimutatták, hogy az autofágiát fokozhatja az mTOR SIRT1 általi gátlása [216] (1. ábra).

Így az AMPK/SIRT1 aktiválása és az mTOR (mTORC1, de nem mTORC2, mert ez utóbbi szükséges az autofágiához) aktivitásának gátlása ígéretes célpont lehet az öregedésgátló terápiában [77]. 69]. Az őssejtek kimerülése szerepet játszhat az öregedésben és az életkorral összefüggő betegségek megjelenésében a sejtek, szövetek, es és szervek regenerációs képességének elvesztése révén.

Például a vérképző sejtek és a bélrendszeri őssejtek aktivitása és száma csökken az életkorral, ami a limfoid sejtek számának és az adaptív immunválasz csökkenéséhez, a vérszegénység kialakulásának kockázatának és a mieloid sejtek számának növekedéséhez, valamint a bélműködési zavarokhoz vezet [217,218] . Ezenkívül más őssejtek, például neuronális őssejtek n funkciójának életkorfüggő csökkenése is kimutatható [71].

Felmerült, hogy az őssejtek öregedését több tényező is kiválthatja, mint például a DNS-károsodás és -mutáció, a sejtek öregedése, a proteosztázis hibái, a mitokondriális diszfunkció és a telomerek kopása [63,71].

Így arra a következtetésre juthatunk, hogy az AMPK/SIRT-modulált jelátviteli utak aktiválása, az mTOR-hatások gátlása (pl. az IIS-útvonal gátlása révén) és a génexpresszió modulálása (pl. HDAC-inhibitorok által) mérsékelheti az öregedési folyamatokat (jellemzők) direkt és indirekt módon. módon (pl. az öregedés egyik jellemzőjének, például a telomerkopásnak a javítása javíthat más öregedési jellemzőket, mint például az öregedés és a mitokondriális diszfunkció), ami meghosszabbítja az élettartamot és késlelteti a neurodegeneratív betegségek megjelenését.

For more information:1950477648nn@gmail.com