Az öregedés a test funkcionalitásának időfüggő hanyatlásaként definiálható

Kérlek keress feloscar.xiao@wecistanche.comtovábbi információért

Absztrakt:Ebben az áttekintésben új stratégiát keresünk egy fiatalító mikrokörnyezet létrehozására az öregedő sejtek specifikus újraprogramozásával. Azt javasoljuk, hogy a részleges átprogramozás olyan szekréciós fenotípust eredményezhet, amely elősegíti a sejtmegújulást. Ez a stratégia a specifikus részleges újraprogramozáshoz kívánatos, kontroll alatt, hogy elkerüljük a tumorkockázatot és a sejtazonosság elvesztése miatti szervi elégtelenséget. Az öregedéssel összefüggő szekréciós fenotípus javításával enyhíti az öregedéssel és másodlagos öregedéssel járó krónikus gyulladásos állapotot is a szomszédos sejtekben. Ez a kézirat azt is reméli, hogy feltárja, hogy a sejtek öregedéséhez való beavatkozás javíthatja-e az öregedést, és általában véve elősegítheti-e a károsodások helyreállítását, növelve az emberek egészséges élettartamát és csökkentve a törékenységet. A megvalósítható és biztonságos klinikai transzlációs protokollok kritikusak az ellenőrzött újraprogramozási fejlesztések révén történő fiatalításban. Ez az áttekintés ezen fejlesztések alkalmazásának korlátait és ellentmondásait tárgyalja (miközben a kéziratot a lehetséges klinikai fordítási sémák szerint rendezi), hogy feltárja azokat az irányokat és hipotéziseket, amelyek transzlációs értékkel bírnak a későbbi kutatások számára.

Kulcsszavak:öregedés; öregedés; szenolitikumok/szenosztatikumok;p16/nk4a;p19Arf; p21Wafl/Cip1;SASP

1. Bemutatkozás

Az öregedés a szervezet funkcionalitásának időfüggő hanyatlásaként definiálható. Sejtszinten lényege a normális sejtműködés fokozatos elvesztése, amit egy sor öregedési fenotípus kísér [1,2]]. A stressztényezők, mint például a telomer diszfunkció, a DNS károsodás, az onkogén aktiváció és az organellumák diszfunkciója, felgyorsítják az öregedés előrehaladását sejtszinten, átterjedve a sejt mikrokörnyezetén, és felgyorsítják a szervi működési zavarokat az egész szövetben, ami a szervezet összes létfontosságú funkciójának elvesztésével jár. (szerv leállás).

További információért kattintson ide

Érdekes módon magában a szervezetben a sérülés utáni helyreállítás és az öregedés utáni megújulás önkiegyensúlyozása zajlik.cistanche pénisz méreteEzek a kiegyensúlyozó mechanizmusok magukban foglalják a nyugvó őssejtek progenitor sejtekké történő átalakítását különböző szövetekben a dinamikus homeosztázisban. Alternatív vagy anti-diszfunkcionális mechanizmusok hatnak a diszfunkció organellumának szintjén (pl. alternatív mitokondriális glikolitikus és glutamin metabolikus utak, a nukleáris helyreállítás aktiválása magkárosodáson keresztül) [3-5]. Szövetszinten az öregedéssel összefüggő szekréciós fenotípus (SASP) öregedést elősegítő faktorként (pl. az interleukin-6(IL-6) fokozhatja a szövetek helyreállítását) rendelkezik némi öregedésgátló potenciállal. az újraprogramozás elősegítésével[6,7]; az interleukin-1 (IL-1) elősegítheti az öregedő sejtek immuntisztított NK-sejtek általi kiürülését [8-10]). Fontos megjegyezni, hogy nincs bizonyíték arra, hogy az öregedésgátlást az öregedés jótékony hatásainak kiaknázásával lehetne elérni. Ennek az áttekintésnek az a célja, hogy bemutassa, hogy az öregedő sejteken végzett újraprogramozási beavatkozások képesek megőrizni ezeket az értékes összetevőket, összehasonlítva az öregedő sejtek eltávolításával. Lehetőség van arra is, hogy az újraprogramozás önmódosuljon a fenti eredménnyel, amelyben az öregedés elősegíti az újraprogramozást: az újraprogramozó faktorok azonos expressziós szintje hatékonyabb lehet az öregedési környezetben. Ezzel szemben az újraprogramozás hatékonysága csökken, ha az öregedési környezetet mérséklik vagy megfordítják, így elkerülhető a túlzott indukció okozta kár.

Ennek az egyensúlynak az öregedésgátló potenciáljának feltárása érdekében ez az áttekintés az alábbiak szerint tárgyalja az öregedés csillapításának lehetőségét és megvalósíthatóságát sejtközi interakciókon keresztül:

Szinergikus anti-aging javaslattétel a kombinált anti-a gondolat tisztázása érdekében.]

az öregedést többféle fiatalító faktorral, és szolgálja a következő kutatást olyan új kulcsfontosságú utakról, amelyek az ismert öregedésgátló utakkal kombinálva alkalmazhatók. b.

A fiatalkori szekréciós fenotípus hipotézisét javasolják az öregedésgátló tényezők általánosítására (különösen a NAD plus , en amp, GSTM2 stb., amelyek részt vesznek az egész test öregedésgátlásában a keringő NAD plusz /NADH egyensúly szabályozásával) a fiatal vér és a fiatal sejtek kiválasztódása, valamint a jövőbeni klinikai transzláció és együttes alkalmazás számára.

Javasolni azt a hipotézist, amely irányította az újraprogramozást (a C indukcióként definiálva.

Yamanaka faktorok expressziója, hogy megfordítsa a sejtek öregedő fenotípusát, de iPSC-k által kiváltott pluripotens őssejtképződés nélkül) fiatalos szekréciós fenotípus révén szinergikusan gátolhatják az öregedést.

2. Az öregedés jellemzői és azok fordítási lehetőségei

2.1. "Aszinkron hatás" az öregedésben

Az életkor előrehaladtával a különböző szervek és szövetek öregedése nem szinkronizálódik, és a szervek/szövetek biológiai funkcióit ellátó parenchymás sejtek az öregedés különböző szakaszaiban vannak [1].

Egereken kimutatták, hogy a plazmasejtek és az általuk termelt antitestek különböző szervekbe beszivárognak, és megjelennek a vesében, szívben, májban, izomzatban, zsírban, tüdőben és a csecsemőmirigyben [2]. Ez azt jelenti, hogy az egyik szerv öregedése a szisztémás keringés révén kiválthatja vagy felgyorsíthatja az öregedéssel összefüggő krónikus gyulladásokat és működési zavarokat az egész szervezetben. Továbbá, amikor az egerek elérik a középkort, az immunsejtek (T- és B-sejtek [2], M1-makrofágok [11,12) nagymértékben aktiválódnak a zsírszövetben [2]. Ezek a tanulmányok arra utalnak, hogy az öregedés és az immunitás elválaszthatatlanul összefügg, és az öregedés „aszinkron” folyamat. Másrészt a zsírszövet a test egyik első olyan területe, amely az öregedéssel összefüggő fenotípusokat (gyulladásos sejtbeszűrődést és öregedéssel összefüggő szekréciós fenotípusok megjelenését) mutatja [1,2].

Valójában az öregedő sejtek eltávolítása csökkentheti az öregedés előtti frakciók káros hatásait (pl. öregedő sejt ablációs-szenolitikumok)[13]. Mivel a sejtek öregedése nincs szinkronban, a pre-szenszcens sejtekből származó öregedési mikrokörnyezetek ördögi kört (egy szerv öregedését, amely az egész szervezetben elősegíti a hanyatlást) okozhatják a szövetek szintjén [1,2]. Az öregedést elősegítő „régi faktorok” felhígulhatnak vagy elnyomhatók egy másik „fiatalító faktorral (amely a fiatal vérben van, és az öregedő sejtek heterogén alcsoportja választja ki)”, így fiatalító szerként hatnak [14,15].cisztanche porAz öregedés előtti zsírsejtek átültetésével azt találták, hogy kis számú zsír prekurzor sejt öregedése elegendő volt a szervi öregedés indukálásához fiatal egerekben. A transzplantált öregedő sejtek fiatal egerekből és a természetesen öregedő sejtek természetesen öregedő egerekből történő eltávolítása időszakos orális analitikai módszerekkel javította az öregedést (javult a szervfunkció, 36 százalékkal nőtt a túlélés, és 65 százalékkal csökkent a halálozás kockázata)[13].

Az öregedés heterogenitása egyrészt abban mutatkozik meg, hogy a krónikus gyulladások a különböző szövetekben eltérőek, különösen abban, hogy a SASP szintje a különböző szövetekben eltérő [2]. Másrészt ez az öregedő sejtek eltérő megjelenési sorrendjében és a felhalmozódás különböző ütemében is megmutatkozik [1].

A Cistanche öregedésgátló hatású

Például a vesében, ahol az öregedő sejtek jelentősen növekednek az életkorral, a Cu/Zn-szuperoxid-diszmutáz (Sod1) knockout egerei magas szintű oxidatív sejtöregedést okoznak[16]. az öregedéssel összefüggő szekréciós fenotípusok (különösen az IL-6 és az IL-1) szintén jelentősen megnövekedtek [16]. A keringő citokinek magasabb szintje arra utal, hogy a felgyorsult öregedési fenotípus oka lehet az öregedő sejtek felgyorsult felhalmozódása által okozott fokozott gyulladás [17]. Az öregedő sejtek felhalmozódása viszont a krónikus gyulladás növekedését okozta [16].

Figyelemre méltó, hogy az öregedés aszinkronja még ugyanazokban az öregedő sejtekben is fennmarad (idős egerek fibroblasztjai)[14]. A különböző szekréciós fenotípusú alpopulációk in vivo befolyásolják a sebgyógyulás sebességét azáltal, hogy befolyásolják az újraprogramozás hatékonyságát [14].

Összességében lehetséges beavatkozni az öregedés előtti szövetekbe az általános előnyök érdekében, kihasználva az öregedés aszinkróniáját [18]. Az is ismert, hogy a mikrokörnyezet kulcsfontosságú hatással van a sejtek öregedésének állapotára (az öregedő sejtek szekréciójának kitett sejtek gyorsabban öregszenek)|13]. Inkább a sejt mikrokörnyezetének javítása (a fiatal sejtek szekréciós fenotípusának növelése) az öregedés leküzdése érdekében ígéretes irány [19]. Különösen a zsírszövet az egyik első, amelyet az öregedés érint (ez szintén kulcsfontosságú hatással van az öregedéssel összefüggő gyulladásos állapotra)[1,2].

2.2 "Szinergikus hatás" az öregedésgátlásban

Kimutatták, hogy a vérterápia számos különböző öregedésgátló tényezőt foglal magában (GDF11 [20], GPLD1 [21], clusterin [22], Klotho [23] stb.). Egyrészt vitákhoz vezet [19, de másrészt azt is sugallja, hogy nagyobb előnyök érhetők el több tényező összehangolásával az öregedés elleni küzdelemben. A szinergikus öregedésgátlás olyan jelenség, amelyben több öregedésgátló tényező együttes modulálása nagyobb hatást fejt ki, mint a hatások összege, ha bármelyiket külön-külön módosítanák. Ezért az öregedési minták tanulmányozása tanulságos, ha az öregedés elleni küzdelem kritikus útjait fedezik fel szinergikus potenciállal (pl. egyszerű eukariótákban).

Egyes élesztősejtek jelentős nukleáris stabilitási változásokat mutatnak a sejtek öregedése során, és riboszomális öregedést mutatnak, míg mások mitokondriális diszfunkciót fejlesztenek ki. A riboszómális öregedési mintájú élesztőben a Sir2 (egy lizin-dezacetiláz, amely hozzájárul a riboszómális DNS-csendesítéshez) túlzott expressziója meghosszabbítaná az élesztő átlagos élettartamát [24,25]. A Sir2 és Hap4 túlzott expressziója meghosszabbítja az élettartamot azáltal, hogy szinergikus, nem pedig additív hatásokat vált ki [26]. Hasonló szinergikus hatás figyelhető meg, amikor a fob1A hosszú élettartamú mutáns növeli az rDNS stabilitását a Hap4 túlzott expressziójával kombinálva [25]. Ez a modell megmagyarázza az öregedésgátló szinergiát is a kalóriakorlátozás, a hem aktivátor fehérje (HAP) elősegítése és a Sir2 között [26]. Ez a két függetlennek tűnő élettartam-tényező két kulcsfontosságú öregedésgátló csomópontként és célpontként értelmezhető, amelyek szinergikus öregedésgátló hatásokkal rendelkeznek. Mindkettő kritikus öregedésgátló csomópontnak tekinthető, amelyeket egyszerre kell szabályozni.

Egy másik tanulmányban a Caenorhabditis elegans (C.elegans) modellt, a CYC-2.1 (egy fonálféreg citokróm C ortológja) nevű esszenciális szabályozó gént alkalmazták, és egy olyan citokrómot azonosítottak, amely erősen kapcsolódik a mitokondriális öregedéshez. A CYC-2.1 expresszió csökkentése aktiválta a mitokondriumokban a „kibontott fehérjeválaszt”, elősegítve osztódásukat, és ezáltal jelentősen meghosszabbítva a fonálférgek élettartamát [27]. A kockázatok-1(a C.elegans riboszomális S6Kortholog)mutációja 20 százalékkal, a daf-2(egy fonálféreg inzulin növekedési faktor 1 receptor ortolog)mutációja 169 százalékkal növelte az átlagos élettartamot, és a daf{11}} and risk-1 kettős mutáció 454 százalékkal növelte az átlagos élettartamot a vad típushoz képest; így a daf-2 és kockázat-1 kettős mutánsok megnövekedett élettartama nem egyszerűen additív, hanem szinergikus hatással van a hosszú élettartamra [28]. Másrészt a TOR (rapamycin célpontja) a riboszómális S6 kinázon (S6K) keresztül szabályozza az mRNS transzláció szintjét[29]; ezért az IIS (inzulin/inzulinszerű jelátvitel) és a TOR jelentős szinergikus anti-mitokondriális öregedésgátló hatását mutatja [27]. Ez a tanulmány arra is utal, hogy a riboszomális fehérje gének és a mitokondriális funkció szinergikus szabályozása nagyobb mértékben növelheti a kulcsfontosságú öregedésgátló tényezők szinergikus hatásait. Ez azt is jelenti, hogy a mitokondriális funkciók szabályozása elérhető a távoli intercelluláris szabályozás által kiváltott metabolikus átprogramozással, és szélesebb körű választ válthat ki különféle immun-metabolikus sejtekből és szervekből egy öregedésgátló szekréciós fenotípuson keresztül.

A reaktív oxigénfajták (ROS) által kiváltott DNS-károsodási válasz (DDR) aktiválja az mTORC1-et a protein kináz B (PKB/Akt) ATM általi közvetlen foszforilációján keresztül, az aktivált Akt pedig közvetlenül foszforilezi a TSC1/TSC2 komplexet, ily módon aktiválva az mTORC1-et.

Az mTORCl aktiválása elősegíti a ROS-függő DDR-t, és a mitokondriális biogenezis transzkripciós koaktivátora, a peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor-gamma koaktivátor -1béta (PGC-1) elősegíti az öregedés fenotípusait (pl. ASAP) , ami végül a ROS által közvetített DDR aktivációt (az yH2A.X DR fehérje fokozódását) és a sejtciklus leállását eredményezi (a p21Maf1/Cipl és a p16INK4a csökkent expressziójával)[4]. Ez a látszólagos ördögi kör, ha nem szakad meg, az öregedés fokozódását eredményezi. Így a mitokondriális funkció javulása és a megváltozott redox állapot kulcsfontosságú tényező a zsákutcából.

A mitokondriális diszfunkcióval összefüggő öregedés (MiDAS) a NAD*/NADH arány csökkenéséhez vezet, ami az AMPK és a p53 aktivációjához vezet, ami az öregedő sejtek növekedésének leállásához vezet (amit a p53 aktiváció okoz, a piruvát pedig megakadályozza a MiDAS növekedési leállását de visszaállítja az NF-kB aktivitást) és az AMPK által közvetített p53 aktiváció csökkenti az IL-1 szekréciót [3]. Ez azt jelenti, hogy az ASAP-nak több és bonyolult mintája létezik, így az IL-6 hatékonyságának növelésétől függő újraprogramozási stratégiák megtörhetik a mitokondriális diszfunkció (MiD)-ROS-függő DR ördögi körét a NAD plusz/NADH arány módosításával (esetleg a piruvát válaszával párhuzamosan), miközben reagál az öregedési mikrokörnyezet elősegítésére. Ez azt jelenti, hogy a fiatalító mikrokörnyezetek megjelenése és fennmaradása a vérben [30] (pl. endokrin fiatalító mikrokörnyezet), valamint az immunfiatalító mikrokörnyezetek döntő fontosságúak szisztémás természetük (szinte minden sejtre hatással) és hatásuk kiterjedtsége miatt. (szinte az összes fiatalítással kapcsolatos folyamatban részt vesz).

Az Oct4, Sox2, Klf4 és c-Myc (OSKM) (más néven "Yamanaka-faktorok") rövid távú expozíciója megfordítja a sejtek öregedő fenotípusát[31], bizonyítva, hogy az öregedés visszafordítható [32]. Ez azt jelenti, hogy az öregedő sejtek megfiatalítása egy új stratégia az öregedés ördögi körének megzavarására azáltal, hogy dinamikus fiatalító homeosztázist hoz létre több útvonalon együtt. Fontos azonban megjegyezni, hogy az újraprogramozás idő előtti befejezése az MSC-k megfiatalításának kudarcához vezethet[3]. Így a részleges újraprogramozás (amely a Yamanaka faktorok expressziójának indukálása a sejtek öregedési fenotípusának megfordítása érdekében, de az iPSC-k által kiváltott pluripotens őssejtek képződése nélkül) potenciális öregedésgátló beavatkozás [31] (1. ábra).

3. Az öregedés visszafordításának stratégiái és a mögöttes lehetséges mechanizmusok

3.1. Átprogramozáson alapuló terápiák az öregedés megfordítására

A részleges átprogramozás egyidejűleg meghosszabbítja a telomereket, gátolja a p53-at és helyreállítja a mitokondriális funkciót [31]. Érdekes módon a telomeráz reverz transzkriptáz túlzott expressziója transzgenikus egerekben (Sp53/Sp16/SArf/Tg Tert egerekben) javult a tumorrezisztenciát, és azt találták, hogy megakadályozza az öregedéssel összefüggő degenerációt (főleg atrófiát) és gyulladásos folyamatokat, magasabb IGF1-szintet a vérben és az y-H2AX gócok csökkenése. A megnövekedett glükóztolerancia és a neuromuszkuláris koordináció hosszabb átlagos élettartamot okoz [40]. A telomer-p53-PGC útvonal és annak downstream génhálózata szabályozza számos szerv funkcionális állapotát és az öregedést: a p53(Trp53) megnövekedett szintje a peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor-gamma koaktivátor-l-alfa (PGC) gátlásához vezet. -1o) A p53 csíravonal-törlése teljes mértékben visszaállítja a PGC hálózati expresszióját; A PGC-1egy kifejezés helyreállítja a mitokondriális légzést, a szívműködést és a glükóz allosztériát [41]. Ezenkívül a peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor-gamma koaktivátor -1béta (PGC-1b) csökkentése gyengíti a sejt öregedésével kapcsolatos fenotípusokat [4]. Ez azt jelenti, hogy az OSKM rövid távú ciklikus expressziója megfiatalíthatja az öregedő sejtek epigenomját in vivo, csökkentheti a p16lnk4a-t és a SASP-t, és befolyásolhatja a különböző öregedéssel kapcsolatos szabályozási utakat (mint például a mitokondriumok diszfunkciója, DNS-károsodás, károsodott fehérjetekeredés, telomer-rövidülés és gyulladás). [31]), így szinergikus öregedésgátló hatást fejt ki.

1. ábra: Fontos előrelépések a fiatalítás terén részleges átprogramozás révén. Manukyan és munkatársai: Kilenc napos OSKML expresszió visszaállította a heterokromatin protein 1 (HP1) szintjét öregedő humán fibroblasztokban [32]. Ocampo és munkatársai: A rövid távú OSKM expresszió enyhítette az öregedési fenotípusokat és megnövelte a progéria egerek (LAKI4F egerek) élettartamát[31]. Oliva et al.: Partial reprogram-ming (OSKM) induced stabil rejuvenation of adult human fibroblasts before iPSCs formation [31]. 34]. Horváth és munkatársai: Steve Horvath kifejlesztett egy DNS-metiláción alapuló „epigenetikus órát” az életkor mértékének becslésére (a Horváth-óra)[35]. Sarkar és munkatársai: A rövid távú OSKMNL expresszió mRNS-transzfekcióval helyreállította az elöregedett humán fibroblasztok és endothelsejtek epigenetikai korát (Horvath-óráját) [36]. Lu Y és munkatársai: Az OSK-kezelés visszaállította az epigenetikai életkort (Horvath-óra), és helyreállította az egerek látását az adeno-asszociált vírus (AAV) vektoron keresztül[37]. Gill és munkatársai: Az átmeneti újraprogramozás (OSKM) megfiatalította az érett emberi sejteket [38]. Alle és munkatársai: Az OSKM-kezelés megnövelte a progéria egerek élettartamát és javította a koraszülött fenotípusokat [39].

Az öregedés „aszinkron” jellege miatt az öregedő sejt-átprogramozás elsősorban azokat a szöveteket érinti, amelyeket az öregedés először befolyásol (pl. zsírszövet, immunrendszer és fibroblasztok [1,2]). Ezért a beszélgetésünket a zsírszövettel kezdjük (2. ábra). Az öregedés gyakran együtt jár a bőr alatti zsírsejtek számának csökkenésével, amit a zsír prekurzor sejtek kimerülése jellemez [42], ami viszont a zsírszövet eloszlásának megváltozását okozza – azaz több a zsigeri fehér zsír és kevesebb a barna zsír [43,44]. mint a méhen kívüli zsírlerakódások [45]. Ez az átalakulás egy ördögi körhöz vezet, amely egy öregedő mikrokörnyezetet hoz létre a gyulladásos állapot és az öregedéssel összefüggő sejtanyagcsere-állapot felborulásával, és ennek következtében a sejthomeosztázis (proteosztázis) megzavarásával [46].

A zsír prekurzor sejtek öregedése (amit a sirtuin 1 redukciója okoz) öregedő zsírsejtek felhalmozódásához vezet [43], amelyek pro-inflammatorikus faktorokat választanak ki, amelyek az öregedő mikrokörnyezet első részét alkotják, és krónikus gyulladásos beszűrődést okoznak a zsírszövetben [47]. Ahogy az öregedés újraelosztja a zsírt (növekszik a zsigeri zsír), az öregedő zsírszövet az öregedéssel járó krónikus gyulladásos állapotot (Mcp-1 és l-6) végigviszi a testben, és fokozatosan felhalmozódik.

A megnövekedett fehér zsírszövet a glutamin szintjének csökkenését okozza a zsírszövetben, ami fokozott makrofág-glikolízishez vezet a zsírszövetben, fokozza a gyulladást elősegítő transzkripciót, és nagy mennyiségű SASP kiválasztódik a perifériás mikrokeringésbe, létrehozva az öregedő mikrokörnyezet második részét. 48].

Az öregedő fehér zsírszövetben az M1 makrofágok nagy mennyiségű NAD pluszt fogyasztanak [11,12], és az adipociták az öregedés miatt kevesebbet választanak ki [49,50], ami szisztémás NAD plusz/NADH aránytalanságot (alacsonyabb) eredményez, ami felgyorsul. mitokondriális diszfunkcióval összefüggő öregedés a sejtekben az egész testben [3], ami az energia-anyagcsere-állapot felborulásához (glikolízis növekedés) és az öregedő mikrokörnyezet harmadik részéhez vezet.

A mitokondriális anyagcsere-rendellenességek fokozott glikolitikus pályákat és celluláris redox zavarokat okoznak, ami szisztémás redox rendellenességeket eredményez [3,4]. A szisztémás fibroblasztok az öregedés első három részének és saját öregedésének hatására csökkentik a GST szekréciót, fokozzák a szisztémás peroxidációt és létrehozzák az öregedési mikrokörnyezet negyedik részét [51].

A redox rendellenesség erősen befolyásolja a genomiális stabilitást [5], sok rosszul konfigurált fehérjét hoz létre, amelyek aggregátumokat képeznek, amelyek kiürülnek a sejtekből és zsírsejtekből, amelyek szintén kiürítik az elöregedett mitokondriumokat, amelyek az öregedő mikrokörnyezet ötödik részét alkotják [52-54].

a Sirt1 túlzott expressziója [43,55]) az OSKM doxiciklin által kiváltott túlzott expressziója által. Az öregedés visszafordítása újraprogramozással átfogóan javíthatja az öregedési mutatókat (p16, p21 csökkenése, öregedéssel összefüggő -galaktozidáz stb.), ugyanakkor javíthatja az öregedéssel összefüggő szekréciós fenotípusokat (csökkent Mcp-1 és Il-6, MMP13), sőt javítja a hiszton metilációs állapotát (a H3K9me3, H4K20me3 csökkenése)[31]. A zsírszövet megfiatalításával (telomer meghosszabbítás, fenotípusos megfiatalítás átalakítása és a génkárosodás helyreállításának elősegítése) az adipocita glutamináz 1 [56] felszabályozása megfordul, és így a szövet megmenekül az öregedés okozta glutaminhiányos állapottól. A megnövekedett glutaminszint szisztémás léptékben javítja az öregedéssel összefüggő krónikus gyulladásos állapotot azáltal, hogy csökkenti a gyulladást elősegítő gének transzkripcióját a zsírszövetben lévő makrofágokban [48]. Ez azt jelenti, hogy az öregedéssel összefüggő szekréciós fenotípusok termelődése csökken, ami elősegíti a fiatalos állapot fenntartását a környező fibroblasztokban, zsírsejtekben és önmagukban. Az újraprogramozás elősegíti a szekréciós en amp termelését is az extracelluláris vezikulákban. A sejtek NAD plusz tartalmának megváltoztatásával a mitokondriális metabolikus állapot és a redox homeosztázis szabályozása érdekében az en amp elősegíti a különböző sejtek megfiatalodását a szervezetben (javítja a hasnyálmirigy és a hipotalamusz szekréciós fenotípusát, ezáltal a hormonokon keresztül felerősíti az öregedésgátló hatást)[49,57] ]. A makrofág-fiatalítás nemcsak a szisztémás szekréciós fenotípus megfiatalítását javítja, hanem a CD38-expresszió csökkenése révén csökkenti a NADf lebomlását is [11]. Ennek szinergikus öregedésgátló hatása lehet az en amp-tal. A NAD plus és a megfiatalított szekréciós fenotípus (esetleg metabolikus átprogramozás vagy sejtfiatalítás révén a P16 és P53 ERK-AMPK szabályozásán keresztül) javítja a fibroblasztok GST szekréciós kapacitását. A GSTI-nek az extracelluláris vezikulákon keresztül a szervekbe juttatása javította a sejt redox homeosztázist, ami ígéretes öregedésgátló hatást eredményezett (javítja a máj redox állapotát és a vese öregedését)[51]. Összességében a szisztémás sejtkommunikáción (en amp, YSAP, GST stb.) keresztül történő helyi újraprogramozás szinergikus öregedésgátló hatásokat eredményez (javul a mitokondriális öregedés okozta redox és metabolikus egyensúlyhiány, valamint a riboszóma öregedése által okozott fehérje instabilitás). Érdemes azonban megjegyezni, hogy további vizsgálatokra van szükség annak meghatározására, hogy az újraprogramozás képes-e elegendő változást előidézni a szekréciós fenotípusban, és hogy az intercelluláris kommunikáció megváltoztathatja-e a szomszédos sejtek szekréciós fenotípusát. (fekete nyíl: közvetlen stimuláló, kerek nyíl: ciklus, pontozott nyíl: kísérleti stimuláló, lefelé halványított nyíl: csökkenés, felfelé halványított nyíl: növelés; a szürke szaggatott vonalak makroszintű fejlesztéseket ábrázolnak a bal oldalon, és mikroszintű fejlesztéseket a jobb oldalon , mindkettőt zöld szaggatott vonal választja el).

A fehérje eltérések elérik a sejtkisülés felső határát, és tovább halmozódnak, károsítva a sejt genetikai helyreállító mechanizmusát, ami viszont az összes sejtfunkciót visszafordíthatatlan halál állapotába sodorja, halála után salakanyagok szabadulnak fel, így létrejön az öregedő mikrokörnyezet hatodik része. . (Ezért az öregedő sejtek egyszerű eltávolítása nem feltétlenül kerüli el az öregedési jel felszabadulását az öregedő sejthalál során).

3.2. Az újraprogramozáson alapuló terápiákkal kapcsolatos lehetséges kulcsmechanizmusok

3.2.1. Ciklinfüggő kináz-inhibitorok (p16INK4A)

Számos bizonyíték utal arra, hogy a p16INK4A kiterjedt részt vesz az öregedési folyamatban, amely alternatív szabályozó központként szolgálhat az öregedésgátló stratégiákban. Azok az egerek, amelyekben alacsony a sejtciklus-ellenőrzőpont-kináz BubR1 expressziója, felgyorsul az öregedés, valamint magas a p16NK4A szintje az életkorral összefüggő hisztopatológiájú szövetekben [58]. A p16INK4A célzott mutációja késleltette az öregedést a BubR1 egerekben. Ez a késleltetés az öregedő sejtek csökkenő szintjével együtt folytatódott. Ez összefüggést tár fel a biológiai öregedés és a sejtek öregedése között [59]. Az INK-ATTAC egerekben, ahol a p16NKA-t expresszáló öregedő sejtek specifikusan elpusztulnak, az öregedő sejtek elvesztése megnöveli az élettartamot és az egészségi állapotot [60]. Megfigyelték, hogy a p16NK4 blokkolja az E2F funkciót, és így gátolja az a-klotho promoter aktivitását, hogy felgyorsítsa az öregedést [61]. A p16INK4l megakadályozza a retinoblasztóma(Rb) foszforilációjának inaktiválását a ciklin D-függő kinázok gátlásával. Ezután az Rb elnyomja az E2F transzkripciós faktorok expresszióját azáltal, hogy hiszton-dezacetilázokat toboroz a promóterébe. Az aktivált retinoblasztóma (Rb) útvonal egyidejűleg elősegíti az öregedéssel összefüggő heterokromatikus gócok (SAHF) kialakulását, hasonlóan finomítva a p16INK4a öregedést elősegítő mechanizmusát [62].

Vitatott, hogy vannak-e mellékhatásai a p16INK4a-pozitív sejtek ablációjának. A p16NK4a pozitív sejtek eltávolítása fibrózis mellékhatásához vezethet a májban és a perivaszkuláris szövetben, ami viszont csökkenti a várható élettartamot [63]. Az öregedő sejtek részleges átprogramozása ezért az egyik lehetséges megoldás erre a problémára.

Ez a cikk a Cells 2022, 11, 830-ból származik. https://doi.org/10.3390/cells11050830 https://www.mdpi.com/journal/cells